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人類能夠生長出新的神經細胞嗎?腦神經科學界再度點燃的戰火

李紀潔、羅鴻
・2018/04/16 ・3398字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 569 ・九年級

隨著時間的流逝,人體的細胞都會漸漸的衰老、死亡,為了要彌補細胞上的數量不足,存在於各組織內的幹細胞便會活化並生成新的細胞來替補空缺;但其中可能也有少數例外,關於「大腦是否能持續產生新的神經細胞?」,以及我們是否能透過這個機制達成大腦回春的可能,在過去半世紀以來一直是神經科學研究中最大的爭論之一。

圖/MasterTux @Pixabay

海馬迴(hippocampus)是否有神經新生(neurogenesis)的現象,是其中重要的研究方向。海馬迴是與學習和記憶有關的重要腦區,其主要功能是將短期記憶在睡眠時轉存放到新皮層(Neocortex)並形成長期記憶;當海馬迴受到損傷時,會直接影響到個體記憶與學習的功能。因此若能維持海馬迴當中神經細胞數量,便有機會在老年或是創傷後保有學習和記憶的功能。

人類、老鼠及其他動物的腦中皆有負責記憶和學習的海馬迴。 圖/A ventral view on antidepressant action: roles for adult hippocampal neurogenesis along the dorsoventral axis

為了要解答這至今仍撲朔迷離的問題,加利福尼亞大學舊金山分校(University of California, San Francisco, UCSF)及哥倫比亞大學(Columbia University)的兩組科學家深入觀察人類海馬迴是否存在持續新生的神經細胞:他們分別在《Nature》及《Cell Stem Cell》上發表了天差地別的結果。

這場圍繞著人類神經再生的科學大戰,到底目前戰況如何呢?

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在某些動物的腦中有觀察到神經新生的現象

除了分子生物學的中心法則外,神經科學的早期也有過一個中心法則──腦在出生後便停止產生新的神經細胞。

但在 1960 年代,麻省理工學院(Massachusetts Institute of Technology, MIT)的 Joseph Altman 博士在成鼠的腦裡發現了新生的神經細胞,因此提出成年的哺乳類腦袋中仍可能有神經新生的現象。這樣結果在當時引起了相當大的爭論,直到 1980 年代時洛克菲勒大學( Rockefeller University )的 Fernando Nottebohm 博士也在唱歌的鳥身上,觀察到牠們某些腦區終生會產生新的、具有正常功能的神經細胞。

source:pxhere

上述的發現開啟了全新的神經科學研究領域,科學家紛紛投注心力去了解新生的神經細胞如何幫助大腦運作以及如何透過刺激神經新生去進行治療。在眾多研究中最夯的主角之一便是海馬迴中的齒狀回(dentate gyrus),因為先前科學家已發現齧齒類的齒狀回會終生產出新的神經細胞,以幫助動物形成新的記憶。

側面海馬迴中的齒狀回具有特殊的形狀及結構。 圖/wikipedia

老鼠的實驗結果顯示,其齒狀回的神經新生現象會隨著年齡增加而減少;有趣的是,運動可以提升此現象,壓力卻會造成神經新生下降。因此,眾所皆知的健康理論便產生,其呼籲人們應該要過健康的生活以保持腦細胞的再生。科學家更進一步的去研究神經新生的應用,發現我們也許可以促進神經新生去治療海滋海默症等腦神經疾病。並且有些研究指出抗憂鬱藥物百憂解( fluoxetine; Prozac)似乎能促使老鼠齒狀回的神經新生。

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實驗證實運動後的老鼠會有海馬迴神經新生現象。上方為正常飼養的老鼠,下方則是正常飼養下提供老鼠跑步的滾輪,有跑步的老鼠腦切片中代表神經新生的綠色螢光標的明顯增加。 圖/Bridging animal and human models of exercise-induced brain plasticity

那麼人類呢?人腦中有神經新生的現象嗎?

Nature研究的作者 Sorrells 和 Paredes 從世界各地收集了 59 個人腦組織,年齡從未出生的嬰孩到成人都有,並統計出人腦新生神經現象分布的時間點。他們使用不同的抗體進行腦組織染色,以分辨出各種細胞,其中包括神經幹細胞、神經祖細胞(progenitors)、新生或成熟的神經細胞及非神經元膠質細胞(non-neuronal glial cells)。並且,他們也透過高解析電子顯微鏡進一步確認這些細胞的外型與結構,以提高實驗結果的可信度。

 

神經幹細胞會依序分化成神經祖細胞及神經細胞,透過不同的分子標的可以計算出不同細胞種類的數量。 圖/How to make a hippocampal dentate gyrus granule neuron

作者發現在海馬迴裡的齒狀回區域有許多的神經新生現象,計算的結果顯示每平方毫米有 1618 顆新生的細胞,但只發生在未出生的發育胚胎及新生兒中。隨著嬰兒的成長,標本中的新生神經細胞數量急遽地下降。一歲嬰兒的齒狀回中新生神經細胞的密度只剩下約 300 顆,即為原本的五分之一。但不僅如此,隨著孩童成長其神經細胞也漸趨成熟,神經新生下降的現象也持續發生。七歲時又再減少九成五,而十三歲時新生神經數量僅剩為七歲的五分之一。作者指出青少年前期的齒狀回中每平方毫米只有 2.4 顆新生的神經,而在另外 17 個成人或 12 個癲癇病患的組織標本中完全沒有發現新生的神經。

