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基因研究大明星「CRISPR 基因編輯技術」的現在與未來在哪裡?

Research Portal(科技政策觀點)_96
・2018/11/28 ・5524字 ・閱讀時間約 11 分鐘 ・SR值 609 ・十年級

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  • 文/ 陳淵銓 、 李慧芳
圖/qimono @Pixabay

基因編輯技術 CRISPR 的原理

CRISPR(clustered regularly interspaced short palindromic repeat)是一種細菌對抗外來質體(plasmid)或噬菌體(phage)的後天免疫系統(adaptive immunity),細菌會對曾侵入的 DNA 產生記憶,當序列相同的 DNA 再次進入細菌時,會產生免疫反應以分解此外來的 DNA。外來的DNA 首次進入細菌後並未完全被分解,經加工後可嵌入細菌基因體中,稱為 CRISPR 陣列(array),此特殊區段能夠轉錄合成 mRNA(messenger RNA),而菌體中具切割 DNA 活性的蛋白質則會利用 mRNA 片段去辨認互補性的 DNA 片段,並切除符合序列的標的物(圖 1,Barrangou 2010,Church 2013)。

圖 1 :CRISPR 的作用模式:小型導引 RNA(small-guiding RNA, sgRNA)辨認特定的 DNA 序列後,結合的 CRISPR associated protein 9(Cas9)蛋白會裁切在 DNA 正反兩股的 Protospacer adjacent motif(PAM)NGG 上游各 3 個核苷酸的位置,形成鈍端的雙股斷。 圖/本研究整理。

基因編譯技術目前的優點及困難

CRISPR 廣泛受到基因編譯相關研究人員的採用,主因是具有下列優點:

(1) 無物種限制:動物、植物及微生物均適用此技術進行基因編譯;
(2) 簡單:基因標靶點(target site)搜尋容易,且 DNA 正反兩股皆可設計,質體構築失敗率低,Cas9 蛋白辨識效率高;
(3) 準確:利用 RNA 與 DNA 互補性鹼基配對的原理(complementary base pairing),sgRNA 可以正確的辨認標的 DNA 序列;
(4) 迅速:使用 CRISPR 技術僅需合成特定序列的 DNA 或 RNA,較製造重組蛋白更為穩定且有效率;
(5) 便宜:製作材料僅有引子(primer)、質體及簡單的酵素,所需成本較傳統方法為低。

CRISPR 雖具有很多優點,但仍有下列困難:
(1) 脫靶(off target)效應:未必能完全正確的裁切在標的位置,比率高低很難估計,成品的篩選(screening)及驗證(verification)程序是必要的;
(2) 傳遞工具(delivery tool)的選擇:通常採用病毒、電衝擊(electroporation)、脂質(lipoid)或奈米粒子(nanoparticle)作為傳遞方法,而傳遞成功率攸關作用效能,工具的選擇及效能驗證非常重要。

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從基礎研究到生產工具的應用

CRISPR 應用範圍相當廣泛,目前此技術已付諸實際應用或有潛力運用的項目如下:

(一)基礎研究的工具

CRISPR 作為執行動物、植物、微生物基因編譯或基因體分析的技術,過去數年已有很多相關文獻發表(Church 2013,Zhang 2014),是目前最成功且最廣泛的應用,有一些生技公司使用此技術製作轉殖動物、植物及微生物,或者執行人類基因體的分析(Contreras and Sherkow 2017)。

(二)輔助工具的發展

使用 CRISPR 進行研究時所須使用的試劑和周邊設備包括成套工具組(如Surveyor mutation detection kit)、鑑別酵素(如mismatch-specific DNA endonuclease)、次世代定序分析(如next generation sequencing)等,近年開發和銷售這些輔助工具的廠商已如雨後春筍般成立(Contreras and Sherkow 2017)。

(三)生產農工業產品或作為醫療的方法

開發農工業產品、藥品、治療及診斷方法是 CRISPR 最重要的應用,相關產品的預期利益亦最為豐厚,特別是人體治療,目前已有多種農工業產品進入商業化生產,醫療用品則大多仍在研究或臨床試驗階段,真正實際運用到人體者很少(Contreras and Sherkow 2017)。

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CRISPR 技術轉移、智慧財產權及應用的現況

CRISPR 在先進國家研究成果豐碩,專利與證照的申請案逐年增加,藥廠與生技公司紛紛運用此技術生產產品,相關產業發展迅速,規模越來越大。以下以美國為例,說明 CRISPR 在技術轉移、智慧財產權及應用的現況(圖 2):

(一)專利與證照

美國麻省理工學院 Broad 實驗室的張峰(Feng Zhang)和加州大學柏克萊分校的珍妮佛 ‧ 杜德納(Jennifer Anne Doudna)是 CRISPR 專利爭奪戰兩個團隊的領導人物。自 2013 年 3 月 16 日起,美國新專利法從「先發明制(First to invent)」改採「先申請制(First inventor to file)」制,並修改專利法,以歷程調查程序(Derivation proceeding)取代專利衝突程序(Interference proceeding)。

杜德納團隊於 2013 年 3 月 15 日提出申請,而張峰團隊於 2013 年 10 月 15 日提出申請,但花費大筆經費使用優先審查服務,因此早於杜德納團隊,於 2014 年 4 月便獲得了美國專利局核准專利。目前此案仍在上訴處理中,專利歸屬仍有爭議,但預期爭議各方會有妥協的趨勢,可能會結束某些專利權而最終進行證照交換(cross license)(Cohen 2017)。

