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發現有助於提供癌症與老化的線索

Chen-Wan
・2010/11/21 ・566字 ・閱讀時間約 1 分鐘 ・SR值 617 ・十年級

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端粒酶[圖示]是一種維持染色體末端DNA完整性的酵素,缺乏此類酵素活性,細胞分裂時,端粒酶會縮短,這也是一種自身老化機制。但是在某些細胞,如癌細胞,端粒酶結合了核糖核酸(RNA)與蛋白質,表現出高度活性,使得端粒酶不會縮短,還延長細胞生命。根據ScienceDaily的報導[英],美國加州大學洛杉磯分校的生物學家建立了端粒酶酵素的核糖核酸(RNA)核心3D架構,並表示了解結構可能有助於對付癌症與老化。這發現將有助於未來針對癌症或其他關於端粒酶疾病的藥物開發與治療。端粒酶核糖核酸(RNA)的核心含有(pseudoknot)、內部膨脹環路(internal bulge loop)與螺旋延伸(helical extension),研究人員將這三種元素放在一起,組成3D模型研究其機制。研究發現內部膨脹環路的彎曲程度與彈性會影響端粒酶活性,這在過去是沒有人預料到的。
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Chen-Wan
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哈囉,大家好!非常開心有機會加入PanScience。我畢業於世新大學廣電系、中正大學電訊傳播所,目前就讀台灣大學生物產業傳播暨發展所博士班,研究興趣是數位媒體、公共媒體、公民新聞、傳播政策。

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跨越五十年的醣化學之旅——翁啟惠院長專訪
研之有物│中央研究院_96
・2022/11/19 ・7078字 ・閱讀時間約 14 分鐘

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本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

台灣知名科學家:翁啟惠院長

如果問民眾「臺灣有哪些知名的科學家?」翁啟惠肯定是經常出現的答案。翁啟惠是國際知名醣化學家,曾擔任兩屆中央研究院院長,任期內積極將基礎科學與生醫產業串連起來。另一方面,翁啟惠也是投身研究 50 年的資深學者與好老師,共培養超過 500 位優秀弟子;他同時也是中研院、美國國家科學院的院士,更獲得沃爾夫化學獎、威爾許化學獎、四面體化學獎等榮譽。中研院「研之有物」專訪院內基因體研究中心合聘特聘研究員翁啟惠院士,向讀者介紹他一路走來的心路歷程。

圖│研之有物(資料來源|翁啟惠)

從臺大、中研院到 MIT的化學之旅

翁啟惠學術能量依舊飽滿,他是斯克里普斯研究院(Scripps Research)與中研院合聘的研究人員,兩邊各自都有實驗室和學生,受訪當天他本人在美國加州,透過視訊與「研之有物」團隊連線。

至今已 74 歲的醣化學大師翁啟惠,他是嘉義出生的子弟,初中考上臺南一中,高中三年級本已保送清華大學化學系,不過因為想挑戰臺大醫學系而赴考,可惜生物不好,加上自己喜歡化學,便進了第二志願臺大農業化學系。大學畢業,退伍後他隨即投身於科學研究,算算日子,已經是漫長的 50 年時光。

翁啟惠原本就喜歡研究,他退伍後跟著恩師臺大化學系王光燦教授擔任助教一年後,再跟王教授來到中研院擔任助理,當時(1972 年)正值中研院生物化學研究所草創時期。後來翁啟惠升任「助理研究員」(類似大學的講師,目前已無此職位),前後服務長達 8 年,期間於 1977 年在職獲得碩士學位,碩論主要為臺灣蛇毒蛋白的合成,是翁啟惠多年來的研究成果。

王光燦(左)帶領翁啟惠(右)進入化學的研究殿堂,圖為 1999 年王光燦的退休餐會上,翁啟惠贈與恩師紀念品。
圖│翁啟惠

儘管翁啟惠出國前已發表超過 30 篇論文,小有所成,他依然希望更上層樓,因此 1979 年前往美國的麻省理工學院深造,接受恩師化學系教授喬治·懷特賽茲(George M. Whitesides)的指導。翁啟惠回憶,自己後來教育學生的理念與作法,多源自懷特賽茲的啟發。具備相當基礎之下,翁啟惠花費 3 年取得有機化學博士學位,又經歷 1 年哈佛大學的博士後研究,1983 年他就成為德州農工大學(Texas A&M University)的助理教授。

冷門且困難的「醣化學」

翁啟惠擅長的領域是「酵素化學」與「醣化學」,醣化學是什麼呢?翁啟惠解釋,維繫生命的蛋白質、核酸、脂質、醣類這些物質,以醣類最為複雜。除了材料化學的應用之外,翁啟惠選擇探索醣分子在生物醫學方面的應用。

醣類的結構變化多端,而且不容易人工合成。而翁啟惠的過人之處,正是出色的醣類合成能力!後來讓他奠定宗師地位的一鍋式酵素合成法程式化一鍋合成法醣晶片,到最近的廣效去醣化疫苗等研究主題,都歸功於他堅強的化學合成基礎。

