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CRISPR 到底是基因編輯，還是基因改造？
我們趁機更仔細地來了解 CRISPR 到底是什麼？有些人指稱賀建奎對胚胎做的是「基因編輯」，而「不是基因改造」，很明白這是錯的。你可以用 「為什麼用基因編輯預防愛滋，是很糟的主意？」稱呼這些實驗是基因編輯，但它們當然也都是基因改造。
這種認知似乎來自台灣某些人討論農業與法律時的用語，認為基因編輯意思是「不加入外源基因」。OMG！也許有些法律條文這樣定義，卻也讓大家產生了誤解。姑且不論我個人的認知，讓我們客觀的去討論編輯這個名詞，編輯的英文是「edit／editing」，各位讀者可以搜尋「genome editing」、「gene editing」、「DNA editing」等關鍵字，瞭解「編輯」一詞在國際上，這幾年來怎麼定義與使用。
例如這篇 2018 年的 review〈The CRISPR tool kit for genome editing and beyond〉，讀到第三段大概就能理解基因編輯簡單的發展歷史，以及國際上對「編輯」的定義1。
我的認知中，用分子生物學的方式，人為改變遺傳序列，都算是廣義的基因改造 (modification)。近年 TALEN、Zinc finger，以及大家最熟悉的 CRISPR 問世以後，能夠比較精確地改變特定位置的 DNA 序列，所以又被稱作基因編輯 (editing)，聽起來比基因改造厲害；相對地，無法針對特定目標的基因改造，例如用轉座子或病毒，攜帶 DNA 片段插進基因組，就不適合叫作基因編輯。
如果 CRISPR 只能改變原本的 DNA 序列，不能送進外源基因，它怎麼可能這麼萬用？如上文提及，CRISPR 有兩種改造策略，一種是直接改變，另一種是插入外來序列。一個很簡單的概念，在各國大量文字記錄中，一般提到 CRISPR，不管哪種作法，都是以編輯描述。假如基因編輯的定義限制是不能插入外來基因，現已發表的眾多論文、新聞都要更正用詞，或是全世界各科學家要召集會議，重新定義了。
而這次各界之所以使用「基因編輯」描述基改寶寶事件，主因是由於賀建奎以 CRISPR 改造基因，和有沒有外源基因卻是一點關係都沒有。更別提極端的觀點：加州大學戴維斯分校的 Paul Knoepfler 在 Nature 森77的投書，賀建奎對胚胎的基因改造根本不算是精準修改，沒資格使用基因編輯之名2 （強者我朋友 os：「這個人好無聊啊，別人都在擔心 impact，他在擔心用詞」）。
名詞的定義與內涵會不斷改變，但是至少在最近幾年，基因編輯都不等於改造後沒有外源基因。法律用詞是一回事，而科學界的常用內涵則是另一個領域，希望看到本文的讀者，可以更加明白 CRISPR 基因改造的概念。
不過，與賀建奎帶來的負面影響相比，他的行為叫作基因改造或是基因編輯真的只是小事。大家都沒錯，比碩士生還不如的賀建奎才是錯的！
改造人類基因預防傳染病？毫無演化常識
改造生殖細胞，即使不能做，但不是不能討論。比方說，技術進步到一個境界以後，能不能修改胚胎基因，「治癒」病因明確的遺傳疾病呢？這是可以談論，也是遺傳學家遲早會面臨的問題。
但是賀建奎不但做了還做失敗，這個人最天才的就是，既使隨便找個名目做人體實驗，他卻不選遺傳疾病，而是選擇傳染病，甚至美其名為「愛滋疫苗」，嚇死寶寶了！
防治愛滋。圖／取自 123RF
賀建奎似乎真的不懂愛滋、不懂疫苗，也毫無演化常識。我們基因改造抗病蟲害的農產品與動物，多數是要用來吃或實際上的使用，長大就殺來吃了。（神隱少女的台詞默默出現）。
但用在人身上就很不同，以現在常態來看，大多數的人都可以活到七、八十歲，但病原體在轉瞬之間就能迅速演化。
同一款殺蟲劑使用幾年以後，可能就被害蟲適應了；就算人類出生時不會被感染，1、20 年後呢？一個人如果活到 70 歲，恐怕不到 30 歲時，出生時的基因改造已經被不斷突變的病原體破解了。這是為什麼體細胞的基因療法很有價值，生殖細胞不適合的一個原因。
網路上有替賀建奎辯護的人，找來一大堆論文、資料，把他的實驗設計吹的天花亂墜，但事實卻是，從實驗開始的設計一直到失敗的結果看來，除了花了很多錢以外，賀建奎基因改造的結果，大多數同領域的碩士生也都辦得到。
跟病毒比突變，這個人一定瘋了啊！圖／取自 Science〈Extremely High Mutation Rate of a Hammerhead Viroid〉
至於 CCR5 基因被改的慘不忍睹的露露與娜娜，還有一招詭辯是，她們那些突變其實不是全新的，之前有論文報告過，有自然出生的人 CCR5 基因也配備那些突變，所以那都有天然存在，不會有危害。
要騙過敵人，就得先騙過自己人？要替毫無演化常識的人護航，可能得是毫無演化常識的人才能辦到。人類基因組上任何一個位置都能突變，但是很多地方一突變就活不下去，還有許多位置會影響生存與繁衍的機率。以配備一對 CCR5-Δ32，完全沒有原版 CCR5 基因的人來說，儘管能防禦某些愛滋病毒，要是感染西尼羅病毒、登革熱、黃熱病、流感病毒等疾病，卻會面臨更高風險3。
