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改造基因預防愛滋,是否搞錯了些什麼?——賀建奎基因編輯嬰兒事件(下)

寒波_96
・2019/02/04 ・4478字 ・閱讀時間約 9 分鐘 ・SR值 563 ・九年級

CRISPR 到底是基因編輯,還是基因改造?

我們趁機更仔細地來了解 CRISPR 到底是什麼?有些人指稱賀建奎對胚胎做的是「基因編輯」,而「不是基因改造」,很明白這是錯的。你可以用 「為什麼用基因編輯預防愛滋,是很糟的主意?」稱呼這些實驗是基因編輯,但它們當然也都是基因改造。

這種認知似乎來自台灣某些人討論農業與法律時的用語,認為基因編輯意思是「不加入外源基因」。OMG!也許有些法律條文這樣定義,卻也讓大家產生了誤解。姑且不論我個人的認知,讓我們客觀的去討論編輯這個名詞,編輯的英文是「edit/editing」,各位讀者可以搜尋「genome editing」、「gene editing」、「DNA editing」等關鍵字,瞭解「編輯」一詞在國際上,這幾年來怎麼定義與使用。

例如這篇 2018 年的 review〈The CRISPR tool kit for genome editing and beyond〉,讀到第三段大概就能理解基因編輯簡單的發展歷史,以及國際上對「編輯」的定義1

我的認知中,用分子生物學的方式,人為改變遺傳序列,都算是廣義的基因改造 (modification)。近年 TALEN、Zinc finger,以及大家最熟悉的 CRISPR 問世以後,能夠比較精確地改變特定位置的 DNA 序列,所以又被稱作基因編輯 (editing),聽起來比基因改造厲害;相對地,無法針對特定目標的基因改造,例如用轉座子或病毒,攜帶 DNA 片段插進基因組,就不適合叫作基因編輯。

如果 CRISPR 只能改變原本的 DNA 序列,不能送進外源基因,它怎麼可能這麼萬用?如上文提及,CRISPR 有兩種改造策略,一種是直接改變,另一種是插入外來序列。一個很簡單的概念,在各國大量文字記錄中,一般提到 CRISPR,不管哪種作法,都是以編輯描述。假如基因編輯的定義限制是不能插入外來基因,現已發表的眾多論文、新聞都要更正用詞,或是全世界各科學家要召集會議,重新定義了。

而這次各界之所以使用「基因編輯」描述基改寶寶事件,主因是由於賀建奎以 CRISPR 改造基因,和有沒有外源基因卻是一點關係都沒有。更別提極端的觀點:加州大學戴維斯分校的 Paul Knoepfler 在 Nature 森77的投書,賀建奎對胚胎的基因改造根本不算是精準修改,沒資格使用基因編輯之名2 (強者我朋友 os:「這個人好無聊啊,別人都在擔心 impact,他在擔心用詞」)。

名詞的定義與內涵會不斷改變,但是至少在最近幾年,基因編輯都不等於改造後沒有外源基因。法律用詞是一回事,而科學界的常用內涵則是另一個領域,希望看到本文的讀者,可以更加明白 CRISPR 基因改造的概念。

不過,與賀建奎帶來的負面影響相比,他的行為叫作基因改造或是基因編輯真的只是小事。大家都沒錯,比碩士生還不如的賀建奎才是錯的!

改造人類基因預防傳染病?毫無演化常識

改造生殖細胞,即使不能做,但不是不能討論。比方說,技術進步到一個境界以後,能不能修改胚胎基因,「治癒」病因明確的遺傳疾病呢?這是可以談論,也是遺傳學家遲早會面臨的問題。

但是賀建奎不但做了還做失敗,這個人最天才的就是,既使隨便找個名目做人體實驗,他卻不選遺傳疾病,而是選擇傳染病,甚至美其名為「愛滋疫苗」,嚇死寶寶了!

防治愛滋。圖/取自 123RF

賀建奎似乎真的不懂愛滋、不懂疫苗,也毫無演化常識。我們基因改造抗病蟲害的農產品與動物,多數是要用來吃或實際上的使用,長大就殺來吃了。(神隱少女的台詞默默出現)。

但用在人身上就很不同,以現在常態來看,大多數的人都可以活到七、八十歲,但病原體在轉瞬之間就能迅速演化。

同一款殺蟲劑使用幾年以後,可能就被害蟲適應了;就算人類出生時不會被感染,1、20 年後呢?一個人如果活到 70 歲,恐怕不到 30 歲時,出生時的基因改造已經被不斷突變的病原體破解了。這是為什麼體細胞的基因療法很有價值,生殖細胞不適合的一個原因。

網路上有替賀建奎辯護的人,找來一大堆論文、資料,把他的實驗設計吹的天花亂墜,但事實卻是,從實驗開始的設計一直到失敗的結果看來,除了花了很多錢以外,賀建奎基因改造的結果,大多數同領域的碩士生也都辦得到。

跟病毒比突變,這個人一定瘋了啊!圖/取自 Science〈Extremely High Mutation Rate of a Hammerhead Viroid

至於 CCR5 基因被改的慘不忍睹的露露與娜娜,還有一招詭辯是,她們那些突變其實不是全新的,之前有論文報告過,有自然出生的人 CCR5 基因也配備那些突變,所以那都有天然存在,不會有危害。

要騙過敵人,就得先騙過自己人?要替毫無演化常識的人護航,可能得是毫無演化常識的人才能辦到。人類基因組上任何一個位置都能突變,但是很多地方一突變就活不下去,還有許多位置會影響生存與繁衍的機率。以配備一對 CCR5-Δ32,完全沒有原版 CCR5 基因的人來說,儘管能防禦某些愛滋病毒,要是感染西尼羅病毒、登革熱、黃熱病、流感病毒等疾病,卻會面臨更高風險3

基因改造,就算沒有脫靶,非常精準,影響也是牽一髮而動全身。有生醫實驗經驗的人,即使沒學過演化,也應該知道有些突變的效果是條件性 (conditional),一般狀況下沒有影響,特定狀況下才會發生,例如缺少某個基因,常溫下沒事,高溫逆境下卻會死掉。也許某個人確實配備某一突變,那個人平時健康好像也沒什麼問題,這卻實在不該作為亂改基因的藉口。

基因改造人,為何選在中國誕生?

科學研究無法脫離社會脈絡,賀建奎能成功讓基因改造人誕生,與中國獨特的社會狀況或許有些相關。

賀建奎是在中國本土讀的大學,後來成為美國名校萊斯大學的博士,典型前途大好的年輕海龜。他和萊斯大學的指導教授 Michael Deem 關係應該很不錯,兩位沒有執行過任何臨床計劃的博士,一同成為人類基因改造計劃的合夥人,有酒食先生饌,多麼溫馨的師生美談啊4

萊斯大學一對師生 Michael Deem 與賀建奎,為中美合作史立下特殊的典範。圖/取自 ref 4

美國不能做的壞事,就到中國做!改造人露露與娜娜的降世並不簡單,偽造文書只是小事,張羅實驗經費、設備、材料,有金主應該也不是太困難,關鍵還是要找到精子、卵子,以及子宮。賀建奎在 2017 年 5 月聯繫北京的愛滋病公益組織「白樺林」,找到一批夫妻,男方是愛滋感染者,女方沒有感染,卻有生育障礙,作為他的新創事業孵化器5,6

凡事都要代價。一對夫妻,男方提供精子、女方提供卵子,還要貢獻子宮懷胎十月,獲得被基因改造過,前途未卜的寶寶,付出這麼多能得到多少報酬?答案是,就只有改造人寶寶,還要按時回診檢查。

