雙盲實驗之必要 │ 科學史上的今天：07/12

本文與 美商德州博藝社科技 HEART 合作，泛科學企劃執行。

提到台灣令人焦慮的交通，多數人會想到都市裡的壅塞車潮，但真正致命的「塞車」，其實正悄悄發生在我們體內的動脈之中。

這場無聲的危機，主角是被稱為「壞膽固醇」的低密度脂蛋白（ Low-Density Lipoprotein，簡稱 LDL ）。它原本是血液中運送膽固醇的貨車角色，但當 LDL 顆粒數量失控，卻會開始在血管壁上「違規堆積」，讓「生命幹道」的血管日益狹窄，進而引發心肌梗塞或腦中風等嚴重後果。

科學家們還發現一個令人困惑的現象：即使 LDL 數值「看起來很漂亮」，心血管疾病卻依然找上門來！這究竟是怎麼一回事？沿用數十年的健康標準是否早已不敷使用？

膽固醇的「好壞」之分：一場體內的攻防戰

膽固醇是否越少越好？答案是否定的。事實上，我們體內攜帶膽固醇的脂蛋白主要分為兩種：高密度脂蛋白（High-Density Lipoprotein，簡稱 HDL）和低密度脂蛋白（ LDL ）。

想像一下您的血管是一條高速公路。HDL 就像是「清潔車隊」，負責將壞膽固醇（ LDL ）運來的多餘油脂垃圾清走。而 LDL 則像是在血管裡亂丟垃圾的「破壞者」。如果您的 HDL 清潔車隊數量太少，清不過來，垃圾便會堆積如山，最終導致血管堵塞，甚至引發心臟病或中風。

因此，過去數十年來，醫生建議男性 HDL 數值至少應達到 40 mg/dL，女性則需更高，達到 50 mg/dL（ mg/dL 是健檢報告上的標準單位，代表每 100 毫升血液中膽固醇的毫克數）。女性的標準較嚴格，是因為更年期後]pacg心血管保護力會大幅下降，需要更多的「清道夫」來維持血管健康。

相對地，LDL 則建議控制在 130 mg/dL 以下，以減緩垃圾堆積的速度。總膽固醇的理想數值則應控制在 200 mg/dL 以內。這些看似枯燥的數字，實則反映了體內一場血管清潔隊與垃圾山之間的攻防戰。

那麼，為何同為脂蛋白，HDL 被稱為「好」的，而 LDL 卻是「壞」的呢？這並非簡單的貼標籤。我們吃下肚或肝臟製造的脂肪，會透過血液運送到全身，這些在血液中流動的脂肪即為「血脂」，主要成分包含三酸甘油酯和膽固醇。三酸甘油酯是身體儲存能量的重要形式，而膽固醇更是細胞膜、荷爾蒙、維生素D和膽汁不可或缺的原料。

這些血脂對身體運作至關重要，本身並非有害物質。然而，由於脂質是油溶性的，無法直接在血液裡自由流動。因此，在血管或淋巴管裡，脂質需要跟「載脂蛋白」這種特殊的蛋白質結合，變成可以親近水的「脂蛋白」，才能順利在全身循環運輸。

肝臟是生產這些「運輸用蛋白質」的主要工廠，製造出多種蛋白質來運載脂肪。其中，低密度脂蛋白載運大量膽固醇，將其精準送往各組織器官。這也是為什麼低密度脂蛋白膽固醇的縮寫是 LDL-C (全稱是 Low-Density Lipoprotein Cholesterol )。

當血液中 LDL-C 過高時，部分 LDL 可能會被「氧化」變質。這些變質或過量的 LDL 容易在血管壁上引發一連串發炎反應，最終形成粥狀硬化斑塊，導致血管阻塞。因此，LDL-C 被冠上「壞膽固醇」的稱號，因為它與心腦血管疾病的風險密切相關。

高密度脂蛋白（HDL） 則恰好相反。其組成近半為蛋白質，膽固醇比例較少，因此有許多「空位」可供載運。HDL-C 就像血管裡的「清道夫」，負責清除血管壁上多餘的膽固醇，並將其運回肝臟代謝處理。正因為如此，HDL-C 被視為「好膽固醇」。