現今在美國從事 CRISPR 技術轉移的公司或機構,較著名的包括 Broad Institute、Editas Medicine、Caribou Biosciences、Intellia Therapeutics、ERS Genomics 及 CRISPR Therapeutics,其發展方向各異,但共同特徵是均為代理人(surrogate)且與專利持有者關係密切,通常只進行技術轉移,實際的生產銷售則由規模更大的藥廠或生技公司負責。對於一般性應用則通常採取非獨家的技術轉移及授權,如研究工具、農工產品、實驗動物或藥品開發等,但涉及人體治療的部分,則通常採取獨家的技術轉移及授權(Cohen 2017)。

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(二)CRISPR 企業的成立

CRISPR 的發展已成功創造出新產業,造就許多 CRISPR 公司的成立(the birth of CRISPR Inc.)。

此技術首先在食品畜牧業開創出一片天地,案例如:1. 成功開發可抵抗噬菌體攻擊的乳酸生產菌株,大幅提升乳製品的產能,例如優格(yogurt)和乳酪(cheese)的生產。2. 應用於編譯動、植物或微生物基因以產出所需特性的家畜、農作物或商業化生產酵素,或是進一步製作基因轉殖動物,作為研究疾病及開發藥物的動物模式(animal model)。

生技醫療方面,鐮刀型貧血症、地中海型貧血症、裘馨氏肌肉失養症和囊腫性纖維化等,遺傳性疾病的基因治療都已在研究中或進入臨床試驗階段;更有藉此製作誘導性多功能幹細胞(induced pluripotent stem cells, iPS)和嵌合抗原接受體 T 細胞(chimeric antigen receptor T cells, CART)用於細胞、基因或免疫治療者(Cohen 2017)。其中,諾華(Novartis)的 CART 療法Kymriah(tisagenlecleucel)用於治療復發性和難治性 B 細胞急性白血病的 25 歲以下患者,是美國食品藥物管理局(US FDA)所核准上市的第一個基因療法。

(點擊圖片可放大)圖 2 :美國的 CRISPR 技術轉移相關的公司、智慧財產權持有者及應用(引用 The Birth of CRISPR Inc. Science, 17 Feb. 2017; 355(6326):683) 圖/本研究整理

在美國,CRISPR 發展與日精進;應用範圍漸廣,使專利申請十分踴躍,但獨家的技術轉移及證照授權,引發了智慧財產權持有者與各大藥廠、生技公司的商業利益競逐。自從此技術變成一門生意(business)之後,確實為美國社會帶來爭論甚至撕裂,與 CRISPR 技術相關的智慧財產權、學術榮譽、個人利益、忠誠、自我期許、地域及媒體版面等等議題,都浮上了辯論臺。當然,還有獲得諾貝爾獎的夢想(Cohen 2017)。

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前景看好

CRISPR 的發展十分快速,具體可應用項目持續開展中,前景十分看好,尤其是下列三個面向,不僅業界大有可為,更可成為國家發展的推力:

(一)技術創新

CRISPR 可以加速問題的解決,如縮短基因轉殖動、植物產生的時程;更有潛力解決以往無法解決的問題,如治療病毒潛伏性感染及遺傳性疾病等。為促進生物科技的創新,與國際發展並駕齊驅,政府應制定政策鼓勵相關技術的研發。

(二)產業發展

CRISPR 應用於農工業及醫藥業,可加速產品研發的進度,增加企業的生產效率與獲利。為促進產業的升級與產學合作,政府應建立產官學界合作的管道和交流的平台,使得 CRISPR 的相關技術能從實驗室研究進入產業應用階段,加速實證醫學(translational medicine)的發展,並扶持相關產業的建立。

(三)精準治療(Precision medicine)

CRISPR 可運用於高度專一性和客製化的細胞和基因治療(cell and gene therapy),例如 iPS 細胞和 CART 細胞(圖 2,Cohen J. 2017)的製作,即在精準治療上扮演關鍵性的角色。為符合個別病人的需求,政府可擬定新政策配合,創造一個生物經濟(bioeconomics)體系和建立因應個體差異的人體生物資訊資料庫。

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可能面臨的爭議與挑戰:社會、法律及倫理的層面

CRISPR 技術無疑為基因編輯帶來更多的可能性,但人類若藉此打造「理想生命」或追求「長生不老」,是否會造成問題? 圖/達文西《維特魯威人》 via wikipedia

CRISPR 已在生態、環境、風險評估及基因編譯的事務上引發了一些安全議題,我們有必要就社會、法律及倫理的層面上,作政策面的公共事務溝通,以下問題是最為大家所關切的:

(一)利益和風險的平衡(Balance of benefits and risks)

CRISPR 應用於基因編譯雖有無物種限制、簡單、準確、迅速及便宜的優點,但仍有脫靶或傳遞工具的問題,例如:脫靶可能會造成有害的突變,傳遞工具則可能具有毒性或成本很高。考量利益需評估相對之風險,以確保利益高於風險,但實務面上利益和風險評估之複雜性極高,需要利益相關者的擴大參與(Nicol etc. 2017,Rodriguez 2016)。況且各方立場及觀點往往不一,要達成平衡並不容易,須仰賴眾人建立一個科學性的利益和風險評估機制。

(二)個人利益及公共利益之兼顧(Compatibility of private interests and the public good)