我們已經知道翁啟惠是醣化學的先驅,不過其實到博士畢業前,他大部分仍著重於蛋白質的合成,直到獨當一面後,才正式投身醣類。因為在當時的學界,核酸、蛋白質才是顯學,醣化學是非常冷門的領域,即便今日也不算太熱門,更是難以想像應用於研究疾病。

因此,翁啟惠早期在美國當助理教授時,曾經無法申請到研究經費,甚至有計畫評審認為他誤入歧途,所幸他的前瞻理念於 1986 年受到美國總統年青化學家獎(Presidential Young Investigator in Chemistry)的賞識,支持他站穩腳步,1987 年升任教授,才有後來的持續突破。

使用「酵素」來合成醣類

過去醣類研究不但冷門,而且難以合成,翁啟惠為什麼有勇氣選擇如此困難的題材?他的信心來自「酵素」 ,也就是生物用來催化反應的特殊蛋白質。傳統化學手段難以合成的複雜產物,有機會利用酵素來克服。

翁啟惠提到,1970 年代分子生物學興起,新問世的基因改造潛力無窮,人造胰島素開啟生技產業的濫觴;但是 1980 年代時,化學家多半仍很少接觸基因重組技術。他算是首波使用基因重組酵素,實現醣分子的化學合成。

翁啟惠強調,很多新聞報導說他是生物醫學或生物科技專家,但其實他本質上一直是化學家,探索分子層次的操作,研究醣分子與醣蛋白的有機合成,只是醣化學研究的應用涉及生物醫學領域,介於化學和生物的交界。

做出過人成績後,翁啟惠成為各大研究機構爭邀合作的化學人才,本來預備前往加州的史丹佛大學。不過同樣在加州的斯克里普斯研究院(Scripps Research)半途冒出,院長勒納(Richer Lerner)親自邀請他過去瞧瞧。當時擅長生醫的 Scripps 想拓展至化學領域,正在招募人才,而涉足生物的化學專家翁啟惠正是合適人選。

Scripps 研究院是世界最好的研究機構之一,只收博士生,不僅有多位諾貝爾獎得主,更培育出不計其數的人才。翁啟惠回憶,他原本也對 Scripps 研究院不熟,Scripps 當時還沒有化學部門,但沒想到相談甚歡,1989 年他受邀擔任新成立的化學系講座教授,一做就做到 2006 年。現在,Scripps 研究院在化學生物領域是全美第一。

圖│翁啟惠

Scripps 研究院不僅環境怡人,學術資源也豐沛,讓翁啟惠能專注研究,而不必為經費擔憂。如今,他再度成為 Scripps 研究院的講座教授(Chair Professor),美國講座教授會有一筆來自民間的捐助基金,有充裕的學術資源可供自由運用。翁啟惠感慨地說,臺灣的學術捐款多為建造大樓等硬體,可是支持人才更重要, 這是未來臺灣值得學習的方向。

醣化學原本是乏人問津的領域,然而翁啟惠開創了醣分子的有機合成方法,讓醣化學逐漸受到重視,他也獲得一系列耀眼成就。翁啟惠 2002 年當選美國國家科學院的院士,接著又榮獲多項化學領域的一級大獎:2014 年得到沃爾夫獎(The Wolf Prize),2021 年是威爾許獎(Welch Award),2022 年又獲頒四面體獎(Tetrahedron Prize)。

翁啟惠近年在化學領域不斷獲獎,也讓許多人好奇,再來會是諾貝爾化學獎嗎?

對於這個問題,翁啟惠認為可遇不可求,得獎也講究機運。不過每次獲獎,他都覺得是很好的鼓勵,激勵他繼續往前走。更重要的是,翁啟惠不是單打獨鬥,每次獎項表揚的成就,背後都是整個團隊的努力,因此這些榮譽正是對他整個團隊的肯定。

教師之夢:遍布全世界的學生

說到培養人才,這也是翁啟惠的強項,可惜過去媒體報導翁啟惠時卻很少觸及教育。談論如何作育英才的心得,翁啟惠眼睛炯炯有神,隔著太平洋都能感受到湧出螢幕的教育熱情。

翁啟惠表示他小學時就想當老師,也是一輩子的志願。看到學生有成就,就會覺得很欣慰。他至今指導過的學生與博士後超過 500 位,遍及世界各地,包含美國、日本、韓國、英國、法國、德國、比利時等國家。儘管他自嘲也不是全世界都有,像是北韓就沒有學生。

翁啟惠對教學的想法,奠基於博士班老師懷特賽茲和自己長年的實踐經驗。談到臺灣學生,他特別指出必須加強兩點訓練:獨立思考與表達能力

表達為什麼重要?試想,一個人花費多年辛苦取得學位,去應徵工作,卻只有幾分鐘能夠展現。善於表達,才能讓人覺得你的工作重要,呈現意圖以實現目標。而翁老師的第一課,總是在他與學生第一次碰面立刻開始:「為什麼找我當指導教授?」。給他滿意的回答,才能成為他的學生,成績並非最優先的考量。