過去數十年來，醫學界主流觀點認為 LDL-C 越低越好。許多降血脂藥物，如史他汀類（Statins）以及近年發展的 PCSK9 抑制劑，其主要目標皆是降低血液中的 LDL-C 濃度。

然而，科學家們在臨床上發現，儘管許多人的 LDL-C 數值控制得很好，甚至很低，卻仍舊發生中風或心肌梗塞！難道我們對膽固醇的認知，一開始就抓錯了重點？

傳統判讀失準？LDL-C 達標仍難逃心血管危機

早在 2009 年，美國心臟協會與加州大學洛杉磯分校（UCLA）進行了一項大型的回溯性研究。研究團隊分析了 2000 年至 2006 年間，全美超過 13 萬名心臟病住院患者的數據，並記錄了他們入院時的血脂數值。

結果發現，在那些沒有心血管疾病或糖尿病史的患者中，竟有高達 72.1% 的人，其入院時的 LDL-C 數值低於當時建議的 130 mg/dL「安全標準」！即使對於已有心臟病史的患者，也有半數人的 LDL-C 數值低於 100 mg/dL。

這項研究明確指出，依照當時的指引標準，絕大多數首次心臟病發作的患者，其 LDL-C 數值其實都在「可接受範圍」內。這意味著，單純依賴 LDL-C 數值，並無法有效預防心臟病發作。

科學家們為此感到相當棘手。傳統僅檢測 LDL-C 總量的方式，可能就像只計算路上有多少貨車，卻沒有注意到有些貨車的「駕駛行為」其實非常危險一樣，沒辦法完全揪出真正的問題根源！因此，科學家們決定進一步深入檢視這些「駕駛」，找出誰才是真正的麻煩製造者。

LDL 家族的「頭號戰犯」：L5 型低密度脂蛋白

為了精準揪出 LDL 裡，誰才是最危險的分子，科學家們投入大量心力。他們發現，LDL 這個「壞膽固醇」家族並非均質，其成員有大小、密度之分，甚至帶有不同的電荷，如同各式型號的貨車與脾性各異的「駕駛」。

早在 1979 年，已有科學家提出某些帶有較強「負電性」的 LDL 分子可能與動脈粥狀硬化有關。這些帶負電的 LDL 就像特別容易「黏」在血管壁上的頑固污漬。

台灣留美科學家陳珠璜教授、楊朝諭教授及其團隊在這方面取得突破性的貢獻。他們利用一種叫做「陰離子交換層析法」的精密技術，像是用一個特殊的「電荷篩子」，依照 LDL 粒子所帶負電荷的多寡，成功將 LDL 分離成 L1 到 L5 五個主要的亞群。其中 L1 帶負電荷最少，相對溫和；而 L5 則帶有最多負電荷，電負性最強，最容易在血管中暴衝的「路怒症駕駛」。

2003 年，陳教授團隊首次從心肌梗塞患者血液中，分離並確認了 L5 的存在。他們後續多年的研究進一步證實，在急性心肌梗塞或糖尿病等高風險族群的血液中，L5 的濃度會顯著升高。

L5 的蛋白質結構很不一樣，不僅天生帶有超強負電性，還可能與其他不同的蛋白質結合，或經過「醣基化」修飾，就像在自己外面額外裝上了一些醣類分子。這些特殊的結構和性質，使 L5 成為血管中的「頭號戰犯」。

當 L5 出現時，它並非僅僅路過，而是會直接「搞破壞」：首先，L5 會直接損傷內皮細胞，讓細胞凋亡，甚至讓血管壁的通透性增加，如同在血管壁上鑿洞。接著，L5 會刺激血管壁產生發炎反應。血管壁受傷、發炎後，血液中的免疫細胞便會前來「救災」。

然而，這些免疫細胞在吞噬過多包括 L5 在內的壞東西後，會堆積在血管壁上，逐漸形成硬化斑塊，使血管日益狹窄，這便是我們常聽到的「動脈粥狀硬化」。若這些不穩定的斑塊破裂，可能引發急性血栓，直接堵死血管！若發生在供應心臟血液的冠狀動脈，就會造成心肌梗塞；若發生在腦部血管，則會導致腦中風。

