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改造基因預防愛滋,是否搞錯了些什麼?——賀建奎基因編輯嬰兒事件(下)

寒波_96
・2019/02/04 ・4478字 ・閱讀時間約 9 分鐘 ・SR值 563 ・九年級

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CRISPR 到底是基因編輯,還是基因改造?

我們趁機更仔細地來了解 CRISPR 到底是什麼?有些人指稱賀建奎對胚胎做的是「基因編輯」,而「不是基因改造」,很明白這是錯的。你可以用 「為什麼用基因編輯預防愛滋,是很糟的主意?」稱呼這些實驗是基因編輯,但它們當然也都是基因改造。

這種認知似乎來自台灣某些人討論農業與法律時的用語,認為基因編輯意思是「不加入外源基因」。OMG!也許有些法律條文這樣定義,卻也讓大家產生了誤解。姑且不論我個人的認知,讓我們客觀的去討論編輯這個名詞,編輯的英文是「edit/editing」,各位讀者可以搜尋「genome editing」、「gene editing」、「DNA editing」等關鍵字,瞭解「編輯」一詞在國際上,這幾年來怎麼定義與使用。

例如這篇 2018 年的 review〈The CRISPR tool kit for genome editing and beyond〉,讀到第三段大概就能理解基因編輯簡單的發展歷史,以及國際上對「編輯」的定義1

我的認知中,用分子生物學的方式,人為改變遺傳序列,都算是廣義的基因改造 (modification)。近年 TALEN、Zinc finger,以及大家最熟悉的 CRISPR 問世以後,能夠比較精確地改變特定位置的 DNA 序列,所以又被稱作基因編輯 (editing),聽起來比基因改造厲害;相對地,無法針對特定目標的基因改造,例如用轉座子或病毒,攜帶 DNA 片段插進基因組,就不適合叫作基因編輯。

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如果 CRISPR 只能改變原本的 DNA 序列,不能送進外源基因,它怎麼可能這麼萬用?如上文提及,CRISPR 有兩種改造策略,一種是直接改變,另一種是插入外來序列。一個很簡單的概念,在各國大量文字記錄中,一般提到 CRISPR,不管哪種作法,都是以編輯描述。假如基因編輯的定義限制是不能插入外來基因,現已發表的眾多論文、新聞都要更正用詞,或是全世界各科學家要召集會議,重新定義了。

而這次各界之所以使用「基因編輯」描述基改寶寶事件,主因是由於賀建奎以 CRISPR 改造基因,和有沒有外源基因卻是一點關係都沒有。更別提極端的觀點:加州大學戴維斯分校的 Paul Knoepfler 在 Nature 森77的投書,賀建奎對胚胎的基因改造根本不算是精準修改,沒資格使用基因編輯之名2 (強者我朋友 os:「這個人好無聊啊,別人都在擔心 impact,他在擔心用詞」)。

名詞的定義與內涵會不斷改變,但是至少在最近幾年,基因編輯都不等於改造後沒有外源基因。法律用詞是一回事,而科學界的常用內涵則是另一個領域,希望看到本文的讀者,可以更加明白 CRISPR 基因改造的概念。

不過,與賀建奎帶來的負面影響相比,他的行為叫作基因改造或是基因編輯真的只是小事。大家都沒錯,比碩士生還不如的賀建奎才是錯的!

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改造人類基因預防傳染病?毫無演化常識

改造生殖細胞,即使不能做,但不是不能討論。比方說,技術進步到一個境界以後,能不能修改胚胎基因,「治癒」病因明確的遺傳疾病呢?這是可以談論,也是遺傳學家遲早會面臨的問題。

但是賀建奎不但做了還做失敗,這個人最天才的就是,既使隨便找個名目做人體實驗,他卻不選遺傳疾病,而是選擇傳染病,甚至美其名為「愛滋疫苗」,嚇死寶寶了!

防治愛滋。圖/取自 123RF

賀建奎似乎真的不懂愛滋、不懂疫苗,也毫無演化常識。我們基因改造抗病蟲害的農產品與動物,多數是要用來吃或實際上的使用,長大就殺來吃了。(神隱少女的台詞默默出現)。

但用在人身上就很不同,以現在常態來看,大多數的人都可以活到七、八十歲,但病原體在轉瞬之間就能迅速演化。

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同一款殺蟲劑使用幾年以後,可能就被害蟲適應了;就算人類出生時不會被感染,1、20 年後呢?一個人如果活到 70 歲,恐怕不到 30 歲時,出生時的基因改造已經被不斷突變的病原體破解了。這是為什麼體細胞的基因療法很有價值,生殖細胞不適合的一個原因。

