人類能夠生長出新的神經細胞嗎？腦神經科學界再度點燃的戰火

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

• 作者／迪恩．柏奈特 Dean Burnett
• 譯者／鄧子衿

今天晚上不行，我頭痛。

許多人在某些地方和場合下有性興奮卻無意享受性愛。我曾經聽過許多在必要的密切醫學檢驗時，身體出現性興奮的尷尬故事。有不少男性曾說坐在巴士上時，出現了無用又讓人困擾的勃起。

這些狀況中，許多原因是一些和性興奮相關的部位受到刺激，產生反射性反應，也就是說與腦無關，而是由性器官和脊椎間的基本神經連結處理的。巴士產生的震動，可能刺激了這些反射性興奮系統，把那些震動感當成是伴侶對自己刻意的親密觸摸，而非大型交通工具內燃機運作時無可避免的結果。

杏仁體可能會評估這時的狀況，然後決定興奮並不恰當，但對於這件事，並不只是杏仁體有發言權，有時其他已介入的刺激興奮生理機制獲勝了，杏仁體戰敗退場，像孤獨的水手要奮力讓郵輪轉向，避免撞上因尷尬構成的冰山。

這樣的狀況讓我們清楚地警覺，性興奮和性慾並不是同一件事。兩者通常能夠獨立出現。但想了解兩者間的差異，最好先了解在神經層次上性慾的運作方式。

性慾主要由腦部的顳葉處理，這很合理（至少對神經科學家來說），因為邊緣系統有很多就在顳葉中，特別是杏仁體和海馬迴。邊緣系統是一個複雜的網絡，能讓情緒和本能影響理性與思考，或是讓理性與思考影響情緒和本能。對於性慾而言，是基本的動物驅力決定了我們的思考和行動方式，在此過程中，邊緣系統顯然居於樞紐地位。

在產生興奮或慾望時，杏仁體和海馬迴都會非常活躍。我們知道杏仁體在處理情緒，會同時決定現階段的興奮是否恰當。海馬迴則是處理基因的中心，這時海馬迴的活躍能夠解釋我們在性愛狀態時為何會湧現許多讓人興奮的記憶，或是性愛相關的記憶會鮮明且強烈，因為這些有助於讓興奮變得強烈，時間持續並增加，同時確保之前有用的經驗能在心中重現。

性慾也會由視丘引發，該部位亦屬於邊緣系統，像是腦部的中央車站，能夠把資訊傳送得又遠又強。這些部位的活躍都意謂著腦部「有那種感覺了」。

但是光有情緒和感覺還不夠。杏仁核與相關的區域結合而成的網絡，對於動機而言也很重要，其中一個特別重要的區域是前扣帶皮質（anterior cingulate cortex），該區域連接了負責注意力引導、思索事物、情緒調節和其他功能的部位，讓我們去追求並享受人與人之間的互動，同時對某一個特殊性愛狀況中情緒與動機產生重要影響。真的很難想像有其他比這樣更強調「人與人之間的連結」了！

這些狀況都顯示了性興奮和性慾雖彼此不同，但是經常糾纏在一起。幸好許多相關的腦中系統是共通的，能夠讓我們同時體驗到性興奮、性慾和相關動機。與此同時，也能夠為系統煞車，讓我們不會整個小時都處於色慾不受控的興奮狀態。

近年來，腸道益生菌是非常熱門的話題，不少報章雜誌、廣告文宣、網路文章都大力推廣腸道益生菌，腸道微生物也在這十多年來逐漸成為熱門的研究主題。越來越多的研究指出，腸道微生物對人體健康的影響非常廣。而近期發表在 Nature Aging 上的研究更指出，腸道微生物也有逆轉老化的潛力^[1]！

腸內菌延緩老化的起源——梅契尼可夫

其實關於腸內菌能延緩老化的想法早在 19 世紀末就有了，該想法源於俄羅斯的微生物與免疫學家——埃黎耶．埃黎赫．梅契尼可夫^[2]。梅契尼可夫是研究免疫系統的先驅，曾在 1908 年因吞噬作用的研究而得到諾貝爾生理醫學獎。除了在免疫學上的貢獻，梅契尼可夫也是首個提出腸道益生菌理論的人。

梅契尼可夫在東歐旅行期間，發現當地有不少高齡人口，這就讓他好奇，這些人為何長壽？在分析當地人的飲食後，梅契尼可夫發現當地人常飲用發酵乳製品，而在分析這些發酵乳製品後，他發現其中含有各種乳酸菌。於是梅契尼可夫從微生物相互拮抗的觀點，推測乳酸菌在腸道中可以抑制病原菌的活性，從而達到延年益壽的功能。為了證實自己的推測，梅契尼可夫身體力行，天天飲用酸奶，並認為這正是讓他長壽的原因（梅契尼可夫活到 71 歲，在當時是很高壽了！）。