張峰和珍妮佛 ‧ 杜德納在美國的專利爭奪戰引起了 CRISPR 的專利權及商業應用爭議,目前看來,大有個人利益凌駕公共利益之勢。為確保公共利益,獨家的技術轉移及授權的範圍應縮小,並增加創造發明此新技術的機構彼此間的競爭關係(Cohen 2017,Contreras and Sherkow 2017)。另一方面,技術開發者(專利持有者)與證照持有者(生產銷售者),應達成雙方協議,並制定相關專利法規,規定權利保護的時程與範圍,以增加創造發明的誘因;提高生產銷售的利潤;與保障商業利益,但應有相對義務之規定以兼顧公共利益。

(三)隨意改造基因(Random manipulation of genes)

任意編譯動物、植物及微生物基因可能會造成環境汙染和生態浩劫,最近科學家更首度成功利用CRISPR 有效的改變人類胚胎的 DNA(Sheron Begley, 2017),若任意改造人類基因體則可能會有人造人、複製人、甚至長生不老人的出現。為避免破壞環境生態和引發人類倫理危機,應用之範圍及目的須有妥善之政策規劃及法規規範,必要時應有適當的限制。

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(四)人體治療商業化(Commercialization of human therapy)

CRISPR 運用在人體治療已有相當進展,近來在治療病毒潛伏性感染(如人類後天免疫不全病毒、疱疹病毒、人類乳突病毒和 B 型肝炎病毒等)、遺傳性疾病(Cohen 2017)及神經退化性疾病(如阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症和帕金森氏症等)(Kim 2017,Li 2016)的研究上都有突破,亦相當有潛力運用在抗癌藥的研發。若這項技術可以成功運用在人類臨床治療,將有深遠的影響並帶來重大的價值。但這些疾病的療程通常耗時且費用龐大,若無管控,商業化恐在所難免。醫療人權乃普世價值,治療不應成為某些特定人的特權,政府對非歸因於己的基因治療需求者,應有適當之保險給付,並盡量降低基因治療之成本,配合合理的付費制度,以公正分配醫療資源。

臺灣的發展現況

在台灣,已有很多實驗室使用 CRISPR 作為研究工具,如製作幹細胞、基因轉殖動植物、微生物基因改造及藥品開發等,或者研究 CRISPR 引發的免疫反應,相當廣泛地用於基礎研究,並已有成果發表於學術性期刊或研討會論文、報告。在相關產業面則仍在起步階段,雖已有公司實際利用此技術從事研發和生產製造,但大多企業為代理商。

我國目前已有專利法作為專利申請的規範,有些學校或研究機關亦設有技術轉移單位,但參考國外專利申請之爭議,有關 CRISPR 的專利申請及證照持有,仍應明確規範申請流程,以鼓勵創造發明,並避免利益衝突(conflict of interest)。

近來政府及民間研究機關已投入不少經費於 CRISPR 相關的研究,例如:近 5 年科技部通過的 CRISPR 相關專題研究案及規劃推動案已有 39 件,領域涵蓋生物科學、自然科學及工程技術,核准經費總金額已超過新台幣 1 億 6 千萬元。我們團隊近來曾訪談過國內 CRISPR 相關研究人員,發現他們現階段面臨的挑戰如下表:

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上表乃本團隊實地訪談後之研究整理。

CRISPR 前景看好,臺灣準備好了嗎?

CRISPR 是基因編譯的革命性發現,可快速而準確的改造標的物的基因序列,已開啟新的基因體研究世代。在國外,CRISPR 技術除已廣泛用於基礎研究外,並逐漸應用於生產農工業產品及人體治療上,不少生技公司和藥廠陸續投入研發和生產相關產品以搶食這塊商業大餅,相關產業正蓬勃發展。在台灣,CRISPR 技術主要用作為基礎研究工具,相關產業則尚在萌芽階段;儘管如此,我們預期 CRISPR 相關產業在不久的將來在台灣仍會迅速發展,並有促進產業的創新與升級之潛力。

雖然 CRISPR 在國內的發展有不少困難和挑戰待克服,相關政策亦仍在擬定中或法規仍在草案階段(如細胞與基因治療產品管理法草案),但綜觀國際科技發展趨勢,CRISPR 前景十分看好。解決技術上的困難需要發展新技術或改進原來的技術,可促進科學的進步;解決專利與證照的挑戰則有賴制定更完善的法規和政策。討論倫理問題絕非阻礙科學進步,而是一種未雨綢繆,著重解決未來可能發生的問題,對於科技發展的利弊得失及造成的衝擊進行多方面的探討,會使政策的規劃更為周延,亦有利於科技的長期良性發展。

目前我們團隊正在盤點國家投入於 CRISPR 研究過程中所發現新觀念及新技術,如利用 CRISPR 作為未來研究精準治療的疾病模式等。期許我國的研究人員在從事研究的同時,不但能解決技術創新瓶頸,甚至連專利證照申請及衍生的倫理問題都能一併考量,確實因應 CRISPR 的創新發展和國際潮流趨勢,開創美好前景(圖 3)。