網路上有替賀建奎辯護的人,找來一大堆論文、資料,把他的實驗設計吹的天花亂墜,但事實卻是,從實驗開始的設計一直到失敗的結果看來,除了花了很多錢以外,賀建奎基因改造的結果,大多數同領域的碩士生也都辦得到。

跟病毒比突變,這個人一定瘋了啊!圖/取自 Science〈Extremely High Mutation Rate of a Hammerhead Viroid

至於 CCR5 基因被改的慘不忍睹的露露與娜娜,還有一招詭辯是,她們那些突變其實不是全新的,之前有論文報告過,有自然出生的人 CCR5 基因也配備那些突變,所以那都有天然存在,不會有危害。

要騙過敵人,就得先騙過自己人?要替毫無演化常識的人護航,可能得是毫無演化常識的人才能辦到。人類基因組上任何一個位置都能突變,但是很多地方一突變就活不下去,還有許多位置會影響生存與繁衍的機率。以配備一對 CCR5-Δ32,完全沒有原版 CCR5 基因的人來說,儘管能防禦某些愛滋病毒,要是感染西尼羅病毒、登革熱、黃熱病、流感病毒等疾病,卻會面臨更高風險3

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基因改造,就算沒有脫靶,非常精準,影響也是牽一髮而動全身。有生醫實驗經驗的人,即使沒學過演化,也應該知道有些突變的效果是條件性 (conditional),一般狀況下沒有影響,特定狀況下才會發生,例如缺少某個基因,常溫下沒事,高溫逆境下卻會死掉。也許某個人確實配備某一突變,那個人平時健康好像也沒什麼問題,這卻實在不該作為亂改基因的藉口。

基因改造人,為何選在中國誕生?

科學研究無法脫離社會脈絡,賀建奎能成功讓基因改造人誕生,與中國獨特的社會狀況或許有些相關。

賀建奎是在中國本土讀的大學,後來成為美國名校萊斯大學的博士,典型前途大好的年輕海龜。他和萊斯大學的指導教授 Michael Deem 關係應該很不錯,兩位沒有執行過任何臨床計劃的博士,一同成為人類基因改造計劃的合夥人,有酒食先生饌,多麼溫馨的師生美談啊4

萊斯大學一對師生 Michael Deem 與賀建奎,為中美合作史立下特殊的典範。圖/取自 ref 4

美國不能做的壞事,就到中國做!改造人露露與娜娜的降世並不簡單,偽造文書只是小事,張羅實驗經費、設備、材料,有金主應該也不是太困難,關鍵還是要找到精子、卵子,以及子宮。賀建奎在 2017 年 5 月聯繫北京的愛滋病公益組織「白樺林」,找到一批夫妻,男方是愛滋感染者,女方沒有感染,卻有生育障礙,作為他的新創事業孵化器5,6

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凡事都要代價。一對夫妻,男方提供精子、女方提供卵子,還要貢獻子宮懷胎十月,獲得被基因改造過,前途未卜的寶寶,付出這麼多能得到多少報酬?答案是,就只有改造人寶寶,還要按時回診檢查。

合約中提到 28 萬人民幣這個價碼(約 126 萬新台幣),我有朋友直覺反應是「竟然這種賤價就把小孩賣掉」,可惜誤會了。這 28 萬是幫夫妻做基因改造、試管嬰兒,再加上生小孩,評估的帳面醫療費用,父母實際上一毛錢都拿不到,中途要是退出或發生意外,還要退錢。這麼糟糕的條件,不但不能發大財,風險還很高,為什麼報名還那麼踴躍7

合約說明。圖/取自 ref 7

賀建奎科學專業不行,但是卻很有規劃,他充分運用中國法律、社會制度、愛滋患者的弱點:「在中國,愛滋病患者或家庭不允許做試管嬰兒手術,這些患者通常要去泰國;現在可以免費,她們很想嘗試」(所以賀建奎其實違反了不少中國法律)。還記得前文提到,實驗失敗卻仍然誕生的改造人露露嗎?賀建奎宣稱是露露的父母希望她出生,或許不是謊言,但是真相……

悲劇是這麼上演的。鬧劇是這麼上演的。

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科學界除了自律以外,只能期盼歲月靜好,現世安穩?