合約中提到 28 萬人民幣這個價碼(約 126 萬新台幣),我有朋友直覺反應是「竟然這種賤價就把小孩賣掉」,可惜誤會了。這 28 萬是幫夫妻做基因改造、試管嬰兒,再加上生小孩,評估的帳面醫療費用,父母實際上一毛錢都拿不到,中途要是退出或發生意外,還要退錢。這麼糟糕的條件,不但不能發大財,風險還很高,為什麼報名還那麼踴躍7

合約說明。圖/取自 ref 7

賀建奎科學專業不行,但是卻很有規劃,他充分運用中國法律、社會制度、愛滋患者的弱點:「在中國,愛滋病患者或家庭不允許做試管嬰兒手術,這些患者通常要去泰國;現在可以免費,她們很想嘗試」(所以賀建奎其實違反了不少中國法律)。還記得前文提到,實驗失敗卻仍然誕生的改造人露露嗎?賀建奎宣稱是露露的父母希望她出生,或許不是謊言,但是真相……

悲劇是這麼上演的。鬧劇是這麼上演的。

科學界除了自律以外,只能期盼歲月靜好,現世安穩?

賀建奎的脫序演出,令人聯想到科學史上另一件大事:1975 年 2 月的第二次厄西勒瑪會議。當時重組 DNA 的技術全新問世,也帶來潛在的公眾信任危機,一群科學家與記者、律師、作家一同開會討論後,提出將實驗風險分級的四級管制。科學家成功展現自律,也贏得研究的自由8

CRISPR-Cas9 基因改造技術問世以來,學界與公眾的討論與擔憂,和 1970 年代頗有幾分神似。和當初不同的是,當年一群美國人關起門來吵出結論,大家照著遵守就能搞定大部分問題。如今學術界更加國際化,做壞事不但可以選擇管制鬆散的地點,出事還有撤退方案,以前做壞事會被封殺,現在卻能轉進到新的地方繼續當大師。

圖/ Nature〈CRISPR: Science can’t solve it

例如賀建奎雖然在中國執行計劃,卻明顯接受美國來的美援,甚至還有美國人前指導教授的參與,在美國不能做、不敢做的,通通改到中國實現(儘管在中國也是違法)。對於這種跨國犯規,不只少數單位,甚至不只一個國家面臨考驗,中國政府至今的回應還算公道,已經將賀建奎自任職的南方科技大學開除,並持續調查9

然而,賀建奎起了頭,而且昭告天下,中國社會有龐大的生小孩需求,可以讓有心人利用,這會誘惑多少人鋌而走險?賀建奎雖然實驗本身做得亂七八糟,還算有個樣子,他的跟風者卻不一定。用 CRISPR 改造基因非常容易,就算技術、知識很差的人也不難自行操作,假如這種人又不缺胚胎來源與受孕的母體,如此將誕生多少基因編輯成面目全非的寶寶?

事情就這樣發生了,我們該怎麼面對?當科技脫離道德,在一個沒有自我約束的世界中,賀建奎之流何時將二度降臨?

生物科技與遺傳學的前途也許仍一片光明,過去每次危機也順利度過,希望未來也是如此,否則,也只能願使歲月靜好,現世安穩了。

延伸閱讀

參考文獻

  1. The CRISPR tool kit for genome editing and beyond(類似的回顧論文很多,隨便選一篇最近的)
  2. Gene editing: sloppy definitions mislead
  3. Baby gene edits could affect a range of traits
  4. Rice University investigates professor’s involvement in genomic editing of human embryos
  5. 內地艾滋公益團體“白樺林”為賀建奎實驗組織薦50人 倫理委員會和倫理審批仍然是謎
  6. 艾滋病公益组织“白桦林”: 曾被“吹风”两女婴将出生 (白樺林負責人訪問,非常值得一讀)
  7. 基因编辑婴儿同意书曝光:感染艾滋和脱靶均不负责
  8. Human genome editing: ask whether, not how
  9. CRISPR-baby scientist fired by university

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

文章難易度
寒波_96
172 篇文章 ・ 613 位粉絲
生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。

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另外一個你可能存在嗎?從宇宙誕生到現在,你的存在需要經過一千兆個「偶然」——《宇宙大哉問》
天下文化_96
・2022/09/23 ・3064字 ・閱讀時間約 6 分鐘

國小高年級科普文,素養閱讀就從今天就開始!!

  • 作者/豪爾赫.陳、丹尼爾.懷森
  • 譯者/徐士傑、葉尚倫

還有另一個你嗎?

如果世界上某個地方有另一個版本的你,會不會很奇怪?

這是什麼科幻劇情?圖/天下文化提供

你們兩個之間有很多共通點,喜歡吃的水果(香蕉)、不喜歡吃的水果(桃子)、擁有同樣的技能(製作香蕉冰沙)和相同的缺點(香蕉冰沙吃了停不下來)、同樣的記憶、幽默感以及個性。當你知道有其他版本的你存在時,你會覺得很怪異嗎?你會想與他們會面嗎?

想像一下更詭異的情況:有個人幾乎和你完全一模一樣,僅稍稍有些不同。如果這個人比你更好呢?也許他做的水果冰沙更加美味,或者生活的方式更有意義。或者,這個人比較沒有才華,但是比較卑鄙,就像是邪惡的分身呢?

假如有幸能見到另一個你,或許你可以發現自己的更多可能。圖/天下文化提供

這有可能嗎?

雖然讓人難以想像,但物理學家不能排除另一個你存在的可能性。事實上,物理學家不只認為另一個你是可能存在的,甚至認為另一個你存在的可能性更高。也就是說,就在此刻,當你讀到這篇文章時,可能有另一個你正在某個地方,穿著和你一樣的衣服,以相同的方式坐著,甚至讀著同樣的一本書(好吧,也許是稍微有趣的版本)。

搞不好另一個你也正在看這篇文章喔!圖/天下文化提供

要瞭解另一個你存在的意義及可能性,我們得先考慮你的存在有多麼獨特。

你存在的機率

乍看之下,世界上有另一個與你毫無二致的人,機率好像是微乎其微。畢竟,想像一下,為了讓宇宙創造你,有多少事情必須發生,而且要環環相扣,缺一不可。

超新星必須在氣體和塵埃雲附近爆炸,藉著震動造成引力崩坍,形成我們的太陽和太陽系。這些塵埃中的一小塊(不到萬分之一)必須聚集在一起形成行星,並與太陽保持合適的距離,這樣水就不會結冰或變成蒸汽。生命一定要開始,恐龍必須滅絕,人類不得不演化,羅馬帝國必須崩潰,而你的祖先必須逃過黑死病。然後,你的父母必須相遇並且喜歡上了彼此。你的母親務必在正確時間排卵。在與數十億顆精子的馬拉松游泳賽中,帶有你一半基因的精子必須衝刺獲勝。單單是讓你誕生,就需要這一連串事件。

宇宙必須經歷一連串事件,才會有現在的你。圖/天下文化提供

想一想你在生活中做出的所有決定,使你成為今日的你。你有沒有吃很多香蕉。你有沒有遇到那個重要的朋友。你那時候決定待在家裡,否則會被水果推車碾過。不知何故你發現了這本關於宇宙的蠢書,並決定閱讀它。所有的一切,都從四十五億年前開始,導致了你此時此刻在這裡存在。

假如所有事情以完全相同方式再次發生,從而造就另一個你的機會有多大?這似乎不太可能,對吧?