翁啟惠(左1)對教學的想法,奠基於博士班老師懷特賽茲(右1)和自己長年的實踐經驗。談到臺灣學生,他特別指出必須加強兩點訓練:獨立思考與表達能力。
圖│翁啟惠

培養學生獨立思考與研究的能力

翁啟惠的指導理念是「指示不要太詳細」,讓學生自己想問題、找資料、設計實驗。他只負責給大方向、從旁協助。因為講的太過具體,反而會限制學生獨立發展的空間。

翁啟惠更精闢地剖析: 由學生獨立完成的成果,才會認為是自己的成績。否則即使成果再好,學生也可能覺得那是老師的東西,不是自己的成就。當學生獲得成功經驗,對自己有信心,此後便能更加獨立,建立正向循環。

另一方面,由於學生有大片空白可以填補,所以想法和能力不會受到過去積習所影響。翁啟惠提到,他有很多超乎預期的重要研究,是來自學生自己的嘗試。例如,研發出自動化一鍋式合成醣分子的歐曼(Ian Ollmann),原本在博士班四年級仍苦無突破,翁啟惠建議他發揮寫程式的專長,果然順利完成發表,後來甚至還轉戰高科技龍頭蘋果公司,至今已工作超過 20 年。

不過,讓學生自己摸索,失敗怎麼辦?翁啟惠認為失敗為成功之基礎,學生經歷失敗,才能培養耐心,累積應付挫折的經驗,打下未來成功的基礎。做研究的關鍵在於興趣,只要保持興趣,失敗也能學到新東西,而成功則能增強信心,有利於繼續成功。翁啟惠也鼓勵學生,與其等待老師指導,不如勇於嘗試、放手去做。

程式化一鍋多醣合成技術示意圖。
圖│研之有物(資料來源|中研院基因體中心資訊組)

研究院院長時期:積極推動產學交流與合作

翁啟惠任職 Scripps 研究院的期間,茁壯為世界第一流學者,各國爭相合作。如此耀眼的旅外人才,自然也受到當時中研院院長李遠哲賞識,促成翁啟惠於 2003 年回到臺灣,並在 2006 年到 2016 年擔任了兩屆院長。

翁啟惠除了提升中研院的學術水準,他最重要的任務莫過於推動生物科技產業。因為翁啟惠認為產學互利共生很重要,有好的產業才能吸收廣泛的人才,例如臺灣的半導體產業,可以讓理工科系學生不愁出路,產生正向循環。

但另一方面,生物科技已成為各個科技大國的明星產業,臺灣每年有大批醫藥、生技的人才,卻沒有相應規模的產業,無法人盡其才。

為了推動生技產業,法規制度與產學合作園區都不可或缺。翁啟惠參考美國 1980 年的拜杜法案(Bayh-Dole Act),與專家合作完成臺灣版本的法規,將產學合作、技術轉移制度化。

法規的主要精神,就是由政府補助學術研究,做出初步成果後,再技術轉移給業者尋求商業化,後續再回饋給學術形成正向循環。園區方面,國家生技研究園區、中研院南部院區,都隨著翁啟惠的規劃步上軌道,讓基礎研究和產業創新能夠連結。

當然,產學間的轉換並不總是那麼順利。不過翁啟惠認為,如果學者發表的論文成果,同時也能促進產業,讓社會一同受益更好。這倒不是說所有學者都要投入產學合作,而是要慢慢建立起產學合作的文化,將研發成果回饋給社會。

往好處看,臺灣的生技產業與產值都持續進步中,而這條路依然任重而道遠。

產學合作的新潛力

翁啟惠是純學術研究出身,為什麼後來卻相當熟悉產學合作呢?時光要回溯到 1985 年。那時翁啟惠獲頒席艾勒學者生物醫學獎(Searle Scholar Award in Biomedical Sciences)——這是他少數獲得的生醫獎項之一,加上總統年青化學家獎,使他在美國學術界站穩腳步,也讓他有擔任企業顧問的機會。

從杜邦公司開始,初出茅廬的翁啟惠自認什麼都不懂,跟著前輩們邊看邊學,解決一家又一家企業的疑難雜症,而業界的顧問經驗同時也支持著自己想做的研究。翁啟惠逐漸累積產業經驗後,發現產學目標很不一樣,學者要優先發表論文,企業則是產品導向,講究解決問題。

訪談之中,翁啟惠回顧幾件很有意思的顧問經驗。例如,有公司希望解決可樂中代糖「阿斯巴甜」(Aspartame)在高溫下產生甲醇毒素的問題。也有公司想要改良汽車外層鍍膜,避免鳥糞腐蝕。

另外還有一個香菸公司的邀請讓翁啟惠印象深刻,那時很多重度菸癮者抽到頭痛,產品只能先緊急下架,菸商損失慘重;後來查明是製菸的紙漿中存在微量有害物質,若短時間抽很多根菸,大量攝取下會有立即危害。

這些顧問工作,很多都和翁啟惠醣化學的本業無關,卻帶給他開闊的視野與企業經驗。我們也可以注意到,美國政府與產業界相當有心培育有潛力的人才,即便尚無業界經驗,也願意讓新人去嘗試擔任顧問。