賀建奎的脫序演出,令人聯想到科學史上另一件大事:1975 年 2 月的第二次厄西勒瑪會議。當時重組 DNA 的技術全新問世,也帶來潛在的公眾信任危機,一群科學家與記者、律師、作家一同開會討論後,提出將實驗風險分級的四級管制。科學家成功展現自律,也贏得研究的自由8

CRISPR-Cas9 基因改造技術問世以來,學界與公眾的討論與擔憂,和 1970 年代頗有幾分神似。和當初不同的是,當年一群美國人關起門來吵出結論,大家照著遵守就能搞定大部分問題。如今學術界更加國際化,做壞事不但可以選擇管制鬆散的地點,出事還有撤退方案,以前做壞事會被封殺,現在卻能轉進到新的地方繼續當大師。

圖/ Nature〈CRISPR: Science can’t solve it

例如賀建奎雖然在中國執行計劃,卻明顯接受美國來的美援,甚至還有美國人前指導教授的參與,在美國不能做、不敢做的,通通改到中國實現(儘管在中國也是違法)。對於這種跨國犯規,不只少數單位,甚至不只一個國家面臨考驗,中國政府至今的回應還算公道,已經將賀建奎自任職的南方科技大學開除,並持續調查9

然而,賀建奎起了頭,而且昭告天下,中國社會有龐大的生小孩需求,可以讓有心人利用,這會誘惑多少人鋌而走險?賀建奎雖然實驗本身做得亂七八糟,還算有個樣子,他的跟風者卻不一定。用 CRISPR 改造基因非常容易,就算技術、知識很差的人也不難自行操作,假如這種人又不缺胚胎來源與受孕的母體,如此將誕生多少基因編輯成面目全非的寶寶?

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事情就這樣發生了,我們該怎麼面對?當科技脫離道德,在一個沒有自我約束的世界中,賀建奎之流何時將二度降臨?

生物科技與遺傳學的前途也許仍一片光明,過去每次危機也順利度過,希望未來也是如此,否則,也只能願使歲月靜好,現世安穩了。

延伸閱讀

  1. The CRISPR tool kit for genome editing and beyond(類似的回顧論文很多,隨便選一篇最近的)
  2. Gene editing: sloppy definitions mislead
  3. Baby gene edits could affect a range of traits
  4. Rice University investigates professor’s involvement in genomic editing of human embryos
  5. 內地艾滋公益團體“白樺林”為賀建奎實驗組織薦50人 倫理委員會和倫理審批仍然是謎
  6. 艾滋病公益组织“白桦林”: 曾被“吹风”两女婴将出生 (白樺林負責人訪問,非常值得一讀)
  7. 基因编辑婴儿同意书曝光:感染艾滋和脱靶均不负责
  8. Human genome editing: ask whether, not how
  9. CRISPR-baby scientist fired by university

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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文章難易度
寒波_96
193 篇文章 ・ 1089 位粉絲
生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。

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貓咪也會學鳥叫?揭秘貓貓發出「喀喀聲」背後的可能原因
F 編_96
・2024/12/24 ・2480字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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F 編按:本文編譯自 Live Science

貓是一種神秘而又引人注目的動物,牠們看似深居簡出,但擁有多元的聲音表達:從吸引人類注意的「喵喵叫」,到面對威脅時的「嘶嘶聲」與低沉的「咆哮」。

延伸閱讀:貓咪為什麼總愛對人喵喵叫?看貓如何用聲音征服人類的心

然而,細心的貓奴們可能會注意到,貓有時會對著窗外的鳥兒或屋內小動物玩具,發出一種獨特的「卡卡聲」或「咯咯聲」。這種聲音既像牙齒打顫,又好似一陣陣輕微的顫鳴,卻很難歸類到常見的喵叫或咆哮裡。這種名為「chatter」的行為,究竟在貓的生活中扮演什麼角色?目前科學界尚未對此有定論,但有幾種廣為討論的假說,或許能為我們提供一些思考方向。

卡卡叫:情緒的釋放或表達?

有些貓行為專家推測,貓咪在看到獵物(如窗外的鳥、老鼠)卻無法接近時,會因「欲捕無法」的挫折感或興奮感,發出這種「卡卡聲」。就像人類遇到障礙時,可能會發出抱怨的咕噥聲或乾著急的嘆息聲一樣,貓咪的「喀喀聲」也可能只是把當下的情緒外顯,並非有特別針對人或其他動物的溝通目的。

  • 情緒假說
    • 挫折:當貓看見鳥兒在窗外飛舞卻無法撲殺,內心焦躁,遂用聲音抒發。
    • 興奮:或許貓在準備捕獵時也感到高度亢奮,因此嘴部不自覺抖動並出聲。
貓咪的「喀喀聲」可能源於挫折或興奮情緒,表達捕獵受阻的內在反應。圖/envato

要在科學上驗證「情緒假說」並不容易,因為需要同時測量貓咪行為和生理指標。例如,研究人員可能需要測量貓咪在卡卡叫時的壓力荷爾蒙變化,才能確認牠們究竟是帶著正面興奮,或是負面挫折的情緒。不過,由於貓的獨立特質,實驗設計往往困難重重,樣本量要足夠也不容易,所以至今沒有定論。