圖 3 :CRISPR 的研發、應用及政策規劃。 圖/本研究整理。
  • Basu S, Adams L, Guhathakurta S, Kim YS. (2017). A novel tool for monitoring endogenous alpha-synuclein transcription by NanoLuciferase tag insertion at the 3’end using CRISPR-Cas9 genome editing technique. Scientific report. 4 Apr. 2017; 7:45883.
  • Contreras J. L. and Sherkow, J. S. (2017). CRISPR, Surrogate Licensing, and Scientific Discovery. Science, 17 Feb. 2017; 355(6326):698-700
  • Cohen J. (2017).The Birth of CRISPR Inc. Science, 17 Feb. 2017; 355(6326):680-684
  • DiCarlo J. E., Norville J. E., Mali P., Rios X., Aach J., Church G.M. (2013). Genome engineering in Saccharomyces cerevisiae using CRISPR-Cas systems. Nucleic Acids Research. Apr. 2013; 41(7):4336-4343.
  • Horvath P. and Barrangou R. (2010). CRISPR/Cas, the immune system of bacteria and archaea. Science, 8 Jan. 2010; 327(5962):167-170.
  • Mali P., Yang L., Esvelt K.M., Aach J., Guell M., DiCarlo J.E., Norville J.E., Church G.M. (2013). RNA-guided human genome engineering via Cas9. Science, 15 Feb. 2013; 339(6121):823-826.
  • Nicol D, Eckstein L, Morrison M, Sherkow JS, Otlowski M, Whitton T, Bubela T, Burdon KP, Chalmers D, Chan S, Charlesworth J, Critchley C, Crossley M, de Lacey S, Dickinson JL, Hewitt AW, Kamens J, Kato K, Kleiderman E, Kodama S, Liddicoat J, Mackey DA, Newson AJ, Nielsen J, Wagner JK, McWhirter RE. (2017). Key challenges in bringing CRISPR-mediated somatic cell therapy into the clinic. Genome Medicine. 2017; 9:85.
  • Rodriguez E. (2016). Ethical Issues in Genome Editing using Crispr/Cas9 System. Journal of Clinical Research & Bioethics. March 24, 2016; 7:2
  • Shalem O., Sanjana N.E., Hartenian E., Shi X., Scott D.A., Mikkelsen T.S., Heckl D., Ebert B.L., Root D.E., Doench J.G., Zhang F. (2014). Genome-scale CRISPR-Cas9 knockout screening in human cells. Science, 3 Jan. 2014; 343(6166):84-87
  • Sheron Begley. (2017). First Human Embryos Edited in the U.S., Scientists Say. Scientific American, 27 July 2017.
  • Yang W, Tu Z, Sun Q, Li XJ. (2017). CRISPR/Cas9: Implications for Modeling and Therapy of Neurodegenerative Diseases. Frontier Molecular Neuroscience. 28 Apr. 2016; 9:30.
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ECU: 汽車大腦的演化與挑戰
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/02 ・3793字 ・閱讀時間約 7 分鐘

本文與 威力暘電子 合作,泛科學企劃執行。

想像一下,當你每天啟動汽車時,啟動的不再只是一台車,而是一百台電腦同步運作。但如果這些「電腦」突然集體當機,後果會有多嚴重?方向盤可能瞬間失靈,安全氣囊無法啟動,整台車就像失控的高科技廢鐵。這樣的「系統崩潰」風險並非誇張劇情,而是真實存在於你我日常的駕駛過程中。

今天,我們將深入探討汽車電子系統「逆天改運」的科學奧秘。究竟,汽車的「大腦」—電子控制單元(ECU),是如何從單一功能,暴增至上百個獨立系統?而全球頂尖的工程師們,又為何正傾盡全力,試圖將這些複雜的系統「砍掉重練」、整合優化?

第一顆「汽車大腦」的誕生

時間回到 1980 年代,當時的汽車工程師們面臨一項重要任務:如何把汽油引擎的每一滴燃油都壓榨出最大動力?「省油即省錢」是放諸四海皆準的道理。他們發現,關鍵其實潛藏在一個微小到幾乎難以察覺的瞬間:火星塞的點火時機,也就是「點火正時」。

如果能把點火的精準度控制在「兩毫秒」以內,這大約是你眨眼時間的百分之一到千分之一!引擎效率就能提升整整一成!這不僅意味著車子開起來更順暢,還能直接省下一成的油耗。那麼,要如何跨過這道門檻?答案就是:「電腦」的加入!

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工程師們引入了「微控制器」(Microcontroller),你可以把它想像成一顆專注於特定任務的迷你電腦晶片。它能即時讀取引擎轉速、進氣壓力、油門深度、甚至異常爆震等各種感測器的訊號。透過內建的演算法,在千分之一秒、甚至微秒等級的時間內,精準計算出最佳的點火角度,並立刻執行。

從此,引擎的性能表現大躍進,油耗也更漂亮。這正是汽車電子控制單元(ECU)的始祖—專門負責點火的「引擎控制單元」(Engine Control Unit)。

汽車電子控制單元的始祖—專門負責點火的「引擎控制單元」(Engine Control Unit)/ 圖片來源:shutterstock

ECU 的失控暴增與甜蜜的負荷

第一顆 ECU 的成功,在 1980 年代後期點燃了工程師們的想像:「這 ECU 這麼好用,其他地方是不是也能用?」於是,ECU 的應用範圍不再僅限於點火,燃油噴射量、怠速穩定性、變速箱換檔平順度、ABS 防鎖死煞車,甚至安全氣囊的引爆時機……各種功能都交給專屬的 ECU 負責 。

然而,問題來了:這麼多「小電腦」,它們之間該如何有效溝通?