翁啟惠提到,美國東岸的新英格蘭周邊,是產業歷史最悠久的地區,也分佈許多老牌大企業;西岸的加州則不同,主要是新創小公司。不同地方各有特色,衍生出多變的產學文化。

相比之下,臺灣也具備潛力,就看經營出什麼文化。翁啟惠認為,我們已經建立民主自由的社會,若要更上層樓,臺灣萬萬不可孤立,要主動與國際交流,並發展自己的特色。

有交流,創意的火花才有可能碰撞,或許那個坐在你隔壁的人,就是未來的合作夥伴!翁啟惠提到,總部位於加州聖地牙哥,以基因定序闖出名號,至今仍蓬勃發展的因美納(Illumina)公司,其共同創辦人沃特(David Walt),正是他在麻省理工學院實驗室的同儕!有次邀請沃特到 Scripps 演講,剛好聽眾中有兩位感興趣的投資者,演講結束之後,沃特便與兩位投資者私下討論,就創辦了 Illumina 公司。

醣無所不在!未解的謎題還等著研究

儘管投身學術研究 50 年,醣化學將近 40 年,翁啟惠絲毫沒有停下腳步的意思。當訪問到「醣化學還有什麼潛力?」,一如談教育時的熱情,翁啟惠又展現出科學家對研究的熱愛。

在翁啟惠眼中,醣類有太多謎團等待解答。生物基因以 DNA 承載遺傳訊息,製作蛋白質行使功能,但是時常還要加上醣的參與,偏偏醣類不像核酸、蛋白質容易摸索。醣分子無法複製,只能用化學合成,細胞表面佈滿的醣分子結構不對,功能就不同。

以抗體為例,抗體是一種醣蛋白,我們知道抗體靠著專一性辨識去附著目標,消滅病毒。相對卻少有人意識到,抗體的一端附著目標後,另一端還要連接免疫細胞轉入後續反應才能消滅病毒,這步正是依靠醣分子,因此醣類會影響抗體的免疫功能

相對的,病毒需要依賴宿主細胞以便大量複製。不同細胞會賦予蛋白質產物不同的醣化修飾。研究發現即使遺傳物質相同的病毒,假如病毒外頭的醣化修飾不同,也會影響感染能力及免疫反應。由上呼吸道細胞產生的新冠病毒,感染力就比其他細胞更強。

對於開發疫苗,翁啟惠近年投入不少心血。疫苗刺激產生的抗體講究專一性,研發者要想辦法針對病毒結構來調整抗體及 T 細胞反應。翁啟惠與研究團隊的思路卻是另闢蹊徑,並非將病毒露出來的表面設為目標,而是要去掉病毒外層的「醣」衣,也就是「去醣化疫苗」。

因為病毒暴露在外的部分會持續改變,躲避特定抗體,但是被醣基包裹的位置不太會變,或許是人體免疫記憶更好的訓練對象。以此概念製成的蛋白質或 mRNA 疫苗,若是成功,便有機會成為所謂的「廣效疫苗」,接種一款疫苗就能應付病毒的多型變化,特別是難纏多變的流感病毒、冠狀病毒(例如 SARS-CoV-2)。

新冠病毒(SARS-CoV-2)的棘蛋白上面有醣化修飾(標示為橘色),醣基包裹的位置不太容易突變,因此去除表面的醣化修飾之後,可以進一步製成廣效疫苗。
圖│研之有物(資料來源|翁啟惠、中研院基因體中心)

除此之外,翁啟惠團隊也持續開發廣效癌症疫苗。用抗體對付癌症的想法十分誘人,其難處在於,疫苗刺激產生抗體,辨識外來入侵的異物加以攻擊;但是癌細胞是人體細胞變異産生,上頭存在的成分正常細胞常常也有,設定癌細胞打擊,反而會造成自體免疫的悲劇。

好消息是,癌細胞外頭有些醣化修飾,不同於正常細胞。翁啟惠的隊伍尋獲 Globo H 等幾個醣類分子,適合作為疫苗針對的目標。相關技術已經轉移給業者,正在進行第三期人體臨床試驗。這些圍繞醣分子作文章的創新疫苗令人期待,最終是否能投入實戰,仍有待分曉。

關於醣化學,翁啟惠將持續探究細胞表面醣分子所扮演的角色,以及醣分子和疾病的關係。

給年輕學生的話:「興趣是研究的動力

翁啟惠語重心長地提到,醣化學領域如今的樣貌取決於他們這些開拓者,未來則要看能否引發年輕人的興趣,因為未來是年輕人的。

現今教育強調跨領域,翁啟惠自己無疑也是跨領域的知名化學家,但是他提醒年輕人,跨領域絕對不等於什麼都要學、都要會。基礎還是要打好,跨領域的關鍵是有能力與其他領域的人互動合作。

翁啟惠近期便以國家生技醫療產業策進會會長的角色,積極促進醫界與電子業的對話。因為醫界知道市場需求,但不懂得製造;電子業擅長製造,但是對醫療需求沒有深刻理解。他希望營造合作交流的環境,創造新的可能性。