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增強嗅覺?貓咪的「第二鼻子」

另一種說法則認為,貓咪發出「卡卡聲」時,可能同時開啟了其位於口腔上顎的「犁鼻器」(vomeronasal organ),也稱作「賈氏器官(Jacobson’s organ)」。這個感知器官能捕捉一般鼻腔聞不到的化學分子,如費洛蒙或特定氣味分子,因此對貓的求偶、社交和獵捕行為都非常重要。

  • 嗅覺假說
    • 張口呼吸:如果貓咪一邊「咯咯咯」地開合上下顎,可能在嘗試讓空氣(及其中所含的氣味分子)進入犁鼻器。
    • 蒐集更多環境資訊:在確定下手前,更完整的嗅覺分析或能提高牠們獵捕成功率,或是幫助判斷環境中是否有其他潛在威脅或機會。

然而,要科學驗證「增強嗅覺假說」同樣不簡單。研究人員不僅要觀察貓咪在卡卡叫時的行為,也需要測量牠們是否真的打開了更大的氣道,並在那個同時有效使用犁鼻器。這些行為與生理測量都必須在相對可控卻又不影響貓自由行動的實驗環境中進行,實務上難度頗高。

聲音模仿:貓咪的「偽鳥叫」?

貓咪的「卡卡聲」或許是為了模仿獵物的聲音,讓獵物降低警戒。圖/envato

第三種最有趣也最具「野性色彩」的假說,是「模仿獵物聲音」。在野外,一些中南美洲的小型貓科動物(例如:長尾虎貓,又稱美洲豹貓或瑪家貓,Margay)曾被觀察到,在捕獵小猴群時,發出類似猴子叫聲的音調;有些當地原住民族群也傳說,叢林裡的某些捕食者會模仿目標獵物的聲音來誘捕。由此推測,家貓看到鳥兒時發出的「卡卡聲」,可能包含些微模仿鳥兒啁啾的元素,試圖降低獵物警戒或甚至吸引獵物靠近。

  • 模仿假說
    • 案例參考:野生貓科動物曾出現學習或偽裝聲音的紀錄。
    • 家貓可能繼承的行為:家貓的祖先——北非野貓(African wildcat)及其他小型貓科物種,是否具備聲音模仿能力?這在生物演化研究上仍是未解之謎。
    • 缺乏大規模觀察:由於小型野生貓科動物研究資料有限,且家貓實驗更不易做大樣本長期追蹤,最終導致此理論尚未獲得廣泛實證。

貓咪行為研究的挑戰:野性祖先的重要性

探討貓咪行為,常常需要回溯至野生祖先的棲地環境。家貓(Felis catus)普遍被認為源自北非野貓(Felis lybica),然而,野貓習性的研究本就不多,尤其是關於聲音與捕獵策略更是資料有限。我們想知道「為什麼家貓會卡卡叫」,首先要確定:「牠們的野性祖先或其他小型貓科,也有同樣的行為嗎?」若有,家貓則可能繼承自古老基因;若無,則可能是家貓在與人類共處的環境中演化出的新行為。

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如果要探查家貓「卡卡叫」的原因,還需要了解其祖先或其他小型貓科是否具有類似行為。圖/envato

再者,貓在實驗室中的「不可控」因素相當多。貓不像狗般樂於服從人類指令,常有自己的規律與個性。要在實驗情境下穩定地誘發貓的「卡卡叫」行為、同時檢測牠們的生理和心理反應,並確保每隻貓的個體差異都被考慮到,這些都對研究團隊是極大考驗。

對於許多貓奴來說,貓咪坐在窗邊,一邊盯著外頭的鳥兒或松鼠,一邊發出獨特的「卡卡聲」,是一幕既可愛又神祕的風景。究竟牠們是在抒發情緒、強化嗅覺、抑或真的在「假扮鳥叫」以誘捕獵物?目前沒有確切的答案。然而,也正因為這層未知,貓貓才更顯得迷人。

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F 編_96
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一個不小心闖入霍格華茲(科普)的麻瓜(文組).原泛科學編輯.現任家庭小精靈,至今仍潛伏在魔法世界中💃

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誠實面對人類參與的「自然」——太田欽也專訪
顯微觀點_96
・2024/07/11 ・3235字 ・閱讀時間約 6 分鐘

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本文轉載自顯微觀點

斑馬魚是最知名的模式生物之一,其基因、型態與發育深受了解,並用於探討深度同源等重要演化生物學問題。但也有科學家提出,演化生物學該持續隨環境演進,並嘗試以新的實驗物種——金魚——探討人類世(Anthropocene)環境下的生物演化。