梅契尼可夫將自己對於腸道益生菌的想法寫成書籍出版，但沒有得到太多科學家的重視。不過，一位遠在日本的科學家 ——代田稔就受到梅契尼可夫的啟發，研究腸內菌與腸道健康之間的關係，並以此製作出風靡世界的乳酸菌飲料——養樂多。

腸道微生物與老化的關係

人體的腸道中居住著眾多微生物，包括細菌、真菌和病毒。最初人們以為腸道微生物只是協助消化食物，不過後來發現，腸道微生物對人體的健康可謂影響深遠，從免疫、消化到神經等都會受到牠們的影響^[3]。

而隨著對腸道微生物的研究越多，科學家們就發現越多腸道微生物與老化間的關係。例如有研究指出，腸道微生物的組成改變，與老年的健康狀態有關聯^[4]；也有研究表明老化會使腸道微生物群和免疫系統產生變化，並與認知能力下降和焦慮有關^[5]；今年 7 月發表在 Nature 上的研究指出，長壽的人有著特殊的腸內菌群。這些腸內菌能調節人體的代謝與免疫反應，並能產生抑制有害細菌生長的特殊膽汁酸，而這就使這些長壽的人有著更好的健康狀態^[6]。

不過上述的研究都只顯示兩者間的關聯，無法說明其中的因果關係。但這些發現讓科學家們重新考慮梅契尼可夫當年的想法：即腸道微生物是否有延年益壽，甚至逆轉老化的可能？而 2017 年一個關於非洲青鱂魚（Nothobranchius furzeri）的的研究，似乎就提供一個不錯的證據。研究人員在給年老青鱂魚食用年輕青鱂魚的糞便後，年老青鱂魚的腸道微生物組成就和年輕青鱂魚的幾乎一致。而這些腸道微生物組成改變的年老青鱂魚，不僅壽命延長了 41%，其活動力也和年輕青鱂魚相當^[7]。雖然該研究並不知道為何年輕青鱂魚的腸道微生物能延長壽命及增加運動能力，但他們推測這與免疫反應有關。

而愛爾蘭科克大學的神經學教授—— John Cryan 和其研究團隊就想更深入了解，這種將腸道微生物的移植方法，在哺乳動物身上是否也有延緩老化的效果。

老化對大腦的影響

不少研究指出，老化會改變人體的代謝與免疫反應，而這些改變會進一步讓大腦的認知能力產生衰退，其中就包括海馬迴相關的認知障礙^[8]。而現在已知，腸道微生物對於人體的代謝與免疫有至關重要的影響。於是 Cryan 推測，可以透過改變腸道微生物來改善代謝與免疫反應，並減緩大腦的老化。

在他先前的研究中，已證實讓中年小鼠長期服用能改變腸道微生物組成的益生元菊粉，可以降低免疫系統因老化引起的發炎反應，更能減緩大腦的老化^[9]。但這個研究同樣不清楚腸道微生物本身和延緩大腦衰老之間的因果關係。因此 Cryan 和他的團隊決定以小鼠為模型，重複前文提及的糞便移植試驗，以此觀察腸道微生物本身對於老化的直接影響為何。

移植年輕小鼠的便便，對老年小鼠有何影響？

為了確定年輕小鼠的糞便微生物是否能改善因老化引起的免疫反應和認知衰退，Cryan 的研究團隊收集了 3-4 個月的年輕小鼠的糞便，並將其移植到老年小鼠身上，然後對小鼠進行各項細胞與生理檢測。

研究團隊首先確認，移植了年輕小鼠的糞便 4 周後，老年小鼠的腸道微生物組成就和年輕小鼠非常接近。接著他們發現，糞便移植後的老年小鼠，其短鏈脂肪酸的代謝會產生改變，而短鏈脂肪酸目前已知會參與調節免疫細胞功能^[10]。

正如前文所提到，老化會改變免疫反應，而這會進一步影響到大腦的認知功能。因此研究團隊想先確認，移植糞便的老年小鼠，其免疫系統是否也會有所改變。在一般老年小鼠，其腸道周邊的免疫細胞大多是與發炎相關的。但在糞便移植後，腸道周邊的免疫細胞就不再是與發炎相關了。而這證實了，腸道微生物確實能改變免疫反應。

接著研究團隊想確認免疫反應的改變，是否會進一步影響到大腦。而他們選定的觀察目標，是大腦中的小膠質細胞。小膠質細胞作為中樞神經系統中的免疫細胞，除了引起發炎反應、清除病原體和損傷的神經細胞外，其所分泌的細胞素也是支持神經細胞生長與可塑性的重要訊號。正常的老年小鼠，其大腦中的小膠質細胞大多處於發炎狀態，而且也不太分泌支持神經細胞的相關細胞素。但上述的情況，在移植糞便後皆有改善。