最後,翁啟惠提醒學生,做研究一定要長期投入,深入鑽研,若是短短幾年就轉換領域,只會愈來愈迷茫。興趣對研究生涯最重要,有興趣才有動力,而興趣的培養則來自日常的自我探索。

翁啟惠建議學生在跨領域之前,基礎還是要打好,而跨領域的關鍵是有能力與其他領域的人互動合作。
圖│翁啟惠
研之有物│中央研究院_96
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研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook

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原來這裡也有數學?病毒的形狀、DNA 的結構都與數學有關!——《生物世界的數學遊戲》
天下文化_96
・2022/10/25 ・2015字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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二十面體與小兒麻痺病毒

菸草嵌紋病毒是螺旋柱狀體,還有一種常見的病毒形狀則是二十面體。有些科學家稱二十面體為「自然界偏好的形狀」,因為這種形狀在病毒上很是普遍,譬如天花病毒、小兒麻痺病毒、疱疹病毒,以及蕪菁黃嵌紋病毒(turnip yellow mosaic virus)。

一九八六年,荷格爾、周瑪麗及菲爾曼三人發現了小兒麻痺病毒的結構。這種病毒是由四種蛋白質單元(每一單元有六十個複本)所組成,排列出來的形狀帶有二十面體所具有的對稱性。要描述小兒麻痺病毒的結構,最簡單的方法是由一個十二面體和一個二十面體的合併來開始討論。組合成的立體看起來像一個每面都有微凹的五面體的十二面體(圖三二)。湯普生若知道這種結構,一定會很喜歡:這比放射蟲的主觀想像繪製圖還要使人信服。

足球的外型為截角二十面體。圖/維基百科

另外,這種結構是基於某種原因、某種病毒結晶學原理而存在的:正如晶格是由大量原子所形成的最小能量結構,近似球形的多面體則是由少量的相同單元所形成的最小能量結構。在規則的正立體當中,二十面體與球最為近似,但是你仍然可以利用五邊多面體和六邊多面體的混合體,來更逼近一個球。現在使用的足球就是一個例子:足球的外形基本上是二十面體,不過卻是截去了每一個角的二十面體。

在這樣一個多面體中,一定有剛好十二個面是五邊形;六邊形的面的數目,則取決於一系列特殊的代數形式,也就是所謂的「幻數」(magic number);大部分的數字都不是幻數。小於三百的幻數為 12、32、42、72、92、122、132、162 、192、212、252 及 272。這些數字在病毒的結構中扮演了特殊角色,正如費布納西數在植物結構中扮演的特殊角色。

(圖三二)小兒麻痺病毒的結構示意圖:把十二個五角錐(b 圖折疊後就是五角錐)黏在一個十二面體(a 圖是把十二個面攤開),做成一個三維的模型(如 c 圖)圖/
《生物世界的數學遊戲》。

事實上,能夠以大致規則的方式幾乎併成球面的同一蛋白質單元的數目,就是幻數。

下面這些證據,顯示病毒知道這種限制。蕪菁黃嵌紋病毒有三十二個單元,而人類多瘤性病毒、BK 病毒及兔子乳頭瘤病毒有七十二個單元。(人類多瘤性病毒與兔子乳頭瘤病毒幾乎相同,只不過互為鏡像。)

REO 病毒有九十二個單元,單純疱疹(由於第一型的感染部位大多為口腔周圍,所以也稱為口唇疱疹)病毒有一百六十二個單元,雞腺病毒有兩百五十二個單元,犬類傳染性肝炎病毒則有三百六十二(這也是幻數)個單元。

還是要靠數學

要證明數學模式對於形成地球生命(我們知道的唯一一種生命)的重要性,再沒有比 DNA 更令人信服的證據。DNA 之所以扮演這種角色,是因為本身的簡單幾何模式——雙螺旋。就某種意義而言,由於關鍵特徵不在螺旋,而是互補的鹼基配對,因此這不只是一種「合乎邏輯」的模式。

DNA 的關鍵特徵是互補的鹼基配對。圖/維基百科

演化在創造地球上的生命時所用的基礎,正是這個並存於觀念與物理定律中的模式,在這層基礎之上,其他的模式也建造了起來,特別是遺傳密碼——這種「準數學」之謎。為什麼是這種特殊的密碼? 基本上,任何密碼都可以,但捷足者先登,哪一種先被建造了,就有可能壓倒群雄,因為生命可以生生不息地繁衍。或許克里克是對的,遺傳密碼是一種「凍結的偶發事件」;或許何諾斯夫婦是對的,遺傳密碼亦來自深藏於物理定律中的深奧模式。

DNA 對於更廣義的生命(不再是這裡所談的生命)所扮演的角色有多重要?假定還有很多其他種類的分子可以複製,也可以把大量資訊編成密碼,那為什麼我們得到的是 DNA,而不是其他分子?