也許不是喔!讓我們回溯所有導致你出現的隨機事件、決定和時刻,並試著計算機率是多少。

讓我們從今天開始算起:你醒來後做了多少決定呢?你可能決定怎樣起床,穿什麼衣服,吃什麼早餐。即使是看起來很小的決定,也可能改變你的人生歷程。例如,你選擇穿有香蕉圖案的襯衫或者是領帶,可能影響你未來的配偶有沒有注意到你。

讓我們假設,你每分鐘大約會做出一兩個可能改變人生的決定;這聽起來好像很有壓力,但如果你贊同量子物理學和混沌理論,數字應該會更高。假設每分鐘只有幾個決定,那麼你每天就要做出數千個重要決定,每年就高達約一百萬個。如果你超過二十歲,人生到目前為止,就已經做出超過兩千萬個決定,才會有今日的你。

接下來,假設你做的每個決定只有兩種可能,例如 A 或 B,或者香蕉和桃子。好啦,我知道通常要選擇的項目很多(譬如,早餐店的菜單選項多不勝數),但讓我們簡化問題。要計算那兩千萬次決定而成為你的可能性,你必須取 2 的兩千萬次方,即 220,000,000

如果你超過二十歲,人生到目前為止,就已經做出超過兩千萬個決定,才會有今日的你。圖/天下文化提供

為什麼?因為每做一次決定就會讓可能的數目加倍。舉例來說,你必須選擇從哪邊(左邊或右邊)下床、早餐吃什麼水果(香蕉或桃子),以及上班搭什麼交通工具(火車或公車),總共就有 2×2×2(或 23)種開啟一日行程的方式。你從左邊下床、吃香蕉並坐公車的機率是 23 分之一,或說 8 分之一。

因此,如果你在生活中做出兩千萬個 A 或 B 的決定,那就意味你的生活可能有 220,000,000 種不同的結果。這真是一個驚人的數字,是吧!但我們才剛開始暖身而已!

我們還必須考慮你的出生機率,包含你父母做決定的可能結果。如果將你父母的決定算進來,就必須再加上四千萬個決定(你父母各兩千萬個)。再加上你四個祖父母,還有八千萬個。曾祖父母呢?還有一億六千萬個。你瞭解了嗎?每回推一個世代,祖先數量就增加一倍,影響你出生的決定數量也跟著加倍。人類已經在地球上生活了至少三萬年,或許可換算為大約一千五百個世代。若將你所有祖先全部考慮進來,可能的數量會更龐大。

如果再將你父母的決定算進來,就必須再加上四千萬個決定。圖/天下文化提供

其實,真要計算起來實際情況更加複雜,如果回溯得夠遠,你會發現親戚之間盤根錯節的關係,同一個人可能在你的家譜中重複出現,除了引發令人尷尬的話題之外,也讓數學計算變得更加複雜。為簡單起見,我們假設你每代只受到兩個人的影響。這仍然有 1,500 代× 2 人× 2,000 萬個決定= 600 億個決定。及至目前為止,你發生的機率是 260,000,000,000 分之一。

只算到這裡就夠了嗎?讓我們考慮人類史前歷史並回溯到數十億年前最小微生物演化之時。在大約三十五億年前,地球上的生命開始孕育。如果你不得不製作年代如此久遠的家譜,就會發現祖先主要是微生物和簡單植物。他們大概無法做出有意識的決定,但仍會遭受到隨機事件影響,諸如風如何吹動,陽光是否照耀,天降甘霖與否等等。

假設你的微生物祖先每天至少受到一個隨機事件影響,每個隨機事件也有兩種可能結果(例如,一塊石頭是否砸落在你的微生物祖先身上)。這意味我們必須將另外一兆(1,000,000,000,000)個決定事件添加到我們的機率中。

現在,讓我們回到四十五億年前太陽系剛形成的時候,找到你的構成原子之前所在的恆星或行星,然後再一路回到一百四十億年前的大霹靂。讓我們做個超級的低估,假設在那些日子裡,每天都發生了一件可能影響你來到人世的重要大事。直到今日,大約有一千兆個關鍵事件,你存在的機率陡然劇降到約21,000,000,000,000,000 分之一。

總而言之,你存在的機率大概是 2 的 1000 兆次方分之一。圖/天下文化提供

——本文摘自《宇宙大哉問:20個困惑人類的問題與解答》,2022 年 8 月,天下文化,未經同意請勿轉載。

天下文化_96
107 篇文章 ・ 592 位粉絲
天下文化成立於1982年。一直堅持「傳播進步觀念,豐富閱讀世界」,已出版超過2,500種書籍,涵括財經企管、心理勵志、社會人文、科學文化、文學人生、健康生活、親子教養等領域。每一本書都帶給讀者知識、啟發、創意、以及實用的多重收穫,也持續引領台灣社會與國際重要管理潮流同步接軌。

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【闢謠科普兩不誤】「mRNA 疫苗爭議浮現,MIT:自然免疫系統失靈」這篇文到底有多少錯?下篇:文章內容有哪些資訊有誤或需要補充?文獻海洋在這裡!
Jamie Lin_96
・2022/09/18 ・13083字 ・閱讀時間約 27 分鐘

在這篇文章中我會針對該科技新報文章所提及的內容進行闢謠科普,關於關於其引用的研究的闢謠科普詳見本文上篇:【闢謠科普兩不誤】「mRNA 疫苗爭議浮現,MIT:自然免疫系統失靈」這篇文到底有多少錯?上篇:破解有疑慮的引用文獻及判斷文獻可信度小技巧分享

筆者目前研究領域跟工作狀態:免疫學博士候選人,預計於 2023 年 2 月正式取得博士學位,研究主題為愛滋疫苗與功能性抗體,具備在生物安全等級三級實驗室工作的資格與能力,最近在發表地獄中載浮載沉。

針對原始文章內錯誤的句子我會寫出是哪部分錯誤,並逐一科普,各段文字來自原始文章截圖;而跟那兩篇引用文獻有關的句子我用紅色底線標注,考量到文獻品質不佳在本篇中不多加討論(詳情請見本系列文上篇),在這篇中我也會分享一些跟疫苗副作用相關的發表,[]內的數字代表下方引用文獻reference列表對應到哪些學術發表,這篇文章很長,推薦抱持著輕鬆的心情慢慢看。

原文第一段。圖/科技新報
錯誤點:
  • 疫苗研發量產需要時間,跟不上病毒突變速度是正常的;已有完成臨床試驗的疫苗的病毒如HBV其實也還持續在開發效果更好的疫苗,總有天選之人打了疫苗沒效,有些疫苗則是要根據施打者過往病史來做選擇。
  • 疫苗的功效不只有防止感染,能降低感染後重症率、住院率、死亡率等也算是疫苗的功效。
  • 現在流行的病毒株跟當初開發疫苗時的病毒株差異極大,整體效果下降非常正常,並不是因為疫苗讓免疫系統變爛,而是病毒變厲害。
  • 號稱麻省理工的研究偏向文獻綜述,把一堆文獻抓在一起加上一些分析錯誤的數據,通篇沒有文獻或正確數據可以佐證其論點
  • 該荷蘭研究數據量與分析方式有疑慮,不應用其下定論

疫苗為什麼會跟不上病毒變種速度?為什麼疫苗防止感染能力變差?