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為了解決這個問題,1986 年,德國的博世(Bosch)公司推出了一項劃時代的發明:控制器區域網路(CAN Bus)。你可以將它想像成一條專為 ECU 打造的「神經網路」。各個 ECU 只需連接到這條共用的線路上,就能將訊息「廣播」給其他單元。

更重要的是,CAN Bus 還具備「優先通行」機制。例如,煞車指令或安全氣囊引爆訊號這類攸關人命的重要訊息,絕對能搶先通過,避免因資訊堵塞而延誤。儘管 CAN Bus 解決了 ECU 之間的溝通問題,但每顆 ECU 依然需要獨立的電源線、接地線,並連接各種感測器和致動器。結果就是,一輛汽車的電線總長度可能達到 2 到 4 公里,總重量更高達 50 到 60 公斤,等同於憑空多載了一位乘客的重量。

另一方面,大量的 ECU 與錯綜複雜的線路,也讓「電子故障」開始頻繁登上汽車召回原因的榜首。更別提這些密密麻麻的線束,簡直是設計師和維修技師的惡夢。要檢修這些電子故障,無疑讓人一個頭兩個大。

大量的 ECU 與錯綜複雜的線路,也讓「電子故障」開始頻繁登上汽車召回原因的榜首。/圖片來源:shutterstock

汽車電子革命:從「百腦亂舞」到集中治理

到了2010年代,汽車電子架構迎來一場大改革,「分區架構(Zonal Architecture)」搭配「中央高效能運算(HPC)」逐漸成為主流。簡單來說,這就像在車內建立「地方政府+中央政府」的管理系統。

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可以想像,整輛車被劃分為幾個大型區域,像是車頭、車尾、車身兩側與駕駛艙,就像數個「大都會」。每個區域控制單元(ZCU)就像「市政府」,負責收集該區所有的感測器訊號、初步處理與整合,並直接驅動該區的馬達、燈光等致動器。區域先自理,就不必大小事都等中央拍板。

而「中央政府」則由車用高效能運算平台(HPC)擔任,統籌負責更複雜的運算任務,例如先進駕駛輔助系統(ADAS)所需的環境感知、物體辨識,或是車載娛樂系統、導航功能,甚至是未來自動駕駛的決策,通通交由車輛正中央的這顆「超級大腦」執行。

乘著這波汽車電子架構的轉型浪潮中, 2008 年成立的台灣本土企業威力暘電子,便精準地切入了這個趨勢,致力於開發整合 ECU 與區域控制器(Domain Controller)功能的模組化平台。他們專精於開發電子排檔、多功能方向盤等各式汽車電子控制模組。為了確保各部件之間的溝通順暢,威力暘提供的解決方案,就像是將好幾個「分區管理員」的職責,甚至一部分「超級大腦」的功能,都整合到一個更強大的硬體平台上。

這些模組不僅擁有強大的晶片運算能力,可同時支援 ADAS 與車載娛樂,還能兼容多種通訊協定,大幅簡化車內網路架構。如此一來,車廠在追求輕量化和高效率的同時,也能顧及穩定性與安全性。

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2008 年威力暘電子致力於開發整合 ECU 與區域控制器(Domain Controller)功能的模組化平台 /圖片來源:shutterstock

萬無一失的「汽車大腦」:威力暘的四大策略

然而,「做出來」與「做好」之間,還是有差別。要如何確保這顆集結所有功能的「汽車大腦」不出錯?具體來說,威力暘電子憑藉以下四大策略,築起其產品的可靠性與安全性:

  1. AUTOSAR : 導入開放且標準化的汽車軟體架構 AUTOSAR。分為應用層、運行環境層(RTE)和基礎軟體層(BSW)。就像在玩「樂高積木」,ECU 開發者能靈活組合模組,專注在核心功能開發,從根本上提升軟體的穩定性和可靠性。
  2. V-Model 開發流程:這是一種強調嚴謹、能在早期發現錯誤的軟體開發流程。就像打勾 V 字形般,左側從上而下逐步執行,右側則由下而上層層檢驗,確保每個階段的安全要求都確實落實。
  3. 基於模型的設計 MBD(Model-Based Design) 威力暘的工程師們會利用 MatLab®/Simulink® 等工具,把整個 ECU 要控制的系統(如煞車),用數學模型搭建起來,然後在虛擬環境中進行大量的模擬和測試。這等於在實體 ECU 誕生前,就能在「數位雙生」世界中反覆演練、預先排除設計缺陷,,並驗證安全機制是否有效。
  4. Automotive SPICE (ASPICE) : ASPICE 是國際公認的汽車軟體「品質管理系統」,它不直接評估最終 ECU 產品本身的安全性,而是深入檢視團隊在軟體開發的「整個過程」,也就是「方法論」和「管理紀律」是否夠成熟、夠系統化,並只根據數據來評估品質。

既然 ECU 掌管了整輛車的運作,其能否正常運作,自然被視為最優先項目。為此,威力暘嚴格遵循汽車業中一本堪稱「安全聖經」的國際標準:ISO 26262。這套國際標準可視為一本針對汽車電子電氣系統(特別是 ECU)的「超嚴格品管手冊」和「開發流程指南」,從概念、設計、測試到生產和報廢,都詳細規範了每個安全要求和驗證方法,唯一目標就是把任何潛在風險降到最低

有了上述這四項策略,威力暘確保其產品從設計、生產到交付都符合嚴苛的安全標準,才能通過 ISO 26262 的嚴格檢驗。

然而,ECU 的演進並未就此停下腳步。當ECU 的數量開始精簡,「大腦」變得更集中、更強大後,汽車產業又迎來了新一波革命:「軟體定義汽車」(Software-Defined Vehicle, SDV)。

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軟體定義汽車 SDV:你的愛車也能「升級」!