L5：心血管風險評估新指標

現在，我們已明確指出 L5 才是 LDL 家族中真正的「破壞之王」。因此，是時候調整我們對膽固醇數值的看法了。現在，除了關注 LDL-C 的「總量」，我們更應該留意血液中 L5 佔所有 LDL 的「百分比」，即 L5%。

陳珠璜教授也將這項 L5 檢測觀念，從世界知名的德州心臟中心帶回台灣，並創辦了美商德州博藝社科技（HEART）。HEART 在台灣研發出嶄新科技，並在美國、歐盟、英國、加拿大、台灣取得專利許可，日本也正在申請中，希望能讓更多台灣民眾受惠於這項更精準的檢測服務。

一般來說，如果您的 L5% 數值小於 2%，通常代表心血管風險較低。但若 L5% 大於 5%，您就屬於高風險族群，建議進一步進行影像學檢查。特別是當 L5% 大於 8% 時，務必提高警覺，這可能預示著心血管疾病即將發作，或已在悄悄進展中。

對於已有心肌梗塞或中風病史的患者，定期監測 L5% 更是評估疾病復發風險的重要指標。此外，糖尿病、高血壓、高血脂、代謝症候群，以及長期吸菸者，L5% 檢測也能提供額外且有價值的風險評估參考。

隨著醫療科技逐步邁向「精準醫療」的時代，無論是癌症還是心血管疾病的防治，都不再只是單純依賴傳統的身高、體重等指標，而是進一步透過更精密的生物標記，例如特定的蛋白質或代謝物，來更準確地捕捉疾病發生前的徵兆。

您是否曾檢測過 L5% 數值，或是對這項新興的健康指標感到好奇呢？

• 作者 / 哈利・柯林斯, 崔佛・平區（Harry Collins, Trevor Pinch）
• 譯者 / 李尚仁

至少從一九五○年代起，現代醫學就認為安慰劑效應在科學上已經成立。研究顯示如果施予安慰劑的話，大約有百分之二十到百分之七十不等的病人似乎可以由此受益。

其中或許最讓人驚訝的是安慰劑外科手術：適當地麻醉病人、切開皮膚，但實際上卻沒有接受有意義的手術；根據報導這樣的手術高度有效。

有時候假的手術甚至似乎比真的手術還更有效。例如，它似乎對某些種類的胸痛和背痛有效。一九九○年代中期的研究顯示，這對膝關節炎有效；只把病人的膝蓋切開，其治療效果和那些對膝關節進行刮搔沖洗的效果一樣好；而一般認為後者是膝關節炎高度有效的標準療法。

不幸的是，這些看來很簡潔明瞭的發現還是引起爭論。現在我們必須穿越另一個更為扭曲的哈哈鏡廳堂：身體不適的人即便沒有接受任何治療也有可能痊癒，而接受安慰劑治療的病人和接受大量醫學介入的病人，同樣可能都是以大略相同的速率自行痊癒。

換句話說，接受安慰劑治療的病人，可能不是由於安慰劑效應而有所改善，而是自行痊癒的；而醫學治療也同樣無效，接受外科治療的病人其實也是自行痊癒的。

在這樣的情況下，並不是安慰劑效應和真正的外科手術一樣好，而是安慰劑效應並不比真正的外科手術好，兩者同樣都是無效的。

用實驗證實「安慰劑效應」

要了解是否真的有安慰劑效應，必須做另外一種實驗：把接受安慰劑的一組，和完全沒有接受安慰劑的另一組拿來做比較。在這種情況下，如果有安慰劑效應的話，接受安慰劑的病人的治療狀況，必須要比沒有接受治療的病人好。