要回答這些問題答案必須分為兩個面向:

1.哪些因素會影響病毒出現新變種的速度

  • 病毒本身特性[1–3]
  • 感染人數人口密度[4]
  • 受感染者的免疫狀態[5–7]
  • 病毒突變後增強的能力[8][9]

新冠病毒的突變速度不是全部病毒中最快的,但也不慢,再加上其能夠在物品表面上存活時間長又有無症狀之帶原者[1][10],使其能快速傳播讓總感染人數上升,在人口密度較高的國家/區域確診病例數上升更為顯著,感染人數越多病毒傳遞越遠,在這過程中出現新變種的可能性就會跟著上升[4]

而病毒不會只感染特定族群,有些免疫力低下或是一些因為疾病免疫系統受到影響的人也會被感染,跟免疫力健全者相比這些人的免疫系統難以清除病毒[5–7],之前在南非就有一個案例是一位 HIV 感染的 22 歲女性持續被 beta 病毒株感染 9 個月,接受 HIV 治療約兩個月並從 covid 感染恢復後,其研究團隊發現該女子身上的病毒株已有超過 20 個新突變[6]

隨著病毒不斷傳播、突變、傳播、突變,目前主流病毒株 Omicron 家族其實具有比過往病毒株更好的免疫逃避性,能夠躲過免疫系統與感染/疫苗誘導出的抗體的追殺[8][9],同時也因為其免疫原性低,儘管確診後也無法產生足量有效的抗體對抗反覆感染,而病毒的免疫逃避性變好也代表可以逃過疫苗誘導出的抗體,疫苗保護力隨之下降[8][9]][11][12]

上述因素層層疊加,使我們三不五時就會聽到有新變種的消息,同樣這些因素也影響了疫苗開發與效果。

2.疫苗開發與臨床試驗流程

疫苗開發到進入臨床試驗跑完整個流程其實非常曠日費時,近幾年順利通過三期臨床實驗的伊波拉疫苗(有獲歐盟批准)從研發到走完臨床實驗到正式上市也已經過了 20 多年[13][14]

臨床試驗相關細節與名詞解釋在科學月刊 2018 年 7 月的文章 — 臨床試驗「盲不盲」與台灣藥物臨床試驗資訊網中有詳細解釋[15][16],而臨床試驗相關資訊可以在 ClinicalTrials.gov 上查詢,那是一個國際級臨床實驗資訊的資料庫[17],但這邊需要特別解釋一個臨床實驗的特性:臨床實驗一定會有報告如期中報告等,絕對會提交給監督審核的機構,但其報告是否向大眾公開、最後是否整理發表至期刊上等則不一定!所以如果一般大眾查不到某臨床實驗的公開的報告跟發表是在合理範圍內,其臨床試驗過程中的數據並沒有強制一定要公開,而最後失敗與否則會公開。

我自己的研究範圍就包含愛滋病疫苗,從過往已經宣告失敗的臨床試驗中找出失敗原因去改進或是檢測正在進行中的臨床試驗效果如何都在我的工作範圍之內,我們在做研究分析的同時病毒仍在外造成疫情,研究人員這端能做的主要是設計並篩選出可能成為疫苗候選的成分,通過細胞、動物實驗等去分析毒性、效力及可能可以用在人類身上的劑量,這些主要是在臨床前階段就會完成。

進入到第一階段臨床試驗時除了檢測疫苗在人類身上的安全性之外,我們也會測試不同疫苗濃度及施打方式等會不會效果更好,這時候會分非常多組,每組大概 10 幾人且有安慰劑組,將檢體寄送給不同專業的研究機構進行分析後最終會知道哪個配方跟施打方式是這些中最好的,如果安全性過關且在實驗室的實驗中有看到初步效果,在監督機關審核通過許可後會進到第二期臨床試驗,招募更多志願者並進一步分析疫苗有效性跟是否有潛在的不良反應(每個人身體狀況不同所以施打者越多就有機會觀察到更多不良反應),如果在此時發現效果不好、有過多嚴重不良反應等負面結果臨床試驗就會終止於此難以繼續進入第三期。

新藥研發的整個過程大致分為 4 大項。圖/科學月刊

許多臨床實驗都有非常長的追蹤期,一年三年五年七年不等,但誰都沒預料到 Covid-19 疫情的爆發,倘若針對突然爆發的全球性疫情的疫苗仍要有原先那樣長得追蹤期,對全球民眾健康所帶來的傷害會超出預期,但儘管因為特殊狀況縮短 Covid-19 臨床試驗時間,開發出來也需要極佳的運氣與一定的時間,要生產足夠的疫苗同樣需要時間,這些都不是馬上完成的。

在疫情爆發之初有不少人提倡透過感染獲得群體免疫這個論點,這也使不少質疑為何要施打疫苗甚至選擇讓自己被感染。但其實已有免疫學領域大佬明確指出:傳統群體免疫的觀念可能不適用於 COVID-19 [18] 。下方的簡報是我針對該發表做簡單的科普,有興趣可以看一看。

最初群體免疫這個術語是從獸醫界開始使用[18],非常多學者想要知道那在人類流行病上同樣的理論是否適用,但在 20 世紀初期許多學者便已得知因爲疾病差異、免疫力持續時間、人口流動、所接受醫療資源差異等,人類想要單純通過感染獲得針對 Covid-19 的群體免疫基本上是不可能,需要透過適當公衛手段與有效的預防措施來控制感染數,爭取研發更有效的疫苗的時間等多管齊下才可能達成[19]

看完上述資訊後讓我們回到:疫苗為什麼會跟不上病毒變種速度?為什麼疫苗防止感染能力變差?這兩個問題上,答案便會好懂些:

  • 疫苗開發與產量都需要時間,但感染數量居高不下給病毒有出現新變種的機會,等疫苗上市時病毒已經突變無數次有新變種,自然追不上。
  • 病毒的免疫逃避性逃過疫苗誘導出的抗體,疫苗保護力隨之下降。

控制疫情還是需要以適當公衛手段與有效的預防措施來控制感染數,爭取研發更有效的疫苗的時間並讓能夠施打的族群施打,多管齊下才可能達成。

原文第二段。圖/科技新報
錯誤點:
  • 是先天性免疫“系統”,而非先天免疫細胞,他們成員很多
  • 先天性免疫系統不會活化後就變成適應性免疫系統,先天性免疫系統中的細胞不會活化後就變成適應性免疫系統的細胞(樹突細胞另提),吞噬細胞再怎麼被刺激也不會瞬間變身變成B細胞
  • T細胞與B細胞會不會產生記憶性、產生的記憶性多久跟病原體/抗原有關,不一定會在接受病原體/抗原刺激後出現。

人體的免疫系統分為先天性免疫系統與適應性免疫系統[20][21],而這兩者的區別為

先天性免疫系統:

  • 非特異性反應,會對所有病源有反應
  • 一接觸到病原馬上開始動工
  • 不是所有先天性免疫系統的成員都有記憶性
  • 包含發炎反應、補體系統與部分白血球(如吞噬細胞),部分成員會協助活化適應性免疫系統

適應性免疫系統:

  • 對特定病原與抗原起反應
  • 需要一點時間才會有強烈反應
  • 有記憶性(會記得敵人一段時間)
  • 淋巴球,T 細胞與 B 細胞屬於這裡!

