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抗生素之父──魏克斯曼誕辰│科學史上的今天:7/22

張瑞棋_96
・2015/07/22 ・986字 ・閱讀時間約 2 分鐘

人類史上第一個抗生素──青黴素──是弗萊明(Alexander Fleming)於 1928 年無意間幸運發現的,但若要論及第一位以系統性的方法找出抗生素的人,卻是美國的微生物學家魏克斯曼(Selman Waksman, 1888-1973)。他發現土壤中蘊含大量抗菌的微生物,並發明分離出抗生素的方法,因此很多人認為他才是「抗生素之父」。

魏克斯曼出生於現今的烏克蘭地區,因為帝俄時期的猶太人受到嚴重歧視與打壓,魏克斯曼無法就讀大學,直到22歲移民美國後,才於第二年進入紐澤西州的羅格斯(Rutgers)大學就讀農學系,並於1918年取得博士學位,之後就一直留在母校任教。

魏克斯曼從動植物殘骸等有機物在土壤中腐爛分解的現象著手研究微生物,包括不同微生物在土壤生態系中所扮演的角色,其中放線菌更是他終生研究的對象。魏克斯曼在土壤微生物學上先驅性的研究,很快建立起聲譽,吸引各地慕名而來的研究生,其中一位來自法國的René Dubos取得博士學位後,到洛克斐勒醫學研究中心所做的研究,還反過來啟發了魏克斯曼研究抗生素。

Dubos於 1939 年從土壤中的一種微生物分離出可以抑制肺炎鏈球菌的抗菌素。魏克斯曼原本就知道土壤中的微生物在演化壓力下會彼此相剋,受此啟發,才決定轉而研究微生物的醫療用途。於是他一聲令下,要底下的幾十位研究生全力尋找那些微生物有殺菌能力,再設法分離出抗生素。

很快地,1940 年分離出放線菌素,接下來十年又提煉出十種抗生素,其中 1943 年由研究生夏茲(Albert Schatz)分離出來的鏈黴素,成為史上第一個可以有效對抗肺結核分枝桿菌的抗生素,千年以來始終束手無策的肺結核治療終於露出了曙光,魏克斯曼也因而獲得 1952 年的諾貝爾生理或醫學獎。(美中不足的是,魏克斯曼要求夏茲簽字將專利權讓渡給學校,自己後來卻又從藥廠給學校的權利金中分走20%,以致夏茲於1950 年一狀告上法院,才取得部分權利金。只不過官司的勝訴仍未幫他爭取到共享兩年後的諾貝爾獎。)

無論如何,魏克斯曼的貢獻絕不僅止於拯救感染肺結核的病患,而是指出研發抗生素的方向,促成更多抗生素的發現。只是抗生素的濫用也造就越來越多具抗藥性的細菌,在人工合成的抗生素逐漸敗退之際,科學家們現在又準備回頭從土壤的微生物中尋找新的抗生素了。

 

本文同時收錄於《科學史上的今天:歷史的瞬間,改變世界的起點》,由究竟出版社出版。

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張瑞棋_96
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1987年清華大學工業工程系畢業,1992年取得美國西北大學工業工程碩士。浮沉科技業近二十載後,退休賦閒在家,當了中年大叔才開始寫作,成為泛科學專欄作者。著有《科學史上的今天》一書;個人臉書粉絲頁《科學棋談》。

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被始祖人類收編的去勢病毒,竟成為人類繁衍的關鍵基因 ?——《我們身體裡的生命演化史》

鷹出版_96
・2021/09/19 ・1916字 ・閱讀時間約 3 分鐘

胎盤中母體細胞和胎兒細胞的交界處,有一種蛋白質具有非常特殊的功能。合胞素(syncytin)位於這個介面上,在母體與胎兒交換養分和廢棄物時,擔任像是分子交通警察的工作。許多研究指出,這種蛋白質對於胚胎的健康極為重要。有一群科學家製造了合胞素基因有缺陷的小鼠,這種小鼠的生長活動一切正常,但卻無法生育。在受孕之後,胎盤無法成型, 因此胚胎不能存活。

母體如果少了合胞素,製造不出具有功能的胎盤,胚胎也就無法得到養分。人類如果缺少合胞素,也會產生許多和懷孕相關的問題。患有子癲前症(preeclampsia)的女性,身上的合胞素基因就有缺陷,以致可以製造出蛋白質, 卻無法好好完成工作,結果在胎盤中引發出一連串反應,導致了極危險的高血壓。