基因改造，就算沒有脫靶，非常精準，影響也是牽一髮而動全身。有生醫實驗經驗的人，即使沒學過演化，也應該知道有些突變的效果是條件性 (conditional)，一般狀況下沒有影響，特定狀況下才會發生，例如缺少某個基因，常溫下沒事，高溫逆境下卻會死掉。也許某個人確實配備某一突變，那個人平時健康好像也沒什麼問題，這卻實在不該作為亂改基因的藉口。
基因改造人，為何選在中國誕生？
科學研究無法脫離社會脈絡，賀建奎能成功讓基因改造人誕生，與中國獨特的社會狀況或許有些相關。
賀建奎是在中國本土讀的大學，後來成為美國名校萊斯大學的博士，典型前途大好的年輕海龜。他和萊斯大學的指導教授 Michael Deem 關係應該很不錯，兩位沒有執行過任何臨床計劃的博士，一同成為人類基因改造計劃的合夥人，有酒食先生饌，多麼溫馨的師生美談啊4。
萊斯大學一對師生 Michael Deem 與賀建奎，為中美合作史立下特殊的典範。圖／取自 ref 4
美國不能做的壞事，就到中國做！改造人露露與娜娜的降世並不簡單，偽造文書只是小事，張羅實驗經費、設備、材料，有金主應該也不是太困難，關鍵還是要找到精子、卵子，以及子宮。賀建奎在 2017 年 5 月聯繫北京的愛滋病公益組織「白樺林」，找到一批夫妻，男方是愛滋感染者，女方沒有感染，卻有生育障礙，作為他的新創事業孵化器5,6。
凡事都要代價。一對夫妻，男方提供精子、女方提供卵子，還要貢獻子宮懷胎十月，獲得被基因改造過，前途未卜的寶寶，付出這麼多能得到多少報酬？答案是，就只有改造人寶寶，還要按時回診檢查。
合約中提到 28 萬人民幣這個價碼（約 126 萬新台幣），我有朋友直覺反應是「竟然這種賤價就把小孩賣掉」，可惜誤會了。這 28 萬是幫夫妻做基因改造、試管嬰兒，再加上生小孩，評估的帳面醫療費用，父母實際上一毛錢都拿不到，中途要是退出或發生意外，還要退錢。這麼糟糕的條件，不但不能發大財，風險還很高，為什麼報名還那麼踴躍7？
合約說明。圖／取自 ref 7
賀建奎科學專業不行，但是卻很有規劃，他充分運用中國法律、社會制度、愛滋患者的弱點：「在中國，愛滋病患者或家庭不允許做試管嬰兒手術，這些患者通常要去泰國；現在可以免費，她們很想嘗試」（所以賀建奎其實違反了不少中國法律）。還記得前文提到，實驗失敗卻仍然誕生的改造人露露嗎？賀建奎宣稱是露露的父母希望她出生，或許不是謊言，但是真相……
悲劇是這麼上演的。鬧劇是這麼上演的。
科學界除了自律以外，只能期盼歲月靜好，現世安穩？
賀建奎的脫序演出，令人聯想到科學史上另一件大事：1975 年 2 月的第二次厄西勒瑪會議。當時重組 DNA 的技術全新問世，也帶來潛在的公眾信任危機，一群科學家與記者、律師、作家一同開會討論後，提出將實驗風險分級的四級管制。科學家成功展現自律，也贏得研究的自由8。
CRISPR-Cas9 基因改造技術問世以來，學界與公眾的討論與擔憂，和 1970 年代頗有幾分神似。和當初不同的是，當年一群美國人關起門來吵出結論，大家照著遵守就能搞定大部分問題。如今學術界更加國際化，做壞事不但可以選擇管制鬆散的地點，出事還有撤退方案，以前做壞事會被封殺，現在卻能轉進到新的地方繼續當大師。
圖／ Nature〈CRISPR: Science can’t solve it〉
例如賀建奎雖然在中國執行計劃，卻明顯接受美國來的美援，甚至還有美國人前指導教授的參與，在美國不能做、不敢做的，通通改到中國實現（儘管在中國也是違法）。對於這種跨國犯規，不只少數單位，甚至不只一個國家面臨考驗，中國政府至今的回應還算公道，已經將賀建奎自任職的南方科技大學開除，並持續調查9。
然而，賀建奎起了頭，而且昭告天下，中國社會有龐大的生小孩需求，可以讓有心人利用，這會誘惑多少人鋌而走險？賀建奎雖然實驗本身做得亂七八糟，還算有個樣子，他的跟風者卻不一定。用 CRISPR 改造基因非常容易，就算技術、知識很差的人也不難自行操作，假如這種人又不缺胚胎來源與受孕的母體，如此將誕生多少基因編輯成面目全非的寶寶？
事情就這樣發生了，我們該怎麼面對？當科技脫離道德，在一個沒有自我約束的世界中，賀建奎之流何時將二度降臨？
生物科技與遺傳學的前途也許仍一片光明，過去每次危機也順利度過，希望未來也是如此，否則，也只能願使歲月靜好，現世安穩了。
延伸閱讀
參考文獻
- The CRISPR tool kit for genome editing and beyond（類似的回顧論文很多，隨便選一篇最近的）
- Gene editing: sloppy definitions mislead
- Baby gene edits could affect a range of traits
- Rice University investigates professor’s involvement in genomic editing of human embryos
- 內地艾滋公益團體“白樺林”為賀建奎實驗組織薦50人 倫理委員會和倫理審批仍然是謎
- 艾滋病公益组织“白桦林”: 曾被“吹风”两女婴将出生 (白樺林負責人訪問，非常值得一讀)
- 基因编辑婴儿同意书曝光:感染艾滋和脱靶均不负责
- Human genome editing: ask whether, not how
- CRISPR-baby scientist fired by university
本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。