也許 DNA 是在宇宙各處都可運作的唯一一種,也許 DNA 是唯一能夠輕易從原始地球化學混合物質中演化出來的東西,也許 DNA 本身就是一次凍結的偶發事件——第一種脫穎而出的「可複製與編碼」的分子系統,開始時由於還沒有多少競爭,而使自己趁機占據地球,接下來又因為自己已經占據要津,使其他競爭者更加沒機會進行競爭,因而成為主宰者。

我不清楚。但我知道,如果沒有數學,我們就永遠無法探知。

——本文摘自《生物世界的數學遊戲》,2022 年 9 月,天下文化,未經同意請勿轉載。

天下文化_96
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天下文化成立於1982年。一直堅持「傳播進步觀念,豐富閱讀世界」,已出版超過2,500種書籍,涵括財經企管、心理勵志、社會人文、科學文化、文學人生、健康生活、親子教養等領域。每一本書都帶給讀者知識、啟發、創意、以及實用的多重收穫,也持續引領台灣社會與國際重要管理潮流同步接軌。

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一切都為了快快長大!斑馬魚的「無合成分裂」,「表面」到你難以察覺
研之有物│中央研究院_96
・2022/10/08 ・5419字 ・閱讀時間約 11 分鐘

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本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文/寒波
  • 責任編輯/簡克志
  • 美術設計/蔡宛潔

不用合成新 DNA 的細胞分裂——無合成分裂

細胞分裂,想來是再簡單不過的事情:一顆細胞先將遺傳物質複製為兩份,再一分為二,分配給兩顆細胞。然而,由中央研究院細胞與個體生物學研究所的陳振輝助研究員領軍,2022 年 4 月發表在《自然》(Nature)的論文,卻報告了過往未知的一種分裂方式:斑馬魚的皮膚細胞,可以直接一變二,再二變四,過程中不用合成新的 DNA!這項未來將改寫教科書的新知識,當初是如何發現、驗證,未來又有什麼衍生方向呢?中研院「研之有物」專訪陳振輝助研究員,請他和我們仔細分享斑馬魚的「表面功夫」。

陳振輝研究團隊發現斑馬魚表皮細胞有「無合成分裂」現象,研究成果於 2022 年 4 月發表在國際頂級期刊《自然》。圖為陳振輝(右)與第一作者陳潔盈(左)合影。圖/研之有物

將顏色植入斑馬魚的每一個細胞

陳振輝實驗室的研究大多著重於「再生生物學」,新研究算是「發育生物學」的領域。不過了解背後細胞行為調控的機制就會知道,這兩個領域其實是共通的。

陳振輝以斑馬魚作為實驗材料,基因改造後讓不同細胞被標記上不同顏色,使得不同細胞的動態行為,能夠被清晰地分辨和追蹤。這個研究方法可以用來探究逆境下複雜組織的再生,也能用來研究正常狀況下動物的發育進程,因為這些過程都涉及大量細胞的動態調控。

陳振輝以斑馬魚作為實驗材料,基因改造後讓不同細胞被標記上不同顏色,使得不同細胞的動態行為,能夠被清晰地分辨和追蹤。圖片這隻為斑馬魚的仔魚,年齡為受精之後第 8 天。(另開圖片可放大檢視)圖/陳潔盈、陳振輝

發育生物學是生物學研究的熱門領域,投入者眾,大部分的研究者都針對部分細胞或特定基因作探討,陳振輝團隊的技術讓他們能同時追蹤單一活體動物整個組織裡所有的細胞。這項技術除了用在皮膚組織(方法名為「palmskin」),陳振輝也用類似的方法探索肌肉、肝臟等各式器官的發育、再生過程。

創造色彩繽紛的細胞,原理其實很簡單,就是利用紅色、藍色、綠色的三原色不同比例的組合。具體作法是透過基因改造,將能製造紅、藍、綠色螢光蛋白質的基因組,植入斑馬魚的細胞,利用遺傳學的工具,讓表皮、肌肉、肝臟等目標組織的每一顆細胞,隨機表現出不同的顏色組合。

舉例來說,其中一個細胞可以表現「3 個紅色螢光蛋白 + 5 個藍色螢光蛋白 + 4 個綠色螢光蛋白」,隔壁細胞可能是「1 紅 + 2 藍 + 6 綠」,鄰近細胞間便能呈現不同顏色,讓長期追蹤所有不同細胞成為可能。

將能夠製造紅、藍、綠色螢光蛋白質的基因組,植入斑馬魚的細胞,利用遺傳學技術,讓表皮、肌肉、肝臟等目標組織的每一顆細胞,隨機表現出不同的顏色組合。圖/研之有物(資料來源/陳振輝

將調色盤植入細胞的原理看似簡單,做起來卻要耗費不少功夫,尋找適合的基因轉殖魚需要半年到一年的時間。陳振輝解釋用斑馬魚當實驗材料的優點:它們容易繁殖,生長的週期不用等太久,體積小,容易操作;更重要的是魚體扁平,容易拍攝大面積、高解析度的細胞影像,進行系統性的量化分析。搭配讓每一顆細胞,從誕生到凋逝都無所遁形的全面「監控」影像平台,才有機會觀察到前人視而不見的細胞分裂方式。

圖片為斑馬魚的仔魚(上圖)和成魚(下圖)的透視圖,仔魚年齡為受精之後第 3~21 天。斑馬魚當實驗材料的優點是:容易繁殖,生長週期不長,體積小,容易操作;更重要的是魚體扁平,容易拍攝大面積、高解析度的細胞影像。圖/研之有物(資料來源/J Clin Invest.