兩位丹麥醫師（Hrobjartsson and Gotzsche）蒐集對接受安慰劑治療與沒有接受治療之病人進行比較的研究論文，並在二○○一年進行分析。在這一百一十四個試驗當中，只有少數實驗是直接設計來測試安慰劑；其餘大多數狀況是醫生檢查了三組病人：接受醫學治療的病人、接受安慰劑治療的病人，以及完全沒有接受治療的病人。他們發現就治療狀況的改善而言，接受安慰劑的病人和沒有接受治療的病人，兩組並沒有顯著的差別。

這聽起來像是個決定性的研究，丹麥醫師的報告乍看之下很有說服力。他們分析的研究數量以及病人數目都很大。此一研究似乎推翻了一個重大的成見。但如果仔細檢視論文最後謹慎的但書的話，就會發現其結論並不是那麼地牢不可破。

首先，資料顯示安慰劑對於疼痛的經驗有小的效應，此外安慰劑有可能對一小部分病人或某些疾病有相當大的效應，雖然並非對所有病人或所有疾病都有效應。丹麥研究者所使用的統計分析方法，很容易掩蓋掉這些輕微的效應和少數的疾病與病人。更讓人憂心的是下面所要討論的複雜邏輯，要說明此一邏輯，在句子結尾必須使用越來越多的驚嘆號。

不管是安慰劑或其他的療法，是無法以盲目的方式和沒有治療的狀況做比較！病人和治療者都會知道誰沒有接受治療；事實上，沒有接受治療這件事情是無法隱瞞的，否則這就不是「沒有接受治療」，而是接受安慰劑。

現在，事情變得更複雜

如果醫師和病人知道誰沒有接受治療，我們會預期這將帶來期待效應以及報告效應；如果安慰劑有作用，我們會預期安慰劑組病人和未受治療組病人的差異會更加顯著！換句話說，沒有接受治療的病人應該會對自己的前景感到悲觀，而執行治療的人應該會預期該組病人不會有什麼改善；因此我們會認為，不論施行治療者或接受治療者，都會有很強的報告效應，而且期待效應還會強化這兩者。

總而言之，即便沒有安慰劑效應，在這些非盲目的實驗中，由於沒有治療那一組的負面報告偏差和期待效應，實驗結果應該會看到有安慰劑效應。在這個愛麗絲夢遊的仙境中，這應該是種永遠不會失敗的實驗！不管有沒有安慰劑效應，結果應該總是看起來會有安慰劑效應的！！

現在這些實驗的結果卻是沒有顯著的安慰劑效應，那麼意味著沒有任何的期待效應與報告效應出現在這些實驗中，這顯示這些實驗一定有什麼問題！！！就像孟德爾關於遺傳性徵的著名實驗一樣，實驗結果太漂亮了，使它看來好像一定是造假！

丹麥研究者在回應這些質疑時論稱，由於大多數的實驗有三組病人，而非兩組，因此病人和分析師所在意的都不是安慰劑組和未受治療組的差異，而這點或許減低了報告效應與期待效應。然而這樣的論點看起來仍是很薄弱的。

無論如何，缺乏期待效應和報告效應即便不是決定性因素，也有其他理由讓我們不信任這個研究的結論。正如前面所說，沒有接受治療的那一組病人，無可避免地會知道他們並沒有接受治療。如果他們的疾病很嚴重的話，那麼他們可能會覺得既然在這個研究當中沒有接受任何治療，便會自行決定以和此一研究無關的方式尋求其他的治療（參見第四章有關維他命 C 試驗的類似主張）。這點並不適用於安慰劑組，因為這一組的病人以為他們正在接受治療。結果就是，有無自行治療所帶來的差異，可能導致不同組別的成功率沒有太大的差別。

無法執行的雙盲實驗

考量上述兩種反對丹麥研究人員結論的論點，讓我們不知道該採取什麼樣的立場，這種情況經常出現在困難的統計科學中，我們只知道不能像過去那樣把安慰劑效應視為理所當然，但我們仍舊很難確定它並不存在。要解決這個問題，必須在安慰劑組和沒有接受治療組之間進行一場雙盲實驗，然而這在定義上就是不可能的（在這個句子最後不得不加上一個驚嘆號）！