法國一個生物化學實驗室,透過合胞素基因的 DNA 序列,來研究這個蛋白質的結構。就如同林區的研究當中所看到的, 當一個基因被定序出來,就可以把遺傳編碼傳送到電腦中,與其他生物所具備的基因序列進行比對。這種辨認出模式的交互檢查,能比對整個基因,也能找出其他基因序列中是否有類似的小片段。幾十年來,資料庫中的基因序列資料來自各式各樣的生物,小至細菌,大到大象,有數百萬份。比對工作揭露出許多基因是複製而擴大的基因家族,這在第五章談到了。在合胞素基因中,研究人員找尋的是其他相似的蛋白質,想說可以從中發現合胞素在懷孕期間發揮功能的方式。

發現的結果是個謎。搜尋資料庫後顯示的結果是,合胞素和其他動物中的蛋白質都沒有任何相似之處。在植物與細菌中也沒有發現到相似的序列。最後電腦比對出來的結果讓人驚訝與困惑:合胞素的基因序列,看起來非常像是某種病毒中的序列,並且像是造成愛滋病的人類免疫缺陷病毒(HIV)。這種病毒為什麼會有類似哺乳動物的蛋白質,而且那種蛋白質對於懷孕還很重要?

從人工培養的淋巴細胞中出芽的 HIV病毒 (綠色部分)。圖/WIKIPEDIA

研究人員在繼續探究合胞素之前,要先成為病毒專家。病毒是狡猾的分子寄生物。它們的基因組非常精簡,只含有感染和複製所需的資訊。病毒入侵細胞後,進入細胞核,並且進入基因組本身,一旦進入 DNA 裡面,它們會接掌主權,利用宿主的基因組製造更多病毒,並且生產病毒的蛋白質而不是宿主的蛋白質。宿主細胞受到病毒感染後,就成為製造千千萬萬病毒的工廠。人類免疫缺陷病毒這類病毒,為了從一個細胞傳播到另一個,它們會製造出讓宿主細胞黏在一起的蛋白質。這種蛋白質能夠把細胞併在一起,並建立通道,病毒藉此可以從一個細胞移動到另一個細胞中。為了達到這個目的,那種蛋白質會位於兩個細胞的交界處,控制兩者之間的交通。聽起來似曾相識?當然,因為合胞素在胎盤中做了同樣的事情:合胞素把細胞併在一起,控制胎兒細胞和母體細胞之間的分子交通。

合胞素作用於胎盤中的合胞體滋胚層 Syncytiotrophoblast (淺藍綠色處) ,讓母體細胞與胎兒細胞能夠相連通。 圖/WIKIPEDIA

研究團隊越是深入,越是發覺合胞素其實是來自失去感染其他細胞能力的病毒。哺乳動物蛋白質和病毒蛋白質的類似性,引導出一個新觀念——在遙遠過往的某個時間,一個病毒入侵了人類祖先的基因組,這個病毒含有某種類型的合胞素, 但它並沒有指揮細胞造出千千萬萬個病毒,而是遭受去勢,沒有感染能力,反而被新的宿主利用上了。人類的基因組是與病毒持續較勁的戰場。在合胞素這個例子中,因為尚未發現的機制,病毒中負責感染的部位被刪除了,其餘部位則被留下來製造胎盤所需的合胞素。病毒把蛋白質帶到了基因組中,本來是要攻擊基因組,後來卻受到劫持而為宿主效力。

科學家接著研究各種不同哺乳動物中的合胞素結構,發現小鼠的版本和哺乳動物的版本不同。比對了資料庫後,他們發現在不同的哺乳動物中,不同的病毒入侵產生了不同的合胞素。靈長類動物的來自入侵所有靈長類祖先的病毒;嚙齒類和其他哺乳動物的來自另一個感染事件,使得牠們有不同版本的合胞素。結果就是:靈長類、嚙齒類和其他哺乳動物,各有來自不同入侵者的不同合胞素。

人類的DNA 並非完全繼承自祖先,入侵的病毒會插入基因組中,產生功用。人類祖先和病毒的戰鬥,也是眾多創新的起源之一。

——本文摘自《我們身體裡的生命演化史》,2021 年 月,鷹出版

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鷹出版_96
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