隱藏在「表面之中」的無合成分裂

斑馬魚的皮膚和人類的皮膚基本構造類似。唯一不同是人類的皮膚有角質層覆蓋,斑馬魚皮膚的外層是沒有角質化的活細胞,適合拍照觀察。斑馬魚的另一優點是在顯微鏡下活體觀察時不會傷害到魚體,麻醉後可以直接拍照,再放回水中喚醒;如此才能追蹤同一條魚從出生到長大,身上所有皮膚細胞的動態行為。

研究斑馬魚的學者很多,皮膚發育這回事可謂天天在人們的眼前發生,可是其它人為什麼都視而不見,沒有注意到陳振輝團隊發現的無合成分裂呢?事情其實沒有說起來那麼簡單。

斑馬魚皮膚剖面示意圖,從顯微鏡看到的斑馬魚細胞是最上層的表皮細胞。圖/研之有物(資料來源/陳振輝)

斑馬魚的皮膚分為上中下三層,下層的幹細胞,會分裂產生新的細胞,送到上層成為覆蓋身體最外側的皮膚細胞。其它研究人員如果見到表皮細胞的數目變多,直觀的想法會是下層的幹細胞又送上新的細胞,不會想到是上層既有已分化的細胞可以直接進行分裂。

陳振輝表示,一開始見到表皮細胞的數量增加時,直覺也認為是下層幹細胞產生的新細胞,可是連續追蹤後卻發現不是這麼回事。由於他的技術可以對斑馬魚身上 2,000 到 3,000 顆皮膚細胞進行同時監測,才意外察覺到上層已分化的細胞竟然會不用複製遺傳物質,就直接分裂成兩顆,甚至是四顆細胞!

陳振輝團隊觀察到斑馬魚表皮上層已分化的細胞可以不用複製遺傳物質,直接分裂成兩顆,甚至是四顆細胞。影/陳振輝

顛覆認知:不用合成 DNA 的細胞分裂

外行人聽起來好像沒什麼,上述發現其實開拓了細胞分裂研究的新領域。精子和卵子這類生殖細胞(germline cell),在複製遺傳物質以後會經過 2 次分裂,形成 4 顆細胞,也就是減數分裂(meiosis)。構成身體的體細胞(somatic cell)則會先複製內部的遺傳物質,再分裂 1 次成兩顆細胞,稱為有絲分裂(mitosis)。

還有較少見的狀況,如 DNA 複製後細胞不分裂,變成多套遺傳物質的 1 顆細胞(endoreplication);或是多個細胞融合在一起,成為 1 顆多核細胞(cell-cell fusion,例如骨骼肌細胞)。

然而不管怎麼分裂,過去研究沒有發現不用複製 DNA 就能分裂的細胞!正常細胞分裂的過程有許多監控機制,如果細胞的遺傳物質沒有完整複製,一般情況細胞應該會啟動相關的監控機制,阻止分裂過程的進行。癌症細胞不受控制的分裂,就是相關機制沒有正常運作。

斑馬魚表皮細胞竟然能在沒有複製遺傳物質的情況下,避免細胞凋亡的命運,持續分裂,是一個很特別的例外。

斑馬魚從仔魚到成魚的發育過程中,表皮細胞可以在沒有複製遺傳物質的情況下持續分裂。圖/研之有物

論文投稿到《自然》期刊後,四位同儕審查者一致給予正面評價,但是顛覆認知的新發現仍受到不少質疑,需要陳振輝團隊進行許多額外的實驗來回答。

有沒有觀察失誤的可能?

陳振輝團隊同時標記下層、上層的細胞,證實進行分裂的細胞確實位於上層。為了證明遺傳物質沒有複製,他們進一步測量細胞內 DNA 的量,包覆 DNA 的組蛋白(histone)的量,以及施加阻止 DNA 複製的藥劑。

結果顯示分裂後的細胞,遺傳物質的含量確實有等比下降,分裂過程不受阻止 DNA 複製藥劑的影響。顯然細胞沒有合成新的 DNA 就直接分開,陳振輝稱之為「無合成分裂」(asynthetic fission)。

所以,究竟是怎麼分裂的?