先天免疫系統不會因為接觸到病原體就變成適應性免疫系統他們同時存在有時互相幫忙,並以不同的機制保護人體

而常常聽到人提到的 B 細胞與 T 細胞他們的保護身體的機制簡單來說是

B 細胞:

  • 認識抗原(可能來自病原體或是疫苗)後大量製造能夠識別目標物的抗體
  • 有些抗體如中和性抗體需要特殊的B細胞製造且成熟時間長

T 細胞:

  • 識別受感染的細胞
  • 協助 B 細胞更好的認識病原體的抗原
  • 引導能夠清除的T細胞過來
  • 清除受感染的細胞
  • 殺死癌細胞[22]
抗體與 Fc 受體以及其可能誘導出的免疫反應。圖/參考資料 23

抗體、補體、抗體加上 T 細胞等組合產生多種機制,都是免疫中的一環缺一不可[23],但這些機轉中也有可能對身體造成危害的如抗體依賴增強作用Antibody-dependent enhancement (ADE),ADE能讓感染變嚴重[23][58]。倘若疫苗誘導出來的抗體做臨床前試驗或是第一期臨床試驗時發現有ADE,那該疫苗不會進到後續臨床試驗;而要觀察上市後的疫苗有沒有ADE可以從重症率死亡率是否激增來判斷,目前真實世界數據尚未看到Covid-19疫苗有ADE的問題,但有分析其可能機轉 [58][59],而在細胞實驗中感染Covid後部分誘導出的抗體有觀察到ADE [60]

在癌症治療方面T細胞十分重要,其機轉非常複雜且需要不同細胞因子與受體協同合作[22]。B細胞與T細胞被活化後有些後代成員可能會成為具有免疫記憶的記憶B細胞與記憶T細胞等,未來如果碰到類似的抗原時可以有所反應,而能夠有多長的記憶時間則要看病源體/抗原特性來定,但這些被活化的免疫細胞不一定都能在未來提供有效的免疫反應。

在今年八月底發布於 medRxiv 上一篇尚未經通行審查但內容十分嚴謹(高機率已經投稿期刊正在進行審核)的論文指出:Covid 確診者(兩個月內)體內針對病毒抗原的特異性 B 細胞會使疫苗施打效果變差 [24],一分析確診者與未確診者施打 CoronaVac 疫苗後的免疫反應之研究指出過去有確診過的人施打疫苗後產生的中和抗體廣度較未確診者窄[25],這些研究其實揭示了因感染活化的免疫細胞甚至是記憶性免疫細胞並非在未來能成為我們對抗病源的好幫手,可能會成為讓疫苗效果變差的壞人[26]

今年六月刊登於頂級期刊 Nature 的一篇發表更是指出 Covid 病毒進化非常多並且能夠抑制針對自己的免疫反應,這有利於反覆感染外,過往感染所產生的免疫銘印(immune imprinting)對未來再次面對不同 covid 病毒時的免疫反應產生負面影響,讓你的免疫系統(尤其是 T 細胞)對於新變種的抵抗力大幅下降[12],但在沒確診只有施打疫苗的族群上,尚未看到上述這些負面影響。

原文第三段與第四段。圖/科技新報
錯誤點:
  • 訊號傳遞的關鍵不是只有干擾素,細胞激素非常重要
  • 細胞被感染後不一會分泌干擾素,要先識別出來是敵人
  • 三種類型的干擾素都很重要不分軒輊,在癌症治療的運用上不是只有第一型,第三型也有。
  • 那篇號稱MIT但不是MIT的發表中沒有研究數據可以證實他所說的mRNA疫苗會破壞第一型干擾素的訊號傳遞。

能夠刺激觸發免疫系統活動的關鍵除了抗原外,宿主所產生的各種細胞激素(cytokine),其中包含文中所提到的干擾素(Interferon),能給予免疫系統進行各種不同的免疫反應[27][28],而 Covid-19 確診導致的細胞激素風暴(cytokine storm)同樣有細胞激素跟干擾素的參與[29]

下方圖片中的內容是一篇探討 Covid 確診後的細胞激素風暴相關路徑與參與的細胞激素、干擾素成員圖,非常精美可以當作參考,或是看一看漂亮的圖表心情好。

細胞激素風暴的機轉與參與成員其實非常繁雜。圖/參考資料 29

細胞激素參與身體中非常多的功能如:細胞訊息傳遞與調節免疫功能等,細胞激素家族非常龐大,而文中所提及的干擾素也是成員之一[27]。干擾素能夠影響病毒複製進而保護細胞不被感染與調節刺激一些免疫細胞,但病毒也不是毫無招架的餘地,有些病毒其實有拮抗干擾素的能力[28][30]。此外感染後的發燒、疼痛、發炎等症狀並非單純由干擾素引起,細胞激素也扮演了非常重要的角色[28]

而干擾素分成三型,功能不完全相同但都很重要:

  • 第一型:具影響病毒複製等功能,其成員有些被運用在治療肝炎,有些被用在治療多發性硬化症。[27][31]
  • 第二型:誘導刺激免疫反應。[32]
  • 第三型:較晚發現的成員,可能能夠影響病毒與真菌的感染。[33][34]

干擾素的確有跟其他療法如化療等一起運用在癌症治療上[35],其機轉與在治療上的運用也一直有在深入研究[36][37]

原文第五段。圖/科技新報
錯誤點:
  • 是細胞激素加上干擾素與其他被啟動的免疫機轉引起Covid-19確診後的最初症狀,不能說是由干擾素引起的
  • 免疫觀念是流動的,疫苗也不是只有預防感染的功能,降低住院率、死亡率、重症率、緩解症狀等都是疫苗會具有的功能,更別提還有治療性疫苗這個類別
  • 畫紅線的科學家表示的內容是錯的,疫苗接種對身體健康狀態有所要求,能接種疫苗者本身身體健康有一定水準,體內的免疫系統能夠清除病毒,打疫苗是讓免疫系統受到訓練後能更好的清除病毒,而施打疫苗後症狀輕微不代表身體沒抵抗
  • 就現有研究來說(免疫系統正常的成人)不論接種疫苗與否,病毒在人體停留的時間沒有統計上的顯著差異
  • 免疫系統功能低下者(如化療患者、愛滋病患者、特殊疾病患者等)被病毒感染後病毒可能揮之不去,但如果換作是普通人不論有沒有打疫苗免疫系統都有能力清除病毒,但能不能活到病毒被清除完又是另一回事。

Covid-19 確診後的症狀並非單純由干擾素引起,細胞激素也扮演了非常重要的角色[28],而疫苗功能其實不單純只有預防感染,減輕症狀與預防重症等也算是疫苗的功能[18]

據目前現有研究來看,確診 Omicron 的人施打疫苗者與未施打疫苗者其實病毒量沒有太大的差距[38][39],但施打疫苗者可能因為體內的抗體與有記憶性的免疫細胞辨識出敵人並開始清除病毒所以症狀出現的較早(可見下方引用推文中的圖片)。

倘若是身體健康的成年人,施打疫苗者確診後體內病毒不會停留更長的時間[39],免疫系統會有能力將病毒清除;但倘若為免疫功能低下的人,如:特殊疾病患者、化療病人、愛滋病患等,比起健康的成年人他們體內的免疫系統較虛弱難以將病毒清除且確診後演化為重症的可能性較高,所以我們必須要小心不要讓他們被感染[5–7]

而在這篇文章刊出不久候我收到一封信,信中說“ 如果長時間不清除疾病,可能會導致嚴重的疾病 ” 這段話可以用澳大利亞2022/06/11到2022/08/27的12週的感染新冠而住院(非加護病房)的確診案例數據去作佐證,之後我又收到一封信說我選用的數據錯誤,他給的數據只有New South Wales,不是澳洲全國。其實這兩封信中都犯了非常常見的數據分析錯誤,這樣的資訊也是假消息的愛用品,該如何破解呢?