育種歷史與基因巧合 奠定金魚的演化生物學價值

例如有千年馴化歷史、型態千變萬化的金魚,就相當適合探討人類因素與生物型態演化的關聯。

中研院細生所派駐臨海研究站的演化與發育生物學家太田欽也指出,斑馬魚與金魚兩者的胚胎都可以透過顯微鏡仔細觀察,相對於受精一年後才成熟的金魚,斑馬魚有成熟較快,基因組較為單純等優點,也具備許多現成基因研究工具。

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但斑馬品系間仍以其生理機能與基因為主要差別,對型態差異的演化並未那麼明顯。因為,科學家為了操作基因與細胞特徵而培育斑馬魚,使不同品系的差異大多來自目標明確的基因工程。

金魚型態演化圖。Courtesy of Kinya Ota and Gembu Abe

而金魚的型態變異,則完全來自飼養者對型態的偏好和育種,蘊藏更多元的型態變化與發育差異。其悠長的馴養歷史以及更古老的基因重複(Gene Duplication)機遇,使其值得成為演化發育生物學的新模式生物。研究器材和方法上的調整,則是生物學家展現才智的機會。

太田欽也舉例,「一般的解剖顯微鏡工作距離適合觀察和操作斑馬魚,但是經過我們自己的創意,也改裝出可以對金魚進行顯微手術的器具和適合拍攝的大型解剖顯微鏡。設備上的差異並不難克服。」

金魚胚胎的發育生物學優勢

太田欽也說,現代生物學家以果蠅和微生物育種進行遺傳與演化實驗,擴大時間維度來看,千年來金魚愛好者挑選、強化金魚外觀特徵的過程,可以比擬長時間的人擇實驗。

金魚不僅適合用來觀察人擇壓力如何影響成年生物的型態。太田欽也更想進一步探索,從胚胎階段的差異進行選擇,是否可能改變生物的型態。

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太田欽也提到,人工育種對發育與型態的影響力也展現在其他物種上,例如家犬與鴿子也被培育出許多特殊表型。但是哺乳動物和鳥類的胚胎觀察不易,需要相當高的技術與成本。

相對於動物子宮與鳥類蛋殼內的胚胎,在透明卵囊中發育的半透明金魚胚胎,就是非常容易觀察的研究對象。只要有恰當的複式顯微鏡、解剖顯微鏡和顯微手術能力,金魚的胚胎從受精到孵化都可以全程順利紀錄,而且每次繁殖可以蒐集到上百筆資料。

現代顯微攝影技術搭配容易觀察的金魚胚胎,讓太田欽也可以拍攝清晰影片,在網路上生動地分享發育生物學知識。攝影:楊雅棠

自製影片 盼演化生物學跨過學院圍牆

除了將金魚研究成果發表在 Nature 等科學期刊,太田欽也同時努力當起「Youtuber」。他希望能將演化發育生物學、金魚飼育經驗、臨海研究站的學術特色,甚至是宜蘭的風光,透過網路傳達給大眾。

武漢肺炎導致的漫長隔離,是他學習影音製作的契機。最初他在百無聊賴之下看了大量影片,後來逐漸萌發「我也要拍自己的題材!」的企圖心。開始搜尋拍攝、後製、配樂等網路教學,在隔離的單人房中逐漸進步。

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太田欽也說,拍攝影片最重要的動機是「分享」。他解釋,「科學的頻道不管累積再多追蹤者,例如數十萬人追蹤的 Nature, Science, 觀眾也以科學領域工作者為主。現代知識逐漸朝向『專家』與『外人』的兩極化狀態發展,我不喜歡這樣的社會。」

如同他推進學術研究的方法,他也透過自學、自己組裝基礎設備如空拍機、手機等,在節省開支的情況下拍出了中研院同僚為之驚艷的影片。

太田欽也為臨海研究站拍攝的簡介影片,基本款空拍機呈現了頭城的舒暢美景。

在早已開始的人類世 何謂自然?

太田欽也熱衷以空拍影片介紹宜蘭的郊野與人文,但他對主流輿論的「自然環境」內涵存疑,他認為「自然」早已被人類行為大幅改變。自從農業擴張、工業革命發生,人類對環境與生物的改變程度早已無法恢復「自然原貌」。

他以金魚的馴化過程為例,從宋朝開始的愛好者,透過育種極力凸顯特殊形態,從沒有背鰭的「蛋種」,到眼周水泡足以遮蔽視線的「水泡眼」。都不是基於適應「自然」而進行的育種。

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太田欽也強調,「如果是宋朝或明朝人有今天的生物學工具,以他們的追求珍奇的育種態度,一定會用 CRISPR 編輯金魚基因,製造出更奇特的變異型態。」