未來的汽車,會越來越像你手中的智慧型手機。過去,車輛功能在出廠時幾乎就「定終身」,想升級?多半只能換車。但在軟體定義汽車(SDV)時代,汽車將搖身一變成為具備強大運算能力與高速網路連線的「行動伺服器」,能夠「二次覺醒」、不斷升級。透過 OTA(Over-the-Air)技術,車廠能像推送 App 更新一樣,遠端傳送新功能、性能優化或安全修補包到你的車上。

不過,這種美好願景也將帶來全新的挑戰:資安風險。當汽車連上網路,就等於向駭客敞開潛在的攻擊入口。如果車上的 ECU 或雲端伺服器被駭,輕則個資外洩,重則車輛被遠端鎖定或惡意操控。為了打造安全的 SDV,業界必須遵循像 ISO 21434 這樣的車用資安標準。

威力暘電子運用前面提到的四大核心策略,確保自家產品能符合從 ISO 26262 到 ISO 21434 的國際認證。從品質管理、軟體開發流程,到安全認證,這些努力,讓威力暘的模組擁有最高的網路與功能安全。他們的產品不僅展現「台灣智造」的彈性與創新,也擁有與國際大廠比肩的「車規級可靠度」。憑藉這些實力,威力暘已成功打進日本 YAMAHA、Toyota,以及歐美 ZF、Autoliv 等全球一線供應鏈,更成為 DENSO 在台灣少數核准的控制模組夥伴,以商用車熱系統專案成功打入日系核心供應鏈,並自 2025 年起與 DENSO 共同展開平台化量產,驗證其流程與品質。

毫無疑問,未來車輛將有更多運作交由電腦與 AI 判斷,交由電腦判斷,比交由人類駕駛還要安全的那一天,離我們不遠了。而人類的角色,將從操作者轉為監督者,負責在故障或斷網時擔任最後的保險。透過科技讓車子更聰明、更安全,人類甘願當一個「最弱兵器」,其實也不錯!

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用迷幻藥治憂鬱?基因編輯療法將通過批准?——2023 最值得關注十大科學事件(上)
PanSci_96
・2023/01/30 ・2348字 ・閱讀時間約 4 分鐘

在 2022 年裡,我們見證了低軌通訊衛星在戰爭中的作用、Omicron 肆虐與次世代疫苗、韋伯太空望遠鏡捕捉系外生命印記、銀河中心黑洞初次現身、人類精準回擊小行星、台灣 CAR-T 首例、特斯拉的平價人形機器人、與超強的 LaMDA 跟 ChatGPT AI 語言模型!

2023 年能更刺激嗎?有哪些值得我們關注的科學大事呢?

我們綜合整理了 Nature、Science、Scientific American、NewScientist、富比世雜誌、經濟學人雜誌,結合泛科學的觀察與期待程度,提出這份「2023 最值得關注十大科學事件」;今年的科學界將會熱鬧非凡,令人目不暇給!

No.10 病原體通緝名單

2022 年 11 月,法國科學家在 bioRxiv 上發表了從西伯利亞永凍土中復活的多種病毒;這些「殭屍病毒」中最古老的已經有 48500 歲,在溫度升高後,這些病毒都復甦了過來……。雖然這批古老病毒只能感染變形蟲,但也暗示著,冰層之下存在更多正在休眠、極可能對哺乳動物或人類造成危險的病毒。

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隨著氣溫與海溫升高,這些不定時病毒炸彈正在醞釀著。

世界衛生組織將在今年發布修訂後的「重點病原體清單」,至少 300 位科學家嚴謹審查超過 25 個病毒與細菌家族的各種證據,針對目前還未知、但可能造成全球疫情的未知疾病 Disease X 做出預測,擬出一份優先名單。被列入名單的病原體通緝犯將會被重點研究調查,以利未來開發疫苗、治療與診斷技術。

被列入優先名單的病原體將會被重點研究調查。圖/Envato Elements

No.9 新一代 mRNA 疫苗

乘著在 COVID-19 大流行間快速成熟的 mRNA 疫苗研發平台,許多疫苗正蓄勢待發。

BNT 在 2023 年初針對瘧疾、肺結核和生殖器皰疹的 mRNA 疫苗開始了首次人體實驗;也與輝瑞合作,研發能降低帶狀皰疹發病率的疫苗。另一家 mRNA 大廠莫德納,也在研發能預防生殖器皰疹和帶狀皰疹病毒疫苗。

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除此之外,莫德納開發的黑色素瘤 mRNA 疫苗與默克的藥物合併療法,在去年底公布中期臨床試驗結果,顯示能降低 44% 的死亡率及復發風險,臨床試驗也將在 2023 年進入最後階段。

這些將在 2023 年揭曉的成果,將拓展人類使用 mRNA 疫苗對抗疾病的手段。

新一代 mRNA 疫苗正蓄勢待發。圖/Envato Elements

No.8 CRISPR 療法獲批准

由於之前的臨床試驗結果很不錯,CRISPR 基因編輯療法極有可能會在今年首次正式通過批准!