儘管有這些學術爭論，製藥公司與藥物試驗的執行者乃至製藥公司的批評者，都認為安慰劑效應是真實的。批評者指出，所謂的雙盲通常無法執行，因為如果藥物有昏眩或口乾等副作用的話，病人經常能因此猜出他們吃的是真藥或是安慰劑。這意味著即便藥物在隨機對照試驗中勝過了安慰劑效應，但也可能只是因為由於藥物有副作用，而有了更強的安慰劑效應！

製藥公司和為其執行試驗的單位非常重視安慰劑效應的真實性，它們實際上甚至還評估接受試驗的病人對於安慰劑效應的敏感程度，試圖排除掉那些容易受到暗示的病人（隱藏式的心理治療）等等。我們可以這樣說：就安慰劑效應如何影響我們對醫學的思考而言，它是真實的。

——本文摘自《醫學的張力》，2021 年 9 月，左岸文化。

十九世紀末，德國有隻名叫漢斯的馬聲名大噪。牠的主人是位中學數學教師，而他竟然也把漢斯教會做算術！例如主人問牠 3+2 等於多少，牠就會用馬蹄在地面點五下，甚至連「這個月的第八天是星期二，下星期五是幾日？」都答得出來。漢斯到處巡迴表演，無論題目是口述或書寫，牠都能在眾目睽睽之下敲出正確答案，毫無作弊之嫌。這究竟是怎麼回事？！

其實其中蹊蹺就在於「觀察者期望效應」，而法國生理學家貝爾納（Claude Bernard, 1813－1878）早於十九世紀中就提出了藥方。

貝爾納於 1813 年的今天出生，他剛進大學沒多久就輟學到藥局當助手，但他其實志在創作歌舞劇。21 歲時，他帶著作品躊躇滿志的來到巴黎求見一位評論家，結果得到當頭棒喝：還是放棄春秋大夢，回去念你的藥學吧！貝爾納聽進去這個相當直白的建議，唸完醫學院後先到巴黎一家醫院實習，接著到醫學院的實驗室擔任研究助理，後來陸續升任助教授、正教授。

貝爾納在生理醫學上有許多重要的貢獻，包括率先發現胰臟在消化過程中也扮演重要的角色；推翻動物所需的糖份是直接來自食物的錯誤觀念，以實驗證明血糖是由肝臟轉化調節；發現血管的收縮與舒張受到神經控制，以因應體內器官的相關活動。貝爾納從這些發現得出「內環境」這個創新的觀念，主張內分泌、血液、體溫、……等等必須維持穩定平衡，才能在外部環境劇烈變化時仍能存活，

除了醫學上的發現，貝爾納在 1865 年出版的《實驗醫學研究導論》，更是在實驗的方法學上提出許多超越時代的準則，其中影響最深遠的就是「雙盲原則」。當時雖然已經知道應避免讓實驗對象知道相關訊息，以免因為預期心理而產生「安慰劑效應」，但是，科學家本身仍然從實驗的設計、觀察到整理數據都一手包辦。貝爾納反對這種做法，因為實驗者很容易先入為主地選擇符合己意的數據，忽略不利的實驗結果，甚至影響到受試者的反應，因此他主張實驗的觀察者應該對實驗目的一無所知，才不會影響實驗結果。

前面提到的「聰明漢斯」就是藉由觀察主人下意識的身體語言，例如從緊繃變成放鬆，而停止敲擊地面，並非牠真的知道正確答案。如果漢斯看不見主人或主人不知道題目時，漢斯就答不出來了。

如今雙盲實驗除了醫學，也普遍運用於心理學等社會科學上，成為基本準則。因此科學史家科恩（I. Bernard Cohen）就讚譽貝爾納為「最偉大的科學家之一」。

本文同時收錄於《科學史上的今天：歷史的瞬間，改變世界的起點》，由究竟出版社出版。

「以古為鏡，可以知興替。」如果能在過去、現在兩點拉出一條直線的話，未來的趨勢也有機會在我們掌握之中；當我們遇到困難時可以透過過往的經驗，幫助我們下判斷。這就是歷史的重要性！同樣的，歷史的脈絡可以幫助我們學習科學，而且還有機會發現科學家並不是我們想像中的神聖不可侵。2015 年 12 月 22 日在胖地台北，泛科學的專欄作者張瑞棋帶著《科學史上的今天》，和我們分享科學家背後鮮為人知的小故事。