筆者收到的信件。圖/作者
錯誤點:
  • 數據分析錯誤,分母取錯
  • 要討論像是疫苗會不會影響確診率這樣的現象或假說不能只用一個地區的數據,這不是在討論不同地區因為醫療資源、人口密度等帶來的影響或案例報告。先撇開最後統計結果不提,這樣要 “只用一個地區的數據來應證一個可能會發生在全世界各地的假設” 的行為恰恰就是學術領域中會被人詬病甚至退稿的 “挑數據說故事”
  1. 時間:數據是2022年6~8月的數據,已能獲得充沛疫苗資源的國家來說該國國民絕大多數都有接種疫苗,澳洲公布的數據來看16歲以上的澳洲人98%有接種一劑疫苗,兩劑為96.3%,三劑為71.7%,而New South Wales的人口數根據Population Australia這個網站上顯示在2022年6月底可能會達到 826萬人,而該地區16歲以上居民97%有接種一劑疫苗,兩劑為95.4%,三劑為69.6%(數據來源
澳洲全國疫苗接種狀態。圖/Australian Government Department of Health and Aged Care
New South Wales疫苗接種狀態。圖/NSW Health

2. 分母要選對:在做如該信提到的感染機率比較時,我們必須要有施打疫苗者跟有施打疫苗者比,沒施打疫苗者跟沒施打疫苗者比,為什麼?因為你要比的是施打疫苗者跟沒施打疫苗者各自的感染機率,而以澳洲數據來看16歲以上施打至少一劑疫苗者有98%(20,209,451人,換而言之沒施打疫苗者大約是2%(412,428人);而在New South Wales16歲以上施打至少一劑疫苗者有97%(約8,017,050人),未施打疫苗者大約3%(大約247,950人)如果沒選對分母,算出來的數據會大錯特錯。

3. 小心分子裡有詐:做數據分析前我們必須要看數據有沒有妥善處理,儘管現在資訊較為發達,還是有可能有些數據會被標記或應該表記為unknown,因為其實際狀況如何以現有資訊來說未知,舉例來說

  • 疫苗施打紀錄存疑需要額外查證
  • 有在其他地方打過疫苗但沒有證明文件
  • 在該系統中沒有出現有施打疫苗紀錄(可能其他地方有)等等

這些都會影響數據處理方式跟最終數據計算方式,這些unknown數據必須標示好並另外處理,不能跟其他數據混為一談更不能直接裁切掉忽視不理,更不能說為了讓數據量夠多我剔除unknown後多用幾週數據讓樣本數夠大,這已經能算惡意扭曲數據。

對於專業人士來說unknown這樣的數據的確是棘手,但相較於一般大眾我們有更多的權限去調取資料與做進一步數據清理分析,倘若真的處理不來我們也會如實告知,許多資訊因為涉及病人隱私絕對不會對外公開,所以問我們怎麼處理分類清理這些數據也沒用,更別提根據分析數據不同我們會用不同的統計方式,不是一般的加減乘除就可以理得清。

此外,在信中我有收到對方用來參考做計算的數據來源,而這張表一看問題就很大連拿來算的價值都沒有,爲什麼呢?

筆者收到的信件中所附的數據圖表。圖/作者

一位相關領域的博士去看原始數據後作出以下點評:

“ Unknown這群不管有沒有打疫苗也不能不理,而且光是8/20號的數據中unknown居然佔了27%(173/638住院數)的統計數,然後說當然不能分析? 他在開什麼玩笑? unknown只有幾種情形:

  • 沒打
  • 有打,沒有證明
  • 打了不是澳洲認為OK的疫苗(台灣人最愛講高端不能出國)
  • 有打的證明但不被認證

不把這些數據好好分類就直接當missing data處理,甚至在他提供的聯結中直接裁切不說明,就是惡意的扭曲數據的意義!”

對我來說他所用的數據還有另一個問題:年齡層資訊去哪了?病人是否有其他疾病呢?

讓我們再繼續使用2022年8月20日New South Wales的數據,住院者數量上升的年齡段集中在60歲以上的族群,詳情請見下圖:

2022年8月20日New South Wales的數據。圖/NSW Health

人類的免疫系統隨著年齡增長會有所影響,儘管都是16歲以上成年人,25歲的年輕人跟90歲的老人狀況不一樣,這就是為何在其他疫苗效力分析的文獻中會以10歲為一個年齡層區分開來分析,甚至連性別、種族等都是我們要考慮的因素,還要再考慮到施打了什麼疫苗;倘若取樣方式、思維邏輯錯誤,再怎麼計算最終結果也是錯的。

而且…儘管沒有權限去獲取所有數據細節,澳洲其實有數據庫已把寄件者想要知道的資訊算好了,New South Wales的數據與分析結果可點擊超連結查詢,在CovidBaseAU的網站上還有其他州與澳洲整體的數據相關分析可以查閱。

總而言之言而總之:

數據資訊充足沒有惡意處理、病人資訊明確並且數據量夠並且挑選適當的統計方式才可以進行數據分析,不是隨便加減乘除就會馬上得到真理

  • (選配)複習一下國中與高中數學在機率統計方面的內容:可能對於有些人來說國高中所學的內容有點模糊了,所以在看到數據時做分析時會搞混應該用哪些數據當分子,哪些數據當分母,可以稍微複習一下。

而在原始文章中那個號稱MIT但根本不是MIT的發表在數據統計上犯的一個極大錯誤也是分母選擇錯誤,如果要算該疫苗的不良事件比例分母應該為“總施打人數”,而不是拿別的疫苗的施打人數來做加減乘除;同理在計算施打疫苗後的突破性感染比例其母數應該是施打疫苗者的人數,而沒施打疫苗者的感染比例則應適用沒有施打疫苗者的人數,別搞混嘍!

原文第六段。圖/科技新報

錯誤點:

  • Covid-19 mRNA疫苗減弱適應性免疫反應方面沒看到有扎實實驗數據的發表,原文提到的根本不是MIT發表的發表也沒有相關數據可以佐證。
  • B細胞在癌症治療中如何發揮功用還在研究中,而且B細胞能分泌的抗體種類很多,不是只有中和病原體的功能。

在本文撰寫的當下我以 google scholar 與 pubmed 查關鍵字 covid-19、mRNA vaccine、T cell、B cell 看到的主要是探討疫苗如何誘導 T 細胞與 B 細胞免疫反應,而細胞受損方面文獻主要在討論 covid 透過哪些路徑感染免疫細胞,確診對於免疫系統的影響(如 T 細胞多樣性降低,B 細胞失調等)等[40 – 44]

在癌症治療方面 T 細胞的確有其一席之地,與不同細胞激素與細胞協調清除癌細胞[22][45][46],而近幾年的研究顯示 B 細胞與癌症治療與預後評估有所關聯,相關機制仍在研究[47][48]

原文第七段。圖/科技新報

錯誤點:

  • 先天免疫與適應性免疫缺一不可
  • 被誘導出來的適應性免疫不一定有益
  • 該荷蘭研究數據量與分析方式有疑慮,不應用其下定論

參與先天性免疫與適應性免疫的成員眾多且都很重要[27][28],但不一定所有機轉誘導出來的免疫反應都是你的好朋友[12][26]。而該荷蘭研究是否真的有顯著差異能夠證明疫苗施打後真的會影響 IFN-α 以其文章中的數據來看仍有疑慮,詳細討論在上篇中在此不多贅述。

原文第八段。圖/科技新報

錯誤點:

  • 中和性抗體不會在一次疫苗接種後幾週就出來
  • 有實際數據的研究與論文綜述指出疫苗可效刺激誘導T細胞而非活性下降

中和性抗體需要不短的成熟期,不可能在疫苗接種後幾週內產生[49][50],除非你已經是接種超過一劑疫苗,接著在第二或是第三劑疫苗施打後幾週內產生中和性抗體那可能還說得過去。而 mRNA 疫苗可以有效刺激與誘導 T 細胞與 B 細胞已在過往實驗中獲得證實[51],對於其導致心肌炎、心包炎與過敏等的可能機制也有不少研究團隊分析討論[52][53],並針對其安全性與哪些族群可能施打有較高的風險有所研究[52–54]

mRNA 疫苗研究多年但實際大量運用在人體上也是第一次[55][56],比起其他傳統疫苗技術來說他有一定的優點如可以快速製備,同樣也有缺點如存放難度高、目前已知副作用不少以及缺乏傳統疫苗臨床試驗的長期追蹤,這些都是需要更多研究與更多時間才能知道答案。