這種 exagamlogene autotemcel(exa-cel)療法,是由美國波士頓的 Vertex Pharmaceuticals 和英國劍橋的 CRISPR Therapeutics 公司共同開發。用超簡化的方式來説,治療方法就是先收集一個人自己的幹細胞,接著用 CRISPR-Cas9 編輯修正幹細胞中有缺陷的基因,最後再把這些細胞輸回人體。

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Vertex 公司預計會在 3 月向美國 FDA 申請批准,讓 exa-cel 療法可以用於治療 β-地中海貧血或鐮狀細胞病的患者。

然而,隨著療法上市,相關的討論預期也將甚囂塵上……。

CRISPR 基因編輯療法極有可能在今年正式通過批准。圖/Envato Elements

No.7 阿茲海默有藥醫

美國 FDA 將在年初宣布,Eisai 製藥公司和 Biogen 生技公司開發的 lecanemab,是否可以用來治療阿茲海默患者。

該藥物就像一台大腦專用的掃地機器人,為單克隆抗體,可以清除大腦中積累的 β 澱粉樣蛋白;在包含了 1785 名早期阿茲海默患者的臨床試驗中顯示,比起安慰劑,能減緩認知能力下降的速度約 27%。不過,有些科學家認為這效果只能說是還好,也有些擔心藥物不夠安全。

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無獨有偶,另一款由美國的 Anavex Life Sciences 開發的阿茲海默藥物 blarcamesine,目前也正在臨床試驗階段;它能啟動一種可提高神經元穩定性及相互連接能力的蛋白質,就像是幫神經元升級了連線速度與品質,估計在今年會持續帶來新消息。

blarcamesine 能幫神經元升級連線速度與品質。圖/Envato Elements

No.6 迷幻療法

2023 年,也極可能立下迷幻藥被用於醫療用途的里程碑。

多個相關臨床研究都進展到第三期,例如為 PTSD 創傷後症候群設計的新療法,結合了心理治療與 MDMA 亞甲二氧甲基苯丙胺,也就是所謂的搖頭丸,在臨床三期中,67% 的患者不再被診斷有 PTSD。

而來自迷幻蘑菇的裸蓋菇素,則被用來治療難治型憂鬱症,其臨床二期結果令人鼓舞。233 名難治型憂鬱症患者分成三組,在服用不同劑量裸蓋菇素後,每一組的憂鬱症量表分數都降低;而劑量最重的那組,其降幅最顯著。

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最後是 K 他命,竟然成為對抗酒精使用障礙的療法!酒精使用障礙包括酗酒、酒精依賴、成癮等,86% 的臨床試驗病人,在接受新療法後六個月,持續戒除酒精。

然而,也有科學家警告這些樂觀訊息中有炒作成份,就讓我們持續關注吧!

迷幻藥能有效治療病情!?圖/Envato Elements

看到這你可能會想,第六到十名怎麼都是跟醫療健康有關的大事件呢?別急!在下一篇中,我們接著介紹更精采的第五到第一名!

也歡迎大家跟我們分享,你知道的、即將在 2023 年發生的科學大事件!

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期待在 2023 年即將發生的科學大事件!圖/GIPHY

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霍亂也有自己的免疫系統?想要入侵人體,卻不想被感染!
寒波_96
・2022/05/19 ・3396字 ・閱讀時間約 7 分鐘

由霍亂弧菌(Vibrio cholerae)引發的霍亂,是常見的人類傳染病。有意思的是,霍亂弧菌這般能入侵生物體的細菌,本身也會被病毒等異形入侵,有免疫的需求。

引起霍亂的霍亂弧菌。圖 / Wikimedia

在最近發表的論文中,霍亂向我們展現了以前未知的免疫手法,不但能抵抗病毒,還能對付「質體」。霍亂究竟如何避免成為宿主的命運?質體又是什麼呢?[參考資料 1, 2]

細菌 vs 質體 vs 病毒大亂鬥:細菌也不想被寄生

細菌和人類一樣,都是用染色體上的 DNA 承載遺傳訊息。不過除了染色體以外,細菌也常常配備額外的「質體(plasmid)」,它們是 DNA 圍成的圈圈,獨立於細菌的染色體之外,具有自己的遺傳訊息,會自己複製。

細菌的遺傳物質,除了自己的染色體外,時常還額外攜帶數量不一的質體。圖/Bacterial DNA – the role of plasmids 

質體如果單方面依賴細菌供養、當個快樂的寄生蟲,那麼對細菌來說,質體就是個占空間的東西,只會耗費宿主的資源,對細菌是最差的狀況。但是,質體上也有基因,如果那些基因具備抗藥性等作用,那質體便對細菌有利。換句話說,質體和細菌的關係並不一定,有可能是有利、有害,或是沒有利也沒有害,視狀況而定。

細菌有時候具備攻擊質體的能力,例如近來作為基因改造工具而聲名大噪的 CRISPR,原本便是細菌用來抵禦病毒、質體的免疫系統。神奇的是,許多攻擊目標為質體的 CRISPR 套組,本身就位於質體上頭,令人懷疑其動機不單純。

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比方說,A 質體攜帶一套攻擊 B 質體的 CRISPR,那麼 A 質體的目的,到底是保護自己寄宿的細菌不被 B 質體入侵,或是維護自己的地位不要被 B 質體搶走呢?不好說,不好說。

細菌對付質體的手段除了 CRISPR,還有一招是利用「Argonaute」蛋白質,啟動針對質體的排外機制;有時候兩者兼備,就是不給質體活路。[參考資料 3]

了解上述資訊,便能體會霍亂新研究的奧妙:質體無法生存的霍亂弧菌,既沒有 CRISPR,亦沒有 Argonaute,卻有以前不知道的另外兩招。

沒有質體的霍亂弧菌

儘管大家的印象中,霍亂就是一款危害人類的傳染病,不過野生的霍亂弧菌有很多品系,除了 O1 和 O139 兩個亞型之外,大部分其實不怎麼會感染人類。歷史上霍亂有過七次大流行,目前第七次大流行的型號為 O1 旗下的 E1 Tor,也稱作 7PET。