他說,這樣的行為會在現代科學圈與社會輿論上遭到反對,「認為動物被修改基因、型態變異很可憐」,但人類採用動物進行藥物實驗或經濟用途時,也並未優先考慮「自然原則」。

太田欽也反問,「若是透過基因編輯技術將金魚修改回類似野生鯽魚的型態,更適應野外環境,這樣算是自然或不自然呢?」

建立科技倫理 而非堅守「自然」想像

他指出,金魚的馴化與育種反映著東亞社會的自然觀念,不同於西方基督教倫理的「人統御、保護自然」意識形態。可以促進人們反思,人類也身在其中的「自然」的標準是什麼?而非執著於保護想像中的自然「原狀」。

太田欽也強調,「本質化『自然』、建構一個保守不變的形象,不會幫助人們了解生物學。」

他認為,宋朝人、明朝人的自然觀念與今日不同;甚至現代人常引用的「道法自然」倡議者老子,他所提倡的自然,與現代許多人想像、意圖恢復的也是不同的自然。

背鰭退化、尾鰭倍增的蛋種雙尾金魚,是古代貴族最青眼有加的奇特型態之一。作者:清 馬文麟 來源:國立故宮博物院

太田欽也建言,科學地面對人類因素影響世界各地生態的現實、建立基因科技的社會倫理與規範,都是比恢復建構出的「自然」意象更重要的生物學議題。

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來自日本和歌山縣鄉間的太田欽也說,長期駐守宜蘭頭城的臨海研究站不僅是因為設施與職位,也是因為此處環境與故鄉有幾分神似。

「但我不會說這兩個地方都很『自然』,在人們對我說『這裡很自然!』的時候。」太田欽也無奈地笑說,「想到周遭可以釣起吳郭魚的溪流、被整治疏濬成田園的原洪氾濕地,反而會讓我很疑惑彼此對『自然』的共識。」

1995 年諾貝爾化學獎得主克魯岑(Paul Crutzen)指出,現代已是由人類行為影響地質特性的人類世。此概念引起地質科學界激烈討論,從新石器時代、工業革命到核彈試爆頻繁的 1960 年代都有學者認為是人類世的開端。

最後由國際地層委員會的人類世工作小組投票決定,視第二次世界大戰後、人口與人類活動高速成長的20世紀中葉為人類世起點。

查看原始文章

  1. Li IJ, Lee SH, Abe G, Ota KG. Embryonic and postembryonic development of the ornamental twin-tail goldfish. Dev Dyn. 2019 Apr;248(4):251-283.
  2. Abe G, Lee SH, Chang M, Liu SC, Tsai HY, Ota KG. The origin of the bifurcated axial skeletal system in the twin-tail goldfish. Nat Commun. 2014 Feb 25;5:3360.
  3. 太田欽也實驗室
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顯微觀點_96
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從細微的事物出發,關注微觀世界的一切,對肉眼所不能見的事物充滿好奇,發掘蘊藏在微觀影像之下的故事。

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不抽菸也會得肺癌?PM2.5 如何「叫醒」沉睡的癌細胞?
PanSci_96
・2024/06/25 ・4403字 ・閱讀時間約 9 分鐘

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不好意思,你很可能會得這種癌症。其實,我也是。

它就是台灣十大癌症榜首,肺癌。

現在,根據 2023 年 11 月衛福部發布的最新統計數字,肺癌一年的新增病人數已經超越大腸直腸癌,成為台灣每年癌症發生人數之最,堪稱臺灣人的「國民病」。

可怕的是,肺癌在癌症之中有三個之最:死亡率最高、發現時已經是晚期的比例最高、醫藥費也最高。現在再加上發生人數最高,堪稱從癌症四冠王。

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你說肺癌是抽菸的人的事?錯!台灣抽菸人口比例在全球排名 30,比日本、韓國、中國和多數歐洲國家都還低!顯然抽菸並不是肺癌的唯一主因!那難道是二手菸?還是空污惹的禍?還是台灣人的基因天生脆弱?我們到底要怎麼做才能遠離肺癌?

臺灣人的肺癌特別在哪?癌症和基因有關嗎?

根據衛福部國健署的說法,肺癌人數的增加,其實與 2022 年 7 月開始推動肺癌篩檢的政策有關。

隨著篩檢量的上升,近年內肺癌的確診人數預期還會再往上。

原來是因為篩檢量啊,那就不用擔心了。但換個角度想,這才是肺癌最可怕的地方,它可能已經存在在很多人身體裡,而我們卻沒能發現它。肺癌早期幾乎沒有症狀,高達 50% 的患者發現時已經是第 4 期。屆時不只肺部遍布腫瘤,癌細胞可能還轉移到大腦、骨頭等器官,讓治療變得加倍困難。

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對付肺癌,最關鍵點是愈早發現愈好。按照國健署統計,如果第 1 期就發現,5 年存活率可達九成以上,第 2 期發現降為六成,第 3 期存活率大約三成,一旦到第 4 期,僅僅剩下一成。