「從小到大，科學家在我們心中非常偉大，無論是哥白尼的日心說，或者證明地心引力作用一樣的伽利略。這些科學家閃耀著光芒，直到越讀越多書後才發現，光芒的背後其實存在著陰影。這些科學家們的陰影來自信仰、權威以及性別。」

信仰

普遍認為哥白尼的日心說之所以不被認可，是因為宗教的打壓。然而另一種觀點是由於哥白尼認為上帝創造的宇宙應該存在著完美對稱的幾何關係，也就是軌道應該是圓形的！但這會和他觀察到的天文現象不吻合，因此與其說日心說的發表示因為教會的壓力，其實哥白尼本身的執迷才是造成學說延宕的原因。又比如提出滅絕說的居唯葉，他認為物種會因為某些災難而滅絕，另一方面在創世後仍物種繼續被創造。由於他深信聖經的創世論，甚至抨擊達爾文的演化論，導致演化論的發展備受阻礙。

權威

除了信仰外，有時候科學家利用自身權威、堅持己見，抑制別派學說，亦會影響科學的發展。你能想像西元十六世紀，醫生們拿著的解剖經典是出自於西元二世紀的蓋倫，且內容漏洞百出嗎？蓋倫是根據其動物解剖的經驗來推斷人體的內部構造，當然和人體的構造有很大的出入。但許多人不改抵抗權威，使得錯誤流傳千年。直到維薩留斯的出現，人體的結構才終於被了解。維薩留斯憑藉著大量的人體解剖經驗，推翻了多年來的理論，加上他有美術的長才，得以將知識快速的更新、傳播。

另一個為人所知的例子是牛頓及萊布尼茲。在微積分發展上，英國推崇地位較高的牛頓提出的流數，而非萊布尼茲的微積分，這導致英國的數學研究落後其他歐陸國家。最後一個權威造成的悲劇，讓許多產婦賠上了性命。十九世紀，醫生塞默維斯發現由醫院接生的產婦死亡率遠遠高出了由助產士接生的。他推測原因是醫學系的學生在解剖完大體後沒有清潔，而將細菌帶給產婦。然而其他高傲的醫生們認為：醫生怎麼可能害人呢？而摒棄了塞默維斯的想法。

性別

女性在科學界受到的打壓也不少：在代數領域有傑出成就的埃米諾特，竟因其性別而無法擔任大學教授；華生看了羅莎琳．佛蘭克林的 DNA  X 光繞射圖片，終於發現了 DNA 的雙螺旋結構，並以此得到了諾貝爾獎。雖然華生得獎的時候佛蘭克林已過世，然而我們可以想像，在當時的社會氛圍下，即便她在世，女性科學家的得獎機率仍然很低；發現脈衝星的喬瑟琳貝爾其成就在天文界有目共睹，然而諾貝爾物理獎的獎座是被指導教授赫維許拿走；吳健雄透過實驗證實宇稱不守恆，但最後是理論學家楊振寧及李政道是拿到了諾貝爾物理獎。

有些時候科學家對抗的不是來自外界的輿論、權威，反對的力量反而是來自科學界：牛頓打壓虎克及萊布尼茲；愛迪生堅持使用直流電系統，並利用交流電椅製造世人對交流電的恐懼，藉此反對特斯拉的交流電系統；發明氫彈的泰勒對前主管歐本海默落井下石，聲稱歐本海默對美國不忠……

我想呈現的不只是科學家的榮耀，還有其與常人無異的一面

跟著《科學史上的今天》的腳步，我們可以發現科學家或許只在智力上比一般人高超，但其品性仍和常人一樣：他們也會忌妒、也會排擠別人、也會為了得到權力耍手段。如果大家能用平等的角度認識科學家，去了解理論後的時代背景，那學科學就不再只是背公式和定理，而是和一段段生命故事相遇的奇幻旅程。