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過往導致大流行的型號以及野生霍亂品系,細菌中一般都帶著質體,可是如今廣傳的 E1 Tor 卻常常沒有。假如人為將質體送進細菌體內,一開始倒是沒什麼阻礙,可是複製繁殖十代以後的細菌,卻幾乎不再擁有質體。

因此我們可以假設,霍亂第七次大流行的主角,可能比同類們多出些什麼,讓它新增了排除質體的能力。既然不是其餘細菌使用的 CRISPR 與 Argonaute,應該是某種目前未知的手段。

研究者一番搜尋後,從霍亂基因組上找到 2 處有關係的區域,稱它們為 DdmABC 和 DdmDE(Ddm 為 DNA-defence module 縮寫),兩者各自都有排擠新質體的能力,一起合作效果更好。

霍亂弧菌有 2 個染色體(左、右),DdmABC 位於第一號染色體(左)的 VSP-II 區域(圖中寫成 VSP-2),DdmDE 位於 VPI-2 區域。圖/Molecular insights into the genome dynamics and interactions between core and acquired genomes of Vibrio cholerae

兩套手法獨立運作,就是不要讓質體留下!

DdmABC 與 DdmDE 都能替霍亂細胞排除質體,但是運作方式不同。

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DdmDE 會直接攻擊,令質體無法繼續在細菌體內生存,尤其容易攻擊比較小的質體;這個攻擊過程中,應該有其他蛋白質參與,不過詳細機制仍有待探索。

負責打擊質體的 DdmDE,其基因周圍還有兩套免疫系統的基因:R/M 與 Zorya,它們的任務都是消滅入侵的噬菌體(感染細菌的病毒)。因此霍亂的染色體上,這些基因共同構成一組對抗外來異形的陣地,稱為防禦島(defence island)。

DdmABC 則似乎更傾向「促進選汰」的手法,霍亂如果攜帶質體,不論質體自身大小,DdmABC 都會產生毒性;這使得質體數目較少的細菌,繁殖時產生競爭優勢,多代以後脫穎而出的霍亂,將剩下不再攜帶質體的個體。

有意思的是,霍亂細胞的 DdmABC 能排擠質體,也能屠殺入侵的噬菌體。所以它是一套雙重功能的免疫系統,同時防禦噬菌體和質體這兩種異形。

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霍亂弧菌中 DdmABC 與 DdmDE 為兩套獨立運作的免疫系統,DdmABC 能排除入侵的病毒和質體,DdmDE 會直接攻擊質體。圖/參考資料 2

演化上 DdmABC 與 DdmDE 從何而來呢?在資料庫中比對 DNA 序列,ABCDE 這 5 個基因都找不到非常相似的近親基因,所以本題暫時不得而知。

其餘霍亂同類都沒有這兩串基因,所以它們是 E1 Tor 品系新獲得的玩意;幾個新基因組合形成新功能,或許有助於 E1 Tor 當年在霍亂內戰中勝出,成為第七次大流行的主角。總之,它們都通過長期天擇競爭的考驗,贏得一席之地。

質體對細菌可能有害也可能有利,若是通通不要,等於是徹底斷絕獲利的機會。如今廣傳的這款霍亂,為什麼演化成這般樣貌,值得持續探索。

一隻細菌配備對付不同入侵者的多款免疫系統,一如一艘巡洋艦配備的多款防禦系統,不論敵人從陸地、海面、空中發射飛彈,或是從海底用魚雷攻擊,都有防守的應變手段。然而,再怎麼周詳的防禦設計,都有被突破的機會。圖/wiki

戒備森嚴,多重防禦的細菌免疫

由這些研究我們可以觀察到,細菌儘管是只有一顆細胞的簡單生物,也配備多重免疫系統,抵抗各種入侵者。以極為成功的霍亂 E1 Tor 品系來說,它配備 R/M、Zorya、DdmDE 三款防禦病毒的機制,以及 DdmABC、DdmDE 兩套排擠質體的手法,能夠全方位對抗試圖入侵的病毒和質體。

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霍亂弧菌之外的許多細菌,又配備記錄入侵者遺傳訊息的 CRISPR 系統,精準識別目標並且攻擊,類似人類的後天免疫。CRISPR 此一特質,使它變成智人的基因改造工具。

而類似先天免疫,無差別切割入侵者的 R/M 系統,其各種限制酶(restriction enzyme),早已從 1970 年代起成為常見的基因改造工具,可謂分子生物學實驗的元老。

新發現霍亂的 DdmABC、DdmDE 免疫系統,除了增加學術知識,也有應用潛力。探索細菌、質體、病毒間的大亂鬥,不只能認識更多免疫與演化,也可能找到對付細菌的新招,還有機會啟發分子生物學的新工具。

延伸閱讀

參考資料

  1. Jaskólska, M., Adams, D. W., & Blokesch, M. (2022). Two defence systems eliminate plasmids from seventh pandemic Vibrio cholerae. Nature, 1-7.
  2. Cholera-causing bacteria have defences that degrade plasmid invaders
  3. Kuzmenko, A., Oguienko, A., Esyunina, D., Yudin, D., Petrova, M., Kudinova, A., … & Kulbachinskiy, A. (2020). DNA targeting and interference by a bacterial Argonaute nuclease. Nature, 587(7835), 632-637.

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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寒波_96
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生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。