當然,最好的方法,就是做好預防,打從一開始就不讓癌細胞誕生。

那麼我們就要先了解問題到底是出在環境,還是你、我身體中的基因? 過去關於肺癌的遺傳研究,多半以歐美國家為主,套用到我們身上總有些牛頭不對馬嘴。幸好,我這裡一份以臺灣人為主角的大規模研究報告,將為我們揭露答案。

這份研究是由中央研究院團隊主導,結合臺灣大學、臺北醫學大學、臺中榮總等單位的研究,還登上生物領域頂尖期刊《Cell》2020 年 7 月的封面故事。非常具有權威性,不能不看。

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同時,這也是全球第一次完整剖析東亞地區肺癌的成因。他們的主題很明確:「為什麼不吸菸也會得肺癌?」

在西方,肺癌病人裡面只有 20% 左右的人不吸菸。但是在臺灣,卻有超過一半的肺癌病人都不抽菸,顯示有其他致癌要素潛伏在基因裡作怪。另外,臺灣肺癌病人的男女比例和西方人也大不同,臺灣女性通常更容易罹患肺癌。 為了瞭解肺癌,研究團隊取得肺癌病人的腫瘤和正常組織,解讀 DNA 序列和蛋白質表現量,最後鑑定出 5 種和西方人明顯不同的變異特徵。

其中最受關注的,是一種 APOBEC 變異,因為它有可能是臺灣女性為什麼容易罹患肺癌的關鍵。

這種變異特徵屬於內生性的,也就是人體機制自然產生的 bug。

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APOBEC 不是指單一基因,它是細胞內負責編輯 mRNA 的一組酵素,包含 11 個成員。主要功用是把胞嘧啶核苷酸(C)轉變尿嘧啶核苷酸(U)。簡單來說,APOBEC 原本是細胞正常活動的一環。但因為它有改寫核酸序列的能力,在 DNA 修復過程同時活躍時,就很有可能出事。這就像是一個創意豐富的阿嬤,看到破損的古畫,就在沒和別人討論的情況下上去東湊西補,用自己的方式重新修復了這件藝術。一個與原本不同的突變細胞可能就這樣產生了。

APOBEC 變異在臺灣女性病人身上特別明顯,舉例來說,60 歲以下沒有吸菸的女性患者,就有高達四分之三有這種變異特徵。研究團隊認為,APOBEC 出錯造成的基因變異可能是導致女性肺癌的關鍵。 除了內生性變異,另外一個容易導致肺癌發生的,就是周遭環境中的致癌物。

致癌物有哪些?

研究團隊總結出 5 種肺癌危險物質:烷化劑、輻射線、亞硝胺(Nitrosamine)、多環芳香烴(PAHs),還有硝基多環芳香烴(Nitro-PAHs)。

其中,亞硝胺類化合物主要來自食品添加物和防腐劑,多環芳香烴大多來自抽菸和二手菸,硝基多環芳香烴則是透過汽機車廢氣和 PM2.5 等毒害肺部。

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圖/unsplash

他們進一步分析,大略來說,女性在不同年紀,致癌因素也有差異。60 歲以下的女性肺癌病人,APOBEC 特徵的影響比較明顯;70 歲以上的女性患者,和環境致癌物的相關度比較高。 既然找到致癌原因,我們該如何著手預防呢?你知道肺癌,其實有疫苗可打!?

空氣污染和肺癌有關嗎?有沒有癌症疫苗?

想預防肺癌,有 2 種對策,一種是「打疫苗」,一種是「抗發炎」。

是的,你沒聽錯,英國牛津大學、跟佛朗西斯.克里克研究所,還有倫敦大學學院在 2024 年 3 月下旬公布,他們正在研發一款預防性的肺癌疫苗,就叫 LungVax。它所使用的技術,和過往牛津大學協同阿斯特捷利康藥廠製造 COVID-19 AZ 疫苗時的方法相似。

他們已經募到一筆 170 萬英鎊的經費,預計未來兩年資金陸續全數到位,第一批打算先試生產 3000 劑。不過,關於這款肺癌疫苗,目前透露的消息還不多,我們挺健康會持續追蹤這方面研究的進展。

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在疫苗出來之前,我們還有第二個對策:抗發炎。發炎和肺癌有什麼關係呢?這就要先回到一個問題:為什麼空污會提高得肺癌的機率呢?

一個很直觀又有力的推測是,空污會導致肺部細胞 DNA 突變,因此而催生出腫瘤。

圖/unsplash

但是修但幾勒,科學要嚴謹,不能只看結果。科學史上發生過很多次表象和真實截然不同的事件,空污和肺癌會不會也是這樣?