整體來說「mRNA 疫苗爭議浮現,MIT:自然免疫系統失靈」文中部分內容正確,但更多的是似是而非跟描述方式不當,而構成這篇文章的兩篇引用文獻品質不佳甚至拿來當主打點的發表早已有國外文章分析其內容有多少問題[57],有興趣的人可以在 Reference 中找到連結查看。

引用文獻有誤、關於免疫學敘述有誤且偏頗,這是我對於「mRNA 疫苗爭議浮現,MIT:自然免疫系統失靈」這篇文章的評價;而針對該文的兩篇闢謠文 Reference 超過 60 個,遠超過原始文章中的引用文獻的數量,從此也可以看出要澄清假消息需要付出的心力有多驚人。

結語

會將這系列文拆成上下篇主要是因為「mRNA 疫苗爭議浮現,MIT:自然免疫系統失靈」是基於兩篇引用文獻再加上其他資料寫出來的,如果不將有標紅色底線的兩篇引用文獻相關內容先做闢謠科普這篇文章會很混亂很長。

沒有任何技術是完美的,隨著技術的發展、更多的研究與臨床觀察我們才能找到更適合的改進方向,進而讓不論是疫苗研發技術還是藥物療法開發等變得越來越好。但這世界上不會有任何事情是大家都接受的,總有攻擊的聲浪甚至有虛假資訊流竄,有些人儘管有高學歷,但那絕對不代表他們說的寫的是正確的,多的是這樣的人散播似是而非的資訊。

這系列文章的最後我想感謝在寫文章的過程中提供不同專業建議與見解的博士們(為了寫這篇文章我詢問了好幾位相關專業的博士),還有願意看到這行話的讀者,願這兩篇文章能夠讓沒有相關背景的大眾對於疫情相關的資訊判讀有些幫助,祝一切安好。

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  50. Gray, E.S., Madiga, M.C., Hermanus, T., Moore, P.L., Wibmer, C.K., Tumba, N.L., Werner, L., Mlisana, K., Sibeko, S., Williamson, C. and Abdool Karim, S.S., 2011. The neutralization breadth of HIV-1 develops incrementally over four years and is associated with CD4+ T cell decline and high viral load during acute infection. Journal of virology85(10), pp.4828–4840.
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  53. Risma, K.A., Edwards, K.M., Hummell, D.S., Little, F.F., Norton, A.E., Stallings, A., Wood, R.A. and Milner, J.D., 2021. Potential mechanisms of anaphylaxis to COVID-19 mRNA vaccines. Journal of Allergy and Clinical Immunology147(6), pp.2075–2082.
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  57. https://www.respectfulinsolence.com/2022/05/02/scientific-review-articles-as-disinformation/
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  59. Li, M., Wang, H., Tian, L., Pang, Z., Yang, Q., Huang, T., Fan, J., Song, L., Tong, Y. and Fan, H., 2022. COVID-19 vaccine development: milestones, lessons and prospects. Signal transduction and targeted therapy, 7(1), pp.1–32.
  60. Maemura, T., Kuroda, M., Armbrust, T., Yamayoshi, S., Halfmann, P.J. and Kawaoka, Y., 2021. Antibody-dependent enhancement of SARS-CoV-2 infection is mediated by the IgG receptors FcγRIIA and FcγRIIIA but does not contribute to aberrant cytokine production by macrophages. MBio, 12(5), pp.e01987–21.
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Jamie Lin_96
2 篇文章 ・ 1 位粉絲
正在論文與發表地獄中載浮載沈的免疫學博士後選人 熱愛攝影、做手工藝且永遠管不住好動的手,不是在寫論文、部落格文章就是在推特上筆戰科普

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【闢謠科普兩不誤】「mRNA 疫苗爭議浮現,MIT:自然免疫系統失靈」這篇文到底有多少錯?上篇:破解有疑慮的引用文獻及判斷文獻可信度小技巧分享
Jamie Lin_96
・2022/09/17 ・4028字 ・閱讀時間約 8 分鐘

國小高年級科普文,素養閱讀就從今天就開始!!

單純只說這篇文章內容錯誤無法說服人,就讓我們一起從有狀況的引用文獻到問題百出的文章內容逐一拆解科普過去吧!

因為內容眾多所以這篇文將會拆成上下兩篇,上篇為引用文獻出了什麼包以及若非專業人士我們怎麼快速判斷發表是否可信?下篇為整篇文章內容有哪些觀點有誤與有哪些相關可信賴發表值得看。

分析這篇文章引用的文獻,破解有問題的引用文獻跟判斷文獻可信度小技巧。圖/科技新報

筆者目前研究領域跟工作狀態:免疫學博士候選人,預計於 2023 年 2 月正式取得博士學位,研究主題為愛滋疫苗與功能性抗體,具備在生物安全等級三級實驗室工作的資格與能力,最近在發表地獄中載浮載沉。

在細緻拆解這篇文章的內容前,我想先來聊聊這篇文章引用的兩篇發表到底問題在哪裡?為什麼我會說有狀況?

第一篇引用文獻的四大問題

這篇文章引用兩篇發表,第一篇是 2021 年 5 月 6 日發布在 medRxiv 上的 The BNT162b2 mRNA vaccine against SARS-CoV-2 reprograms both adaptive and innate immune responses,研究團隊在荷蘭,也是該文中所提的荷蘭研究。

引用的文獻之一。圖/medrxiv
  • 文獻引用與解讀錯誤
  • 可能該發表從實驗假設到結論都有問題
  • 數據分析與解讀方式可能有問題(其實在審核過程中,研究團隊是有可能需要針對評審質疑的方向加做實驗來證實假設論點為真,進而說服評審)
  • 可能會誤導非該領域的讀者

因為疫情很多研究團隊會將發表先放上 medRxiv 與 bioRxiv,其實不少很扎實的研究之後都投稿上了正式期刊,倘若有投稿上會顯示在 Rxiv 的連結上。

這篇研究到我寫文的當下尚未正式投稿刊登,該研究總樣本數為 16 人其實不多之外,支持該發表論點的主要是這兩張圖,因為研究團隊說疫苗接種後的 IFN-α 濃度有顯著差異。

除了樣本數不高外,對於顯著差異的判斷也隨著時間改變而有所不同。圖/Figure 1H, 1I

但真的有顯著差異嗎?我看完數據後表示存疑。

樣本數少之外可以看到只有一兩個點較高,其他點分佈都非常平均,這樣的狀態下其統計的顯著差異可能來自那一兩個極端值,而非兩組真實有差;如果我是評審我會詢問該團隊移除最高值後期數據是否仍有顯著差異並請他們將 Y 軸改成 log10 scale 來看分佈,如果重新分析製圖後真有顯著差異我才可能會覺得這篇發表的實驗結果可以支持論點。

第二篇引用文獻號稱 MIT 研究是真的假的?

第二篇研究為 2022 年 4 月 15 日刊出在 Food and Chemical Toxicology 的 Innate immune suppression by SARS-CoV-2 mRNA vaccinations: The role of G-quadruplexes, exosomes, and MicroRNAs,在文中被稱為是 MIT 研究也是「MIT:自然免疫系統失靈」的由來,但這篇文章真的是 MIT 研究且可信嗎?