顯微鏡下看來似乎沒有一定的章法,有些表皮細胞會分裂 2 次成 4 顆細胞,有些分裂 1 次成 2 顆細胞,還有些不會分裂,維持 1 顆細胞;也發現有少數細胞可以逆轉分裂過程,形成雙核細胞。

陳振輝團隊現有的研究技術,尚無法辨明胞器的分配,以及每一條染色體的分配模式;團隊預計使用單細胞定序(single cell DNA sequencing),在無合成分裂後,分別定序每一顆細胞分配到的染色體組成,以釐清細胞的遺傳物質是否有特定的拆分方式。

斑馬魚表皮上的無合成分裂(影片箭頭處),還有很多細節尚待研究。陳振輝團隊預計要釐清在無合成分裂之後,細胞的遺傳物質是否有特定的拆分方式。影/陳振輝

一切都是為了節省資源!努力長大的表皮細胞

無合成分裂對斑馬魚有什麼意義呢?斑馬魚由受精卵孵化後,仔魚在前 8 天不用吃東西,成長速度緩慢;第 8 天起開始進食,體型也像吹氣球般迅速膨脹,第 14 天時成長速度達到最快。觀察發現從第 8 天 到 21 天,皮膚細胞會發生無合成分裂,團隊推測此一分裂現象與身體表面積的快速延展息息相關。

斑馬魚的仔魚從受精卵孵化之後的第 8 天到第 21 天,表皮細胞會發生無合成分裂,陳振輝團隊推測此一分裂現象與身體表面積的快速延展息息相關。
圖/研之有物(資料來源/Nature

僅管省略掉複製遺傳物質的階段,細胞進行無合成分裂所花費的時間,卻比一般細胞分裂稍慢,所以其優點並非單純的縮短時間,應該是節省資源。斑馬魚仔魚身體的表面積在特定時間迅速增加,體表需要皮膚細胞的完整覆蓋,團隊發現細胞進行 1 次無合成分裂,表面積能增加 26%,兩次能達到 59%,這些細胞能在斑馬魚體表存活 2 到 3 週的時間。

陳振輝團隊發現,斑馬魚表皮細胞進行 1 次無合成分裂,表面積能增加 26%,兩次則能增加到 59%,這些細胞能在斑馬魚體表存活 2 到 3 週的時間。
圖/研之有物(資料來源/陳振輝)

斑馬魚如何啟動無合成分裂呢?目前仍不太清楚,團隊發現其過程受到表面張力變化的影響。皮膚細胞有感應張力變化的特定離子通道,利用藥物影響這些離子通道的活性,無合成分裂也會受到影響,詳細作用機制仍有待更多的研究。

生活數量的密度也會影響斑馬魚長大

另一項十分有趣的發現是,無合成分裂和仔魚生活的密度有關。斑馬魚從仔魚長到成體,最終的體型都差不多,但是生長過程則有很大的差異,個體成長速度有快有慢。假如將許多仔魚養在一起,處於高密度的生活環境,個別仔魚的生長速度會較慢。

奇妙的是,一旦換到低密度的環境,仔魚的成長速度會瞬間暴增,體表面積快速增加又要維持皮膚細胞的完整覆蓋,會導致更多的無合成分裂。斑馬魚如何感知、在生理上反應周遭環境鄰居密度的變化,是另一個有趣的研究方向。

斑馬魚若處於高密度的生活環境,仔魚的生長速度會較慢。奇妙的是,一旦換到低密度的環境,仔魚的成長速度會瞬間暴增,體表面積快速增加,導致更多的無合成分裂。圖/研之有物(資料來源/陳振輝)

進行無合成分裂的細胞缺乏完整的遺傳物質,還能算是有生命的活細胞嗎?陳振輝提醒我們,多細胞生物的生理機能由各式各樣的細胞一起維持,某些特化的細胞還沒有細胞核。例如紅血球的成熟會經過脫核的過程,完全沒有細胞核的紅血球有重要的生理功能也可以存活超過 100 天。在斑馬魚體表進行無合成分裂的皮膚細胞,或許也有它們短暫卻不可或缺的使命。

有可能其它生物的細胞也會無合成分裂嗎?

無合成分裂目前只在斑馬魚表皮的發育過程中觀察到,其它細胞、其它生物、其它情境下是否也存在呢?事實上陳振輝自己也很好奇。

以人體來舉例,體表的皮膚,口腔內膜、消化道組織,時時刻刻都需要大量的表皮細胞覆蓋,而且耗損甚鉅,有不斷補充的需求。這些必須持續維持完整覆蓋表面的情境,或許無合成分裂也參與在其中。

然而,無合成分裂不容易在活體動物直接觀察。例如小鼠的模式,就算能引進三原色調色盤的細胞標誌技術,也不像斑馬魚仔魚那般透明容易拍照。話說回來,知道某個現象有可能發生,就是發現的第一步。假如其它細胞或是生物也存在無合成分裂,在陳振輝團隊邁出第一步以後,未來一定有人能克服相關的技術門檻來進行研究。

發現斑馬魚表皮細胞的無合成分裂,像是開啟一扇新的大門,可以通往過去想像不到的研究方向。會有醫學應用的可能嗎?像癌症是細胞的不正常分裂,任何細胞分裂機制的基礎研究,應該有機會對癌症的治療有所啟發。陳振輝同意這是潛在的研究方向之一,但是他也強調從基礎研究到醫學應用,是很漫長的一段路,科學家能做的就是一步一步踏實前進。

對沒預期的發現保持警覺,在探索過程中充分滿足自己的好奇心,將支持陳振輝持續前進,挑戰下一個研究課題。

對沒預期的發現保持警覺,在探索過程中充分滿足自己的好奇心,將支持陳振輝持續前進,挑戰下一個研究課題。圖/研之有物
研之有物│中央研究院_96
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研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook