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人類能夠生長出新的神經細胞嗎?腦神經科學界再度點燃的戰火

李紀潔、羅鴻
・2018/04/16 ・3398字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 569 ・九年級

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隨著時間的流逝,人體的細胞都會漸漸的衰老、死亡,為了要彌補細胞上的數量不足,存在於各組織內的幹細胞便會活化並生成新的細胞來替補空缺;但其中可能也有少數例外,關於「大腦是否能持續產生新的神經細胞?」,以及我們是否能透過這個機制達成大腦回春的可能,在過去半世紀以來一直是神經科學研究中最大的爭論之一。

圖/MasterTux @Pixabay

海馬迴(hippocampus)是否有神經新生(neurogenesis)的現象,是其中重要的研究方向。海馬迴是與學習和記憶有關的重要腦區,其主要功能是將短期記憶在睡眠時轉存放到新皮層(Neocortex)並形成長期記憶;當海馬迴受到損傷時,會直接影響到個體記憶與學習的功能。因此若能維持海馬迴當中神經細胞數量,便有機會在老年或是創傷後保有學習和記憶的功能。

人類、老鼠及其他動物的腦中皆有負責記憶和學習的海馬迴。 圖/A ventral view on antidepressant action: roles for adult hippocampal neurogenesis along the dorsoventral axis

為了要解答這至今仍撲朔迷離的問題,加利福尼亞大學舊金山分校(University of California, San Francisco, UCSF)及哥倫比亞大學(Columbia University)的兩組科學家深入觀察人類海馬迴是否存在持續新生的神經細胞:他們分別在《Nature》及《Cell Stem Cell》上發表了天差地別的結果。

這場圍繞著人類神經再生的科學大戰,到底目前戰況如何呢?

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在某些動物的腦中有觀察到神經新生的現象

除了分子生物學的中心法則外,神經科學的早期也有過一個中心法則──腦在出生後便停止產生新的神經細胞。

但在 1960 年代,麻省理工學院(Massachusetts Institute of Technology, MIT)的 Joseph Altman 博士在成鼠的腦裡發現了新生的神經細胞,因此提出成年的哺乳類腦袋中仍可能有神經新生的現象。這樣結果在當時引起了相當大的爭論,直到 1980 年代時洛克菲勒大學( Rockefeller University )的 Fernando Nottebohm 博士也在唱歌的鳥身上,觀察到牠們某些腦區終生會產生新的、具有正常功能的神經細胞。

source:pxhere

上述的發現開啟了全新的神經科學研究領域,科學家紛紛投注心力去了解新生的神經細胞如何幫助大腦運作以及如何透過刺激神經新生去進行治療。在眾多研究中最夯的主角之一便是海馬迴中的齒狀回(dentate gyrus),因為先前科學家已發現齧齒類的齒狀回會終生產出新的神經細胞,以幫助動物形成新的記憶。

側面海馬迴中的齒狀回具有特殊的形狀及結構。 圖/wikipedia

老鼠的實驗結果顯示,其齒狀回的神經新生現象會隨著年齡增加而減少;有趣的是,運動可以提升此現象,壓力卻會造成神經新生下降。因此,眾所皆知的健康理論便產生,其呼籲人們應該要過健康的生活以保持腦細胞的再生。科學家更進一步的去研究神經新生的應用,發現我們也許可以促進神經新生去治療海滋海默症等腦神經疾病。並且有些研究指出抗憂鬱藥物百憂解( fluoxetine; Prozac)似乎能促使老鼠齒狀回的神經新生。

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實驗證實運動後的老鼠會有海馬迴神經新生現象。上方為正常飼養的老鼠,下方則是正常飼養下提供老鼠跑步的滾輪,有跑步的老鼠腦切片中代表神經新生的綠色螢光標的明顯增加。 圖/Bridging animal and human models of exercise-induced brain plasticity

那麼人類呢?人腦中有神經新生的現象嗎?

Nature研究的作者 Sorrells 和 Paredes 從世界各地收集了 59 個人腦組織,年齡從未出生的嬰孩到成人都有,並統計出人腦新生神經現象分布的時間點。他們使用不同的抗體進行腦組織染色,以分辨出各種細胞,其中包括神經幹細胞、神經祖細胞(progenitors)、新生或成熟的神經細胞及非神經元膠質細胞(non-neuronal glial cells)。並且,他們也透過高解析電子顯微鏡進一步確認這些細胞的外型與結構,以提高實驗結果的可信度。

 

神經幹細胞會依序分化成神經祖細胞及神經細胞,透過不同的分子標的可以計算出不同細胞種類的數量。 圖/How to make a hippocampal dentate gyrus granule neuron

作者發現在海馬迴裡的齒狀回區域有許多的神經新生現象,計算的結果顯示每平方毫米有 1618 顆新生的細胞,但只發生在未出生的發育胚胎及新生兒中。隨著嬰兒的成長,標本中的新生神經細胞數量急遽地下降。一歲嬰兒的齒狀回中新生神經細胞的密度只剩下約 300 顆,即為原本的五分之一。但不僅如此,隨著孩童成長其神經細胞也漸趨成熟,神經新生下降的現象也持續發生。七歲時又再減少九成五,而十三歲時新生神經數量僅剩為七歲的五分之一。作者指出青少年前期的齒狀回中每平方毫米只有 2.4 顆新生的神經,而在另外 17 個成人或 12 個癲癇病患的組織標本中完全沒有發現新生的神經。

實驗結果顯示齒狀回的神經新生在嬰孩時期急遽減少,而到成人時幾乎觀察不到此現象。 圖/doi:10.1038/nature25975

看到這樣的結果就心灰意冷了嗎?先母湯喔~

哥倫比亞大學的Boldrini副教授立馬在四月時發表了相反的結果,他們發現在成人的海馬迴內仍有明顯的神經新生現象。此研究團隊收集了28個年齡範圍涵蓋了14到79歲的腦樣本,並也使用了與Nature研究相同的抗體進行神經新生蛋白的染色。他們將神經細胞分成幾個不同的類型,第一種是最初的神經幹細胞(QNP)細胞,第二種是神經祖細胞一到三型(ING I-III),以及第三種齒狀回顆粒細胞(granule cells)。統計的結果發現雖然神經母細胞的數量會隨著年齡上升而下降,但是神經祖細胞和未成熟齒狀回顆粒細胞的數量不管在哪個年齡中仍然維持相當的數量。因此作者提出成人仍有持續的海馬迴神經新生現象的結論!

但是為何老化會使海馬迴的功能下降或甚至喪失呢?作者發現海馬迴顆粒細胞的形狀較單一,表示新生的細胞遷移和產生突觸的能力降低。其可能間接的造成細胞失去功能,這也意味著神經可塑性的降低。研究團隊首先排除了老化造成海馬迴顆粒細胞、神經膠細胞和齒狀回的體積差異的可能性,反而發現可能是血管新生的現象減少及微血管密度的下降現象影響神經的可塑性。

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Columbia團隊發現成人仍有持續的神經新生現象,而老化時海馬迴功能下降可能是血管新生相關的問題所造成的。圖 / https://doi.org/10.1016/j.stem.2018.03.015

人類是否具有神經新生的爭論將會持續下去

雖然UCSF的無腦神經再生研究已經利用較多的樣本呈現高解析度的腦切片圖,並同時比較不同年紀的神經新生現象,但仍有許多腦神經科學家持有不同的意見。有些科學家認為他們使用的人類樣本有些是在死亡後超過兩天才進行防腐的處理,因此可能造成分子標的蛋白質已經發生降解,而無法準確地反映實際的神經細胞數量。而相反的是,Columbia大學的科學家們的研究樣本皆從死亡26小時內健康的人中收集,所以他們能分析較高品質及完整的海馬迴樣本。

但UCSF團隊特別指出,Columbia團隊並未仔細的利用穿透式電子顯微鏡等技術去確認細胞種類的型態,因此可能高估了神經再生的數目。另外,他們認為雖然新的研究推翻成人沒有神經新生的假說,但是與為初生嬰孩及新生兒的海馬迴神經新生數量相比,青少年及成人裡神經新生的現象確實顯著的下降。

最後,亦有其他學者認為兩邊的研究都沒有問題,侷限是出在研究方法本身的限制。科學家們需要開發新的研究及分析方法,才有機會真正的釐清這個世紀謎題。這兩篇結果衝突的研究可說是腦神經科學中的一個契機,讓我們重新檢視科學方法上的問題並更進一步了解為何人腦與其他動物有如此的差異性。最重要的是,新的知識可以重新導正大腦疾病的研究方向,提高找出治療的可能性。

期待在不久後的將來,我們能夠看到這場人類神經再生的科學大戰劃下句點。

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參考資料:

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李紀潔、羅鴻
13 篇文章 ・ 3 位粉絲
來自陽明大學基科所的畢業生,喜歡神經科學、遺傳和演化的企鵝狂熱二人組。本來對科普寫作毫無興趣,在大學老師強烈遊說之下仍然無動於衷,畢業後卻意外開始在泛科學寫科普文章。興趣分別是畫畫和魔術方塊。目前兩人都在德國攻讀神經科學博士,分別專攻老化和神經再生、電生理和動物行為。

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圖形處理單元與人工智慧
賴昭正_96
・2024/06/24 ・6944字 ・閱讀時間約 14 分鐘

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  • 作者/賴昭正|前清大化學系教授、系主任、所長;合創科學月刊

我擔心人工智慧可能會完全取代人類。如果人們能設計電腦病毒,那麼就會有人設計出能夠自我改進和複製的人工智慧。 這將是一種超越人類的新生命形式。

——史蒂芬.霍金(Stephen Hawking) 英國理論物理學家

大約在八十年前,當第一台數位計算機出現時,一些電腦科學家便一直致力於讓機器具有像人類一樣的智慧;但七十年後,還是沒有機器能夠可靠地提供人類程度的語言或影像辨識功能。誰又想到「人工智慧」(Artificial Intelligent,簡稱 AI)的能力最近十年突然起飛,在許多(所有?)領域的測試中擊敗了人類,正在改變各個領域——包括假新聞的製造與散佈——的生態。

圖形處理單元(graphic process unit,簡稱 GPU)是這場「人工智慧」革命中的最大助手。它的興起使得九年前還是個小公司的 Nvidia(英偉達)股票從每股不到 $5,上升到今天(5 月 24 日)每股超過 $1000(註一)的全世界第三大公司,其創辦人(之一)兼首席執行官、出生於台南的黃仁勳(Jenson Huang)也一躍成為全世界排名 20 內的大富豪、台灣家喻戶曉的名人!可是多少人了解圖形處理單元是什麼嗎?到底是時勢造英雄,還是英雄造時勢?

黃仁勳出席2016年台北國際電腦展
Nvidia 的崛起究竟是時勢造英雄,還是英雄造時勢?圖/wikimedia

在回答這問題之前,筆者得先聲明筆者不是學電腦的,因此在這裡所能談的只是與電腦設計細節無關的基本原理。筆者認為將原理轉成實用工具是專家的事,不是我們外行人需要了解的;但作為一位現在的知識分子或公民,了解基本原理則是必備的條件:例如了解「能量不滅定律」就可以不用仔細分析,即可判斷永動機是騙人的;又如現在可攜帶型冷氣機充斥市面上,它們不用往室外排廢熱氣,就可以提供屋內冷氣,讀者買嗎?

CPU 與 GPU

不管是大型電腦或個人電腦都需具有「中央處理單元」(central process unit,簡稱 CPU)。CPU 是電腦的「腦」,其電子電路負責處理所有軟體正確運作所需的所有任務,如算術、邏輯、控制、輸入和輸出操作等等。雖然早期的設計即可以讓一個指令同時做兩、三件不同的工作;但為了簡單化,我們在這裡所談的工作將只是執行算術和邏輯運算的工作(arithmetic and logic unit,簡稱 ALU),如將兩個數加在一起。在這一簡化的定義下,CPU 在任何一個時刻均只能執行一件工作而已。

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在個人電腦剛出現只能用於一般事物的處理時,CPU 均能非常勝任地完成任務。但電腦圖形和動畫的出現帶來了第一批運算密集型工作負載後,CPU 開始顯示心有餘而力不足:例如電玩動畫需要應用程式處理數以萬計的像素(pixel),每個像素都有自己的顏色、光強度、和運動等, 使得 CPU 根本沒辦法在短時間內完成這些工作。於是出現了主機板上之「顯示插卡」來支援補助 CPU。

1999 年,英偉達將其一「具有集成變換、照明、三角形設定/裁剪、和透過應用程式從模型產生二維或三維影像的單晶片處理器」(註二)定位為「世界上第一款 GPU」,「GPU」這一名詞於焉誕生。不像 CPU,GPU 可以在同一個時刻執行許多算術和邏輯運算的工作,快速地完成圖形和動畫的變化。

依序計算和平行計算

一部電腦 CPU 如何計算 7×5+6/3 呢?因每一時刻只能做一件事,所以其步驟為:

  • 計算 7×5;
  • 計算 6/3;
  • 將結果相加。

總共需要 3 個運算時間。但如果我們有兩個 CPU 呢?很多工作便可以同時(平行)進行:

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  • 同時計算 7×5 及 6/3;
  • 將結果相加。

只需要 2 個運算時間,比單獨的 CPU 減少了一個。這看起來好像沒節省多少時間,但如果我們有 16 對 a×b 要相加呢?單獨的 CPU 需要 31 個運算的時間(16 個 × 的運算時間及 15 個 + 的運算時間),而有 16 個小 CPU 的 GPU 則只需要 5 個運算的時間(1 個 × 的運算時間及 4 個 + 的運算時間)!

現在就讓我們來看看為什麼稱 GPU 為「圖形」處理單元。圖一左圖《我愛科學》一書擺斜了,如何將它擺正成右圖呢? 一句話:「將整個圖逆時針方向旋轉 θ 即可」。但因為左圖是由上百萬個像素點(座標 x, y)組成的,所以這句簡單的話可讓 CPU 忙得不亦樂乎了:每一點的座標都必須做如下的轉換

x’ = x cosθ + y sinθ

y’ = -x sinθ+ y cosθ

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即每一點均需要做四個 × 及兩個 + 的運算!如果每一運算需要 10-6 秒,那麼讓《我愛科學》一書做個簡單的角度旋轉,便需要 6 秒,這豈是電動玩具畫面變化所能接受的?

圖形處理的例子

人類的許多發明都是基於需要的關係,因此電腦硬件設計家便開始思考:這些點轉換都是獨立的,為什麼我們不讓它們同時進行(平行運算,parallel processing)呢?於是專門用來處理「圖形」的處理單元出現了——就是我們現在所知的 GPU。如果一個 GPU 可以同時處理 106 運算,那上圖的轉換只需 10-6 秒鐘!

GPU 的興起

GPU 可分成兩種:

  • 整合式圖形「卡」(integrated graphics)是內建於 CPU 中的 GPU,所以不是插卡,它與 CPU 共享系統記憶體,沒有單獨的記憶體組來儲存圖形/視訊,主要用於大部分的個人電腦及筆記型電腦上;早期英特爾(Intel)因為不讓插卡 GPU 侵蝕主機的地盤,在這方面的研發佔領先的地位,約佔 68% 的市場。
  • 獨立顯示卡(discrete graphics)有不與 CPU 共享的自己專用內存;由於與處理器晶片分離,它會消耗更多電量並產生大量熱量;然而,也正是因為有自己的記憶體來源和電源,它可以比整合式顯示卡提供更高的效能。

2007 年,英偉達發布了可以在獨立 GPU 上進行平行處理的軟體層後,科學家發現獨立 GPU 不但能夠快速處理圖形變化,在需要大量計算才能實現特定結果的任務上也非常有效,因此開啟了為計算密集型的實用題目編寫 GPU 程式的領域。如今獨立 GPU 的應用範圍已遠遠超出當初圖形處理,不但擴大到醫學影像和地震成像等之複雜圖像和影片編輯及視覺化,也應用於駕駛、導航、天氣預報、大資料庫分析、機器學習、人工智慧、加密貨幣挖礦、及分子動力學模擬(註三)等其它領域。獨立 GPU 已成為人工智慧生態系統中不可或缺的一部分,正在改變我們的生活方式及許多行業的遊戲規則。英特爾在這方面發展較遲,遠遠落在英偉達(80%)及超微半導體公司(Advance Micro Devices Inc.,19%,註四)之後,大約只有 1% 的市場。

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典型的CPU與GPU架構

事實上現在的中央處理單元也不再是真正的「單元」,而是如圖二可含有多個可以同時處理運算的核心(core)單元。GPU 犧牲大量快取和控制單元以獲得更多的處理核心,因此其核心功能不如 CPU 核心強大,但它們能同時高速執行大量相同的指令,在平行運算中發揮強大作用。現在電腦通常具有 2 到 64 個核心;GPU 則具有上千、甚至上萬的核心。

結論

我們一看到《我愛科學》這本書,不需要一點一點地從左上到右下慢慢掃描,即可瞬間知道它上面有書名、出版社等,也知道它擺斜了。這種「平行運作」的能力不僅限於視覺,它也延伸到其它感官和認知功能。例如筆者在清華大學授課時常犯的一個毛病是:嘴巴在講,腦筋思考已經不知往前跑了多少公里,常常為了追趕而越講越快,將不少學生拋到腦後!這不表示筆者聰明,因為研究人員發現我們的大腦具有同時處理和解釋大量感官輸入的能力。

人工智慧是一種讓電腦或機器能夠模擬人類智慧和解決問題能力的科技,因此必須如人腦一樣能同時並行地處理許多資料。學過矩陣(matrix)的讀者應該知道,如果用矩陣和向量(vector)表達,上面所談到之座標轉換將是非常簡潔的(註五)。而矩陣和向量計算正是機器學習(machine learning)演算法的基礎!也正是獨立圖形處理單元最強大的功能所在!因此我們可以了解為什麼 GPU 會成為人工智慧開發的基石:它們的架構就是充分利用並行處理,來快速執行多個操作,進行訓練電腦或機器以人腦之思考與學習的方式處理資料——稱為「深度學習」(deep learning)。

黃仁勳在 5 月 22 日的發布業績新聞上謂:「下一次工業革命已經開始了:企業界和各國正與英偉達合作,將價值數萬億美元的傳統資料中心轉變為加速運算及新型資料中心——人工智慧工廠——以生產新商品『人工智慧』。人工智慧將為每個產業帶來顯著的生產力提升,幫助企業降低成本和提高能源效率,同時擴大收入機會。」

附錄

人工智慧的實用例子:下面一段是微軟的「copilot」代書、谷歌的「translate」代譯之「one paragraph summary of GPU and AI」。讀完後,讀者是不是認為筆者該退休了?

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GPU(圖形處理單元)和 AI(人工智慧)之間的協同作用徹底改變了高效能運算領域。GPU 具有平行處理能力,特別適合人工智慧和機器學習所需的複雜資料密集運算。這導致了影像和視訊處理等領域的重大進步,使自動駕駛和臉部辨識等技術變得更加高效和可靠。NVIDIA 開發的平行運算平台 CUDA 進一步提高了 GPU 的效率,使開發人員能夠透過將人工智慧問題分解為更小的、可管理的、可同時處理的任務來解決這些問題。這不僅加快了人工智慧研究的步伐,而且使其更具成本效益,因為 GPU 可以在很短的時間內執行與多個 CPU 相同的任務。隨著人工智慧的不斷發展,GPU 的角色可能會變得更加不可或缺,推動各產業的創新和新的可能性。大腦透過神經元網路實現這一目標,這些神經元網路可以獨立但有凝聚力地工作,使我們能夠執行複雜的任務,例如駕駛、導航、觀察交通信號、聽音樂並同時規劃我們的路線。此外,研究表明,與非人類動物相比,人類大腦具有更多平行通路,這表明我們的神經處理具有更高的複雜性。這個複雜的系統證明了我們認知功能的卓越適應性和效率。我們可以一邊和朋友聊天一邊走在街上,一邊聽音樂一邊做飯,或一邊聽講座一邊做筆記。人工智慧是模擬人類腦神經網路的科技,因此必須能同時並行地來處理許多資料。研究人員發現了人腦通訊網路具有一個在獼猴或小鼠中未觀察獨特特徵:透過多個並行路徑傳輸訊息,因此具有令人難以置信的多任務處理能力。

註解

(註一)當讀者看到此篇文章時,其股票已一股換十股,現在每一股約在 $100 左右。

(註二)組裝或升級過個人電腦的讀者或許還記得「英偉達精視 256」(GeForce 256)插卡吧?

(註三)筆者於 1984 年離開清華大學到 IBM 時,就是參加了被認為全世界使用電腦時間最多的量子化學家、IBM「院士(fellow)」Enrico Clementi 的團隊:因為當時英偉達還未有可以在 GPU 上進行平行處理的軟體層,我們只能自己寫軟體將 8 台中型電腦(非 IBM 品牌!)與一大型電腦連接來做平行運算,進行分子動力學模擬等的科學研究。如果晚生 30 年或許就不會那麼辛苦了?

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(註四)補助個人電腦用的 GPU 品牌到 2000 年時只剩下兩大主導廠商:英偉達及 ATI(Array Technology Inc.)。後者是出生於香港之四位中國人於 1985 年在加拿大安大略省成立,2006 年被超微半導體公司收購,品牌於 2010 年被淘汰。超微半導體公司於 2014 年 10 月提升台南出生之蘇姿豐(Lisa Tzwu-Fang Su)博士為執行長後,股票從每股 $4 左右,上升到今天每股超過 $160,其市值已經是英特爾的兩倍,完全擺脫了在後者陰影下求生存的小眾玩家角色,正在挑戰英偉達的 GPU 市場。順便一題:超微半導體公司現任總裁(兼 AI 策略負責人)為出生於台北的彭明博(Victor Peng);與黃仁勳及蘇姿豐一樣,也是小時候就隨父母親移居到美國。

(註五)

延伸閱讀

  • 熱力學與能源利用」,《科學月刊》,1982 年 3 月號;收集於《我愛科學》(華騰文化有限公司,2017 年 12 月出版),轉載於「嘉義市政府全球資訊網」。
  • 網路安全技術與比特幣」,《科學月刊》,2020 年 11 月號;轉載於「善科教育基金會」的《科技大補帖》專欄。
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賴昭正_96
43 篇文章 ・ 56 位粉絲
成功大學化學工程系學士,芝加哥大學化學物理博士。在芝大時與一群留學生合創「科學月刊」。一直想回國貢獻所學,因此畢業後不久即回清大化學系任教。自認平易近人,但教學嚴謹,因此穫有「賴大刀」之惡名!於1982年時當選爲 清大化學系新一代的年青首任系主任兼所長;但壯志難酬,兩年後即辭職到美留浪。晚期曾回台蓋工廠及創業,均應「水土不服」而鎩羽而歸。正式退休後,除了開始又爲科學月刊寫文章外,全職帶小孫女(半歲起);現已成七歲之小孫女的BFF(2015)。首先接觸到泛科學是因爲科學月刊將我的一篇文章「愛因斯坦的最大的錯誤一宇宙論常數」推薦到泛科學重登。

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杏仁核:現在不可以色色!——《別讓大腦不開心》
馬可孛羅_96
・2022/01/29 ・1404字 ・閱讀時間約 2 分鐘

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  • 作者/迪恩.柏奈特 Dean Burnett
  • 譯者/鄧子衿

今天晚上不行,我頭痛。

許多人在某些地方和場合下有性興奮卻無意享受性愛。我曾經聽過許多在必要的密切醫學檢驗時,身體出現性興奮的尷尬故事。有不少男性曾說坐在巴士上時,出現了無用又讓人困擾的勃起。

這些狀況中,許多原因是一些和性興奮相關的部位受到刺激,產生反射性反應,也就是說與腦無關,而是由性器官和脊椎間的基本神經連結處理的。巴士產生的震動,可能刺激了這些反射性興奮系統,把那些震動感當成是伴侶對自己刻意的親密觸摸,而非大型交通工具內燃機運作時無可避免的結果。

杏仁體可能會評估這時的狀況,然後決定興奮並不恰當,但對於這件事,並不只是杏仁體有發言權,有時其他已介入的刺激興奮生理機制獲勝了,杏仁體戰敗退場,像孤獨的水手要奮力讓郵輪轉向,避免撞上因尷尬構成的冰山。

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(已經撞到尷尬冰山了。)圖/envato elements

這樣的狀況讓我們清楚地警覺,性興奮和性慾並不是同一件事。兩者通常能夠獨立出現。但想了解兩者間的差異,最好先了解在神經層次上性慾的運作方式。

性慾主要由腦部的顳葉處理,這很合理(至少對神經科學家來說),因為邊緣系統有很多就在顳葉中,特別是杏仁體和海馬迴。邊緣系統是一個複雜的網絡,能讓情緒和本能影響理性與思考,或是讓理性與思考影響情緒和本能。對於性慾而言,是基本的動物驅力決定了我們的思考和行動方式,在此過程中,邊緣系統顯然居於樞紐地位。

在產生興奮或慾望時,杏仁體和海馬迴都會非常活躍。我們知道杏仁體在處理情緒,會同時決定現階段的興奮是否恰當。海馬迴則是處理基因的中心,這時海馬迴的活躍能夠解釋我們在性愛狀態時為何會湧現許多讓人興奮的記憶,或是性愛相關的記憶會鮮明且強烈,因為這些有助於讓興奮變得強烈,時間持續並增加,同時確保之前有用的經驗能在心中重現。

性慾來臨時,海馬迴會負責湧現許多讓人興奮的記憶。圖/envato elements

性慾也會由視丘引發,該部位亦屬於邊緣系統,像是腦部的中央車站,能夠把資訊傳送得又遠又強。這些部位的活躍都意謂著腦部「有那種感覺了」。

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但是光有情緒和感覺還不夠。杏仁核與相關的區域結合而成的網絡,對於動機而言也很重要,其中一個特別重要的區域是前扣帶皮質(anterior cingulate cortex),該區域連接了負責注意力引導、思索事物、情緒調節和其他功能的部位,讓我們去追求並享受人與人之間的互動,同時對某一個特殊性愛狀況中情緒與動機產生重要影響。真的很難想像有其他比這樣更強調「人與人之間的連結」了!

這些狀況都顯示了性興奮和性慾雖彼此不同,但是經常糾纏在一起。幸好許多相關的腦中系統是共通的,能夠讓我們同時體驗到性興奮、性慾和相關動機。與此同時,也能夠為系統煞車,讓我們不會整個小時都處於色慾不受控的興奮狀態。

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馬可孛羅_96
25 篇文章 ・ 19 位粉絲
馬可孛羅文化為台灣「城邦文化出版集團」的一個品牌,成立於1998年,經營的書系多元,包含旅行文學、探險經典、文史、社科、文學小說,以及本土華文作品,期望為全球中文讀者提供一個更開闊、可以縱橫古今、和全世界對話的新閱讀空間。

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想讓大腦變年輕?來點年輕的糞便吧!談談腸道微生物抗老化的可能
羅夏_96
・2021/08/31 ・4299字 ・閱讀時間約 8 分鐘

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近年來,腸道益生菌是非常熱門的話題,不少報章雜誌、廣告文宣、網路文章都大力推廣腸道益生菌,腸道微生物也在這十多年來逐漸成為熱門的研究主題。越來越多的研究指出,腸道微生物對人體健康的影響非常廣。而近期發表在 Nature Aging 上的研究更指出,腸道微生物也有逆轉老化的潛力[1]

腸內菌延緩老化的起源——梅契尼可夫

其實關於腸內菌能延緩老化的想法早在 19 世紀末就有了,該想法源於俄羅斯的微生物與免疫學家——埃黎耶.埃黎赫.梅契尼可夫[2]。梅契尼可夫是研究免疫系統的先驅,曾在 1908 年因吞噬作用的研究而得到諾貝爾生理醫學獎。除了在免疫學上的貢獻,梅契尼可夫也是首個提出腸道益生菌理論的人。

梅契尼可夫。圖/維基百科

梅契尼可夫在東歐旅行期間,發現當地有不少高齡人口,這就讓他好奇,這些人為何長壽?在分析當地人的飲食後,梅契尼可夫發現當地人常飲用發酵乳製品,而在分析這些發酵乳製品後,他發現其中含有各種乳酸菌。於是梅契尼可夫從微生物相互拮抗的觀點,推測乳酸菌在腸道中可以抑制病原菌的活性,從而達到延年益壽的功能。為了證實自己的推測,梅契尼可夫身體力行,天天飲用酸奶,並認為這正是讓他長壽的原因(梅契尼可夫活到 71 歲,在當時是很高壽了!)。

梅契尼可夫將自己對於腸道益生菌的想法寫成書籍出版,但沒有得到太多科學家的重視。不過,一位遠在日本的科學家 ——代田稔就受到梅契尼可夫的啟發,研究腸內菌與腸道健康之間的關係,並以此製作出風靡世界的乳酸菌飲料——養樂多。

風靡世界的乳酸菌飲料。圖/Yakult

腸道微生物與老化的關係

人體的腸道中居住著眾多微生物,包括細菌、真菌和病毒。最初人們以為腸道微生物只是協助消化食物,不過後來發現,腸道微生物對人體的健康可謂影響深遠,從免疫、消化到神經等都會受到牠們的影響[3]

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而隨著對腸道微生物的研究越多,科學家們就發現越多腸道微生物與老化間的關係。例如有研究指出,腸道微生物的組成改變,與老年的健康狀態有關聯[4];也有研究表明老化會使腸道微生物群和免疫系統產生變化,並與認知能力下降和焦慮有關[5];今年 7 月發表在 Nature 上的研究指出,長壽的人有著特殊的腸內菌群。這些腸內菌能調節人體的代謝與免疫反應,並能產生抑制有害細菌生長的特殊膽汁酸,而這就使這些長壽的人有著更好的健康狀態[6]

腸道微生物的組成與老年的健康狀態有關。圖/GeSIDA

不過上述的研究都只顯示兩者間的關聯,無法說明其中的因果關係。但這些發現讓科學家們重新考慮梅契尼可夫當年的想法:即腸道微生物是否有延年益壽,甚至逆轉老化的可能?而 2017 年一個關於非洲青鱂魚(Nothobranchius furzeri)的的研究,似乎就提供一個不錯的證據。研究人員在給年老青鱂魚食用年輕青鱂魚的糞便後,年老青鱂魚的腸道微生物組成就和年輕青鱂魚的幾乎一致。而這些腸道微生物組成改變的年老青鱂魚,不僅壽命延長了 41%,其活動力也和年輕青鱂魚相當[7]。雖然該研究並不知道為何年輕青鱂魚的腸道微生物能延長壽命及增加運動能力,但他們推測這與免疫反應有關。

而愛爾蘭科克大學的神經學教授—— John Cryan 和其研究團隊就想更深入了解,這種將腸道微生物的移植方法,在哺乳動物身上是否也有延緩老化的效果。

年老青鱂魚食用年輕青鱂魚的糞便後,其腸道微生物組成竟與年輕青鱂魚的幾乎一致。圖/維基百科

老化對大腦的影響

不少研究指出,老化會改變人體的代謝與免疫反應,而這些改變會進一步讓大腦的認知能力產生衰退,其中就包括海馬迴相關的認知障礙[8]。而現在已知,腸道微生物對於人體的代謝與免疫有至關重要的影響。於是 Cryan 推測,可以透過改變腸道微生物來改善代謝與免疫反應,並減緩大腦的老化。

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在他先前的研究中,已證實讓中年小鼠長期服用能改變腸道微生物組成的益生元菊粉,可以降低免疫系統因老化引起的發炎反應,更能減緩大腦的老化[9]。但這個研究同樣不清楚腸道微生物本身和延緩大腦衰老之間的因果關係。因此 Cryan 和他的團隊決定以小鼠為模型,重複前文提及的糞便移植試驗,以此觀察腸道微生物本身對於老化的直接影響為何。

移植年輕小鼠的便便,對老年小鼠有何影響?

為了確定年輕小鼠的糞便微生物是否能改善因老化引起的免疫反應和認知衰退,Cryan 的研究團隊收集了 3-4 個月的年輕小鼠的糞便,並將其移植到老年小鼠身上,然後對小鼠進行各項細胞與生理檢測。

實驗的示意圖。圖/參考資料1

研究團隊首先確認,移植了年輕小鼠的糞便 4 周後,老年小鼠的腸道微生物組成就和年輕小鼠非常接近。接著他們發現,糞便移植後的老年小鼠,其短鏈脂肪酸的代謝會產生改變,而短鏈脂肪酸目前已知會參與調節免疫細胞功能[10]

正如前文所提到,老化會改變免疫反應,而這會進一步影響到大腦的認知功能。因此研究團隊想先確認,移植糞便的老年小鼠,其免疫系統是否也會有所改變。在一般老年小鼠,其腸道周邊的免疫細胞大多是與發炎相關的。但在糞便移植後,腸道周邊的免疫細胞就不再是與發炎相關了。而這證實了,腸道微生物確實能改變免疫反應。

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接著研究團隊想確認免疫反應的改變,是否會進一步影響到大腦。而他們選定的觀察目標,是大腦中的小膠質細胞。小膠質細胞作為中樞神經系統中的免疫細胞,除了引起發炎反應、清除病原體和損傷的神經細胞外,其所分泌的細胞素也是支持神經細胞生長與可塑性的重要訊號。正常的老年小鼠,其大腦中的小膠質細胞大多處於發炎狀態,而且也不太分泌支持神經細胞的相關細胞素。但上述的情況,在移植糞便後皆有改善。

大腦老化的一個特徵,就是記憶和認知功能的衰退,而這很大程度與海馬迴有關。於是研究團隊也比較了一般老年小鼠和糞便移植的老年小鼠間,海馬迴的基因表現模式。結果顯示,糞便移植的老年小鼠,其海馬迴的基因表現模式確實很接近年輕小鼠。另外結合前面的小膠質細胞觀察結果,海馬迴附近的小膠質細胞也會分泌支持神經細胞的相關細胞素,而這對於提升小鼠的記憶、學習和認知是有幫助的。因此研究團隊認為,移植糞便後的老年小鼠,其記憶與認知能力應該也會有所提升。

研究團隊通過莫里斯水迷宮測試來觀察小鼠的記憶與認知能力。一般小鼠在進入水迷宮後找到隱藏平台的時間,會隨著老化而逐漸增加,但這種狀況在糞便移植後則有所改善,表明這種移植改善了因老化所造成的記憶和認知功能的衰退。此外在後續其他有關短期記憶的測試中,糞便移植都能有效提升老年小鼠的表現。

總之,在一系列關於學習與記憶的認知測試中,年輕小鼠的腸道微生物確實在某種程度上,改善了老化對於大腦認知衰退的影響。

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莫里斯水迷宮示意。從小鼠找到隱藏平台的時間來推斷小鼠的空間記憶和認知能力的測試。圖/維基百科

腸道微生物逆轉老化的可能

所以,糞便移植是能改善甚至逆轉老化的好方法嗎?恐怕不是。

首先,研究團隊並不知道究竟是「哪種」腸道微生物造成這個影響。雖然他們推測很可能是腸球菌屬(Enterococcus)的細菌,但腸道微生物可是非常複雜的,細菌很可能只是其中一個因素,病毒與真菌的角色同樣也該被考慮。

第二是機制不明。雖然研究團隊推測腸道微生物是透過其所分泌的「次級代謝物」來影響免疫和大腦,但要找出次級代謝物並確認其功能,那可是浩大工程,而且也必須考慮這些次級代謝物之間的拮抗與協同作用。

第三是抗老化不完全。雖然在糞便移植後,老年小鼠的認知能力確實有提升,但老年小鼠的神經細胞相較年輕小鼠仍舊少得多,這顯示神經系統仍處於退化的狀態。另外研究也沒有說明,這些移植後的老年小鼠,其壽命是否有增加。

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最後是適用性問題。小鼠跟人類可不同,他們從基因、飲食到腸道微生物群在研究中都非常明確,因此從牠們身上得到的結果,無法回推到人類身上。其實這點,Cryan 在文章也明確表示,不要過度解釋這些在小鼠身上的結果。現在研究還處於早期階段,要想將這些發現轉化到人類身上,還有非常多的工作。

雖然這個研究仍有不少問題需要回答,目前看來想通過糞便移植來讓大腦恢復活力,似乎也不是好方法,但這個研究提供了抗老化的新思路。或許抗老化的重點並不只在於延長壽命,而是在老化的過程中,能保持更長的健康狀態。而透過飲食和細菌治療等方式,在促進腸道健康的同時,提升免疫力並保持大腦的年輕,似乎就是個不錯的想法。

或許這個研究應證了那經典的廣告台詞:「腸道顧好,人不會老~」。
所以為了你的健康與長壽,多重視你肚子裡的夥伴吧 ~

參考資料

  1. Boehme, M., Guzzetta, K.E., Bastiaanssen, T.F.S. et al. Microbiota from young mice counteracts selective age-associated behavioral deficits. Nat Aging 1, 666–676 (2021).
  2. 埃黎耶·埃黎赫·梅契尼可夫
  3. Lynch SV, Pedersen O. The Human Intestinal Microbiome in Health and Disease. N Engl J Med. 2016 Dec 15;375(24):2369-2379.
  4. Claesson, M., Jeffery, I., Conde, S. et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature 488, 178–184 (2012)
  5. Scott KA, Ida M, Peterson VL, Prenderville JA, Moloney GM, Izumo T, Murphy K, Murphy A, Ross RP, Stanton C, Dinan TG, Cryan JF. Revisiting Metchnikoff: Age-related alterations in microbiota-gut-brain axis in the mouse. Brain Behav Immun. 2017 Oct;65:20-32.
  6. Sato, Y., Atarashi, K., Plichta, D.R. et al. Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians. Nature (2021). 
  7. Smith, P., Willemsen, D., Popkes, M., Metge, F., Gandiwa, E., Reichard, M., & Valenzano, D. R. (2017). Regulation of life span by the gut microbiota in the short-lived African turquoise killifish. elife, 6, e27014.
  8. Bettio LEB, Rajendran L, Gil-Mohapel J. The effects of aging in the hippocampus and cognitive decline. Neurosci Biobehav Rev. 2017 Aug;79:66-86
  9. Boehme, M., van de Wouw, M., Bastiaanssen, T.F.S. et al. Mid-life microbiota crises: middle age is associated with pervasive neuroimmune alterations that are reversed by targeting the gut microbiome. Mol Psychiatry 25, 2567–2583 (2020)
  10. Dalile, B., Van Oudenhove, L., Vervliet, B. et al. The role of short-chain fatty acids in microbiota–gut–brain communication. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 16, 461–478 (2019).
  11. 小膠質細胞
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羅夏_96
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同樣的墨跡,每個人都看到不同的意象,也都呈現不同心理狀態。人生也是如此,沒有一人會體驗和看到一樣的事物。因此分享我認為有趣、有價值的科學文章也許能給他人新的靈感和體悟