大腦老化的一個特徵，就是記憶和認知功能的衰退，而這很大程度與海馬迴有關。於是研究團隊也比較了一般老年小鼠和糞便移植的老年小鼠間，海馬迴的基因表現模式。結果顯示，糞便移植的老年小鼠，其海馬迴的基因表現模式確實很接近年輕小鼠。另外結合前面的小膠質細胞觀察結果，海馬迴附近的小膠質細胞也會分泌支持神經細胞的相關細胞素，而這對於提升小鼠的記憶、學習和認知是有幫助的。因此研究團隊認為，移植糞便後的老年小鼠，其記憶與認知能力應該也會有所提升。

研究團隊通過莫里斯水迷宮測試來觀察小鼠的記憶與認知能力。一般小鼠在進入水迷宮後找到隱藏平台的時間，會隨著老化而逐漸增加，但這種狀況在糞便移植後則有所改善，表明這種移植改善了因老化所造成的記憶和認知功能的衰退。此外在後續其他有關短期記憶的測試中，糞便移植都能有效提升老年小鼠的表現。

總之，在一系列關於學習與記憶的認知測試中，年輕小鼠的腸道微生物確實在某種程度上，改善了老化對於大腦認知衰退的影響。

腸道微生物逆轉老化的可能

所以，糞便移植是能改善甚至逆轉老化的好方法嗎？恐怕不是。

首先，研究團隊並不知道究竟是「哪種」腸道微生物造成這個影響。雖然他們推測很可能是腸球菌屬（Enterococcus）的細菌，但腸道微生物可是非常複雜的，細菌很可能只是其中一個因素，病毒與真菌的角色同樣也該被考慮。

第二是機制不明。雖然研究團隊推測腸道微生物是透過其所分泌的「次級代謝物」來影響免疫和大腦，但要找出次級代謝物並確認其功能，那可是浩大工程，而且也必須考慮這些次級代謝物之間的拮抗與協同作用。

第三是抗老化不完全。雖然在糞便移植後，老年小鼠的認知能力確實有提升，但老年小鼠的神經細胞相較年輕小鼠仍舊少得多，這顯示神經系統仍處於退化的狀態。另外研究也沒有說明，這些移植後的老年小鼠，其壽命是否有增加。

最後是適用性問題。小鼠跟人類可不同，他們從基因、飲食到腸道微生物群在研究中都非常明確，因此從牠們身上得到的結果，無法回推到人類身上。其實這點，Cryan 在文章也明確表示，不要過度解釋這些在小鼠身上的結果。現在研究還處於早期階段，要想將這些發現轉化到人類身上，還有非常多的工作。

雖然這個研究仍有不少問題需要回答，目前看來想通過糞便移植來讓大腦恢復活力，似乎也不是好方法，但這個研究提供了抗老化的新思路。或許抗老化的重點並不只在於延長壽命，而是在老化的過程中，能保持更長的健康狀態。而透過飲食和細菌治療等方式，在促進腸道健康的同時，提升免疫力並保持大腦的年輕，似乎就是個不錯的想法。

或許這個研究應證了那經典的廣告台詞：「腸道顧好，人不會老~」。
所以為了你的健康與長壽，多重視你肚子裡的夥伴吧 ~

1. Boehme, M., Guzzetta, K.E., Bastiaanssen, T.F.S. et al. Microbiota from young mice counteracts selective age-associated behavioral deficits. Nat Aging 1, 666–676 (2021).
2. 埃黎耶·埃黎赫·梅契尼可夫
3. Lynch SV, Pedersen O. The Human Intestinal Microbiome in Health and Disease. N Engl J Med. 2016 Dec 15;375(24):2369-2379.
4. Claesson, M., Jeffery, I., Conde, S. et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature 488, 178–184 (2012)
5. Scott KA, Ida M, Peterson VL, Prenderville JA, Moloney GM, Izumo T, Murphy K, Murphy A, Ross RP, Stanton C, Dinan TG, Cryan JF. Revisiting Metchnikoff: Age-related alterations in microbiota-gut-brain axis in the mouse. Brain Behav Immun. 2017 Oct;65:20-32.
6. Sato, Y., Atarashi, K., Plichta, D.R. et al. Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians. Nature (2021). 
7. Smith, P., Willemsen, D., Popkes, M., Metge, F., Gandiwa, E., Reichard, M., & Valenzano, D. R. (2017). Regulation of life span by the gut microbiota in the short-lived African turquoise killifish. elife, 6, e27014.
8. Bettio LEB, Rajendran L, Gil-Mohapel J. The effects of aging in the hippocampus and cognitive decline. Neurosci Biobehav Rev. 2017 Aug;79:66-86
9. Boehme, M., van de Wouw, M., Bastiaanssen, T.F.S. et al. Mid-life microbiota crises: middle age is associated with pervasive neuroimmune alterations that are reversed by targeting the gut microbiome. Mol Psychiatry 25, 2567–2583 (2020)
10. Dalile, B., Van Oudenhove, L., Vervliet, B. et al. The role of short-chain fatty acids in microbiota–gut–brain communication. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 16, 461–478 (2019).
11. 小膠質細胞