在文中被稱為是 MIT 研究也是「MIT:自然免疫系統失靈」的由來,但這篇文章真的是 MIT 研究且可信嗎?圖/Food and Chemical Toxicology 

這篇真的很長,拉到最下方的作者貢獻(Author contributions)區可以看到這段話:S.S., G.N and A.K. all contributed substantially to the writing of the original draft. P.M. participated in the process of editorial revisions. 意思是作者序上的前三位作者負責寫這篇文章的草稿,而最後一位作者是通訊作者並且負責整篇文章的投稿與問題回覆

如果對於貢獻、通訊作者、問題回覆等名詞看得一頭霧水,可以參考我之前寫針對期刊投稿與貢獻的科普文,裡面對這些名詞都有簡單定義解釋。

簡單來說這篇發表誰是老大跟屬於哪個機構?答案是這篇研究的通訊作者 Peter A. McCullough,他是一位心臟科醫生並且有許多反疫苗言論[1][2][3],且該發表應歸屬於 Truth for Health Foundation 的研究(在其機構 mission 上寫他們提供以信仰為基礎的療法),完全不能說是MIT的研究,而寫文章的前三位作者分別背景為:

  • Stephanie Seneff:背景為計算機科學,近年研究興趣與生物較為相關的為現代疾病(如:阿茲海默、自閉症、心血管疾病等)與藥物數據庫的分析,以及營養缺乏和環境毒素對人類健康的影響。其生物相關發表不少有所爭議並被專家批評缺乏證據、推論不正確等[4][5]。(Wikipedia link
  • Greg Nigh:工作為自然療法醫療人員與針灸師。
  • Anthony M. Kyriakopoulos:希臘研究員,最近幾年主要研究牛磺酸。

上述三位作者加上通訊作者全部沒有免疫學背景甚至不是相關研究人員

而更有趣的是該篇發表的主要編輯為 Dr. Jose Luis Domingo,他主要研究方向為環境與食品污染對人類健康的影響,但他的研究其實不少備受批評外,他曾經在 Food and Chemical Toxicology 期刊上徵稿[6],希望有人能夠投稿關於 Covid-19 疫苗對人體有害的稿件,之後便有了這篇號稱「MIT 研究」的發表,但國外也早已有文章批評其是披著科學文獻皮的虛假訊息[7]

講完該發表作者群與編輯的背景與事蹟後,讓我們看一看這篇文章發表在哪個期刊:Food and Chemical Toxicology 食品與化學毒理學期刊;而正統疫苗相關發表會去什麼期刊:生物學、免疫學等相關期刊。每個期刊代表的研究領域不同外,同時也代表該期刊的評審背景,你不可能在食品相關期刊找到免疫學專業的評審,反之亦然。倘若這篇疫苗有害論的發表整體論點清晰佐證明確,那早就應該可以上免疫學相關期刊,不用跑去食品期刊湊熱鬧

可能有人會問:作者與編輯有狀況不代表內文有狀況啊?

這篇發表我很認真的看完了,簡單來說有兩個致命問題:

  • 引用很多文獻,但是完全沒有任何文獻可以支持他們的論點
  • 數據分析方式錯誤,如果要算該疫苗的不良事件比例分母應該為“總施打人數”,而不是拿別的疫苗的施打人數來做加減乘除

通篇錯誤滿滿,完全可以當作科學寫作與生物統計學的負面教材。

所引用的兩篇文章各有不同的疑慮

「mRNA 疫苗爭議浮現,MIT:自然免疫系統失靈」這篇文章引用的兩篇發表

  • 第一篇沒有經過同行審查,對我來說數據分析結果存疑,需要進一步的分析與更多專業人士審查後我才會相信
  • 第二篇內把所屬機構寫錯外,作者群與編輯無免疫學背景且內文錯誤滿滿

光就其引用文獻的品質其實就可以直接判斷該文章不合格根本連看都不需要看,而在下篇文章我會深入拆解文章內容並針對其寫到的資訊做科普。

快速檢閱發表是否可信的小技巧

我常常被人問:Jamie,我沒有免疫學背景,那我該怎麼判斷這篇文章可不可以信任呢?

這裡我想分享幾個簡單的判斷方式:

  • 看作者所屬機構跟學歷背景:大多數的研究人員都會有紀錄學歷、發表、工作機構的頁面如:Google scholar, research gate, ORCID ID 等,而在期刊發表中我們會放上我們所屬機構,如果作者是在該領域相關機構工作學歷也相關,那可信度會高一些。
  • 查詢作者與編輯風評:如果發現大量負面評價,那可以不用看。
  • 看一看實驗 N 值、圖表、XY 軸與單位:每個研究會招募到多少人或是使用多少動物不一定,但通常越多越好,我自己會找有設置可以參考的對照組的發表,如果是跟人有關的最少要有 30 人但案例報告除外,動物實驗方面一組至少要 5 隻起跳,再來我會看該發表圖表的 XY 軸與使用的單位,再來看圖片中數據的分佈,如果發現說有顯著差異但數據分佈很集中只有一兩個數值極高或極低,那我會存疑當作並沒有顯著差異。
  • 看發表內容跟期刊主題是否一致:大部分的期刊都有自己的主題,就像我做愛滋病疫苗研究我可能會投往 AIDS, Frontiers, Genes & Immunity, Cell report 等期刊,但我不會說要去投毒物學期刊,這與我的研究方向完全不符合!如果發表內容跟期刊主題不一致還刊出來,那要不期刊很爛要不後面問題很大,不論哪個都是個警訊。
  • 盡量看有同行審查(peer-reviewed)的期刊發表:有些很優的發表因為疫情需要資訊快速交換所以會先放在未經同行審查的資料庫中之後正式投稿到期刊上,但這對於非相關專業的人來說很難判斷,在此我建議找有同行審查的期刊發表來看,但同樣需注意發表內容跟期刊主題是否一至。
簡單的判斷文章的可信度可以從作者所屬機構跟學歷背景、風評等多種面相來參考。圖/pixabay

疫情開始後其實有非常多關於 Covid-19 相關的垃圾發表,標題跟內文不符或是通篇錯誤,儘管我是相關專業有時候我也覺得很煩躁,但這些技巧是我需要大量查找 paper 時一定會使用的的快速分辨技巧,僅供參考。

【闢謠科普兩不誤】 — 「mRNA 疫苗爭議浮現,MIT:自然免疫系統失靈」這篇文到底有多少錯?上篇:破解有問題的引用文獻跟判斷文獻可信度小技巧分享 到此結束,下篇正在努力撰寫中,如果有任何疑問歡迎留言發問!

參考資料

  1. US cardiologist makes false claims about Covid-19 vaccination.
  2. The COVID-19 “Vaccine Holocaust”: The latest antivaccine messaging.
  3. Vaccines are a safer alternative for acquiring immunity compared to natural infection and COVID-19 survivors benefit from getting vaccinated, contrary to claims by Peter McCullough.
  4. Mesnage, R. and Antoniou, M.N., 2017. Facts and fallacies in the debate on glyphosate toxicity. Frontiers in public health5, p.316.
  5. Not Even Wrong: Seneff And Samsel Debunked By The Seralini Crew.
  6. Call for Papers on potential toxic effects of COVID-19 vaccines.
  7. Scientific review articles as disinformation.
Jamie Lin_96
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正在論文與發表地獄中載浮載沈的免疫學博士後選人 熱愛攝影、做手工藝且永遠管不住好動的手,不是在寫論文、部落格文章就是在推特上筆戰科普