2023 年 4 月《Nature》的一篇封面故事,明確地說:Yes!肺癌真的和我們想的不一樣。

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其實早在 1947 年,就有以色列生化學家貝倫布魯姆(Isaac Berenblum)質疑主流觀點,他提出的新假設是:除了 DNA 突變以外,癌細胞還需要其他條件才能坐大。用白話說,就是肺癌是個會兩段變身的遊戲副本頭目,正常細胞先發生變異,接著再由某個條件「扣下扳機」,突變細胞才會壯大成腫瘤。

也就是説,只要攔住任一個階段,就有機會能防範肺癌。假如這論點正確,全球肺癌防治的方向將會直角轉彎。

《Nature》的研究支持這個假說,扭轉了過去 70 多年來的看法。在這項里程碑研究中,臺灣也是要角。

時間回到 2020 年,《Nature Genetics》上發表了一份針對 20 種致癌物質的研究報告,包括鈷、三氯丙烷和異丙苯等,但注意,這研究指出這些致癌物大多沒有增加實驗鼠的 DNA 變異量。

這個現象實在太違反直覺,過了 3 年,疑團還是懸而未決。直到《Nature》的跨國研究出爐,才解開部分謎底。

英國倫敦佛朗西斯.克利克研究所主導 2023 年的一項研究,他們鎖定對象為肺腺癌。肺腺癌是典型「不吸菸的肺癌」,台灣每 4 個肺癌病人就有 3 人是肺腺癌,尤其是女性肺腺癌患者有高達九成不抽菸。 為了抽絲剝繭探明空污和肺癌的關係,研究團隊聚焦在肺腺癌患者常發生的表皮生長因子受體基因變異,縮寫 EGFR。他們收集英國、加拿大、韓國和臺灣四國大約 3 萬 3 千名帶有 EGFR 突變的病人資料,進行深入分析,並且發現 PM2.5 和肺腺癌發生率有顯著關聯。研究團隊進一步用小鼠做試驗,把小鼠分成吸入和未吸入 PM2.5 兩組,結果發現吸入組更容易長出惡性腫瘤。

圖/pexels

到目前為止都還不算太意外,然而,團隊切下肺部細胞、分析 DNA 以後發現,DNA 的突變量居然沒有明顯增加!但是有另一件事發生了:堆積在肺的 PM2.5 顆粒會吸引免疫細胞從身體各處聚集過來,並分泌一種叫做 IL-1β 的發炎因子,導致肺組織發炎。

這下子有趣了,根據克利克研究所團隊的檢驗結果,估計每 60 萬個肺部細胞有 1 個帶有 EGFR 突變,這些細胞在發炎環境裡會快馬加鞭生長。相反的,當他們給小鼠注射抑制 IL-1β 的抗體,肺癌發病率就跟著下降。 《Nature》一篇評論引述美國加州大學舊金山分校分子腫瘤學專家波曼(Allan Balmain)的看法。他總結說,空污致癌的主要機制,可能不是因為空污誘發了新突變,而是持續發炎會刺激原本已帶有突變的細胞生長。換句話說,本來在熟睡的壞細胞會被發炎反應「叫醒」。

這會給肺癌防治帶來巨大衝擊,這樣一來,問題就從「用公衛或醫療方法防止 DNA 變異」變成了「如何抑制發炎」。

人體的細胞每天不斷分裂,用新細胞替換老舊細胞。但是這就像工廠生產線,良率無法百分百,組裝幾十萬產品難免會做出幾件瑕疵品,也就是帶有基因突變的細胞。換句話說,從自然界角度來看,DNA 變異是一種自發現象,醫療手段實際上幾乎不可能阻止。

但是,降低發炎卻是有可能做到的,例如注射抑制 IL-1β 因子的抗體。不過,就公共衛生來說,要給幾千萬人施打抗發炎因子藥物根本不切實際,因為太花錢,而且也可能造成其他的副作用。 波曼在《Nature》評論裡建議,透過簡易可行的飲食方式來降低體內發炎,或許有機會減少某些癌症的風險。這也就是說,科學家應該重新回來審視,怎樣把每天的生活點滴點石成金變成防癌手段。

圖/unsplash

這也等於預告了肺癌的下一階段研究方向,除了內科、外科醫療科技持續精進,尋求預防惡性疾病的最佳飲食要素,也成為聚焦重點。

也想問問你,關於肺癌,你最看好的下一個突破是什麼呢?

  1. 希望有篩檢技術 2.0,不但百發百中,如果連X光都不必照,只要抽血就能順便驗出有沒有癌細胞,那該多好。
  2. 當然是癌症疫苗,最好是能一勞永逸。
  3. 科學證實有效的抗發炎防癌食物組合,我一定立刻加入菜單,不過還是希望味道要好吃啦。

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PanSci_96
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