實驗結果顯示齒狀回的神經新生在嬰孩時期急遽減少,而到成人時幾乎觀察不到此現象。 圖/doi:10.1038/nature25975

看到這樣的結果就心灰意冷了嗎?先母湯喔~

哥倫比亞大學的Boldrini副教授立馬在四月時發表了相反的結果,他們發現在成人的海馬迴內仍有明顯的神經新生現象。此研究團隊收集了28個年齡範圍涵蓋了14到79歲的腦樣本,並也使用了與Nature研究相同的抗體進行神經新生蛋白的染色。他們將神經細胞分成幾個不同的類型,第一種是最初的神經幹細胞(QNP)細胞,第二種是神經祖細胞一到三型(ING I-III),以及第三種齒狀回顆粒細胞(granule cells)。統計的結果發現雖然神經母細胞的數量會隨著年齡上升而下降,但是神經祖細胞和未成熟齒狀回顆粒細胞的數量不管在哪個年齡中仍然維持相當的數量。因此作者提出成人仍有持續的海馬迴神經新生現象的結論!

但是為何老化會使海馬迴的功能下降或甚至喪失呢?作者發現海馬迴顆粒細胞的形狀較單一,表示新生的細胞遷移和產生突觸的能力降低。其可能間接的造成細胞失去功能,這也意味著神經可塑性的降低。研究團隊首先排除了老化造成海馬迴顆粒細胞、神經膠細胞和齒狀回的體積差異的可能性,反而發現可能是血管新生的現象減少及微血管密度的下降現象影響神經的可塑性。

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Columbia團隊發現成人仍有持續的神經新生現象,而老化時海馬迴功能下降可能是血管新生相關的問題所造成的。圖 / https://doi.org/10.1016/j.stem.2018.03.015

人類是否具有神經新生的爭論將會持續下去

雖然UCSF的無腦神經再生研究已經利用較多的樣本呈現高解析度的腦切片圖,並同時比較不同年紀的神經新生現象,但仍有許多腦神經科學家持有不同的意見。有些科學家認為他們使用的人類樣本有些是在死亡後超過兩天才進行防腐的處理,因此可能造成分子標的蛋白質已經發生降解,而無法準確地反映實際的神經細胞數量。而相反的是,Columbia大學的科學家們的研究樣本皆從死亡26小時內健康的人中收集,所以他們能分析較高品質及完整的海馬迴樣本。

但UCSF團隊特別指出,Columbia團隊並未仔細的利用穿透式電子顯微鏡等技術去確認細胞種類的型態,因此可能高估了神經再生的數目。另外,他們認為雖然新的研究推翻成人沒有神經新生的假說,但是與為初生嬰孩及新生兒的海馬迴神經新生數量相比,青少年及成人裡神經新生的現象確實顯著的下降。

最後,亦有其他學者認為兩邊的研究都沒有問題,侷限是出在研究方法本身的限制。科學家們需要開發新的研究及分析方法,才有機會真正的釐清這個世紀謎題。這兩篇結果衝突的研究可說是腦神經科學中的一個契機,讓我們重新檢視科學方法上的問題並更進一步了解為何人腦與其他動物有如此的差異性。最重要的是,新的知識可以重新導正大腦疾病的研究方向,提高找出治療的可能性。

期待在不久後的將來,我們能夠看到這場人類神經再生的科學大戰劃下句點。

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參考資料:

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李紀潔、羅鴻
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來自陽明大學基科所的畢業生,喜歡神經科學、遺傳和演化的企鵝狂熱二人組。本來對科普寫作毫無興趣,在大學老師強烈遊說之下仍然無動於衷,畢業後卻意外開始在泛科學寫科普文章。興趣分別是畫畫和魔術方塊。目前兩人都在德國攻讀神經科學博士,分別專攻老化和神經再生、電生理和動物行為。

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AI 可以設計散熱,但誰敢讓它出貨?林唯耕談算力背後的物理現實
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2026/08/20 ・2819字 ・閱讀時間約 5 分鐘

本文由 高柏科技 合作,泛科學撰文

林唯耕剛回台灣任教時,曾在清華大學的實驗室裡用一立方公分的「氨」做實驗。沒想到氨氣意外洩漏,那股刺鼻的氣味瞬間瀰漫整棟大樓,引來眾多師生抗議。

「從此以後,我再也不敢在實驗室裡用氨了。」他在《思想實驗室》的訪談中,帶著笑意回憶這段往事。

這段插曲聽來像是一則工程師的寓言:在理論模型中,氨是太空熱控系統的理想介質;但在現實的辦公大樓裡,它首先是逼人逃竄的臭味。公式本身沒有錯,但現實世界永遠比公式更複雜——它包含了人、成本、風險,以及必須為後果負責的工程師。

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高柏科技技術專家、清華大學榮譽退休教授林唯耕 ,曾任職於美國 OAO 工程部熱流組,深耕電子構裝散熱與熱管技術多年。隨著 AI 浪潮席捲全球,他鑽研一輩子的老問題再次被推向科技產業的核心:當晶片運算速度無止境攀升,那股伴隨而生的熱,究竟該往哪裡去?

熱不會讀新品發表會

科技巨頭在發表會上熱衷於談論大型語言模型、GPU 規格與驚人的算力。這些詞彙在投影片上光鮮亮麗,彷彿進步毫無邊界。然而,每一次數位運算都紮實地發生在實體晶片上。晶片會發熱、材料會疲勞老化,一旦設備過熱,系統便會降頻保護。在物理現實面前,再動聽的發表會敘事也必須低頭。

晶片會發熱、材料會疲勞老化,一旦設備過熱,系統便會降頻保護 / 圖片:envato

回顧個人電腦發展早期,晶片幾乎不需專屬散熱元件。隨後,鋁製鰭片、風扇、熱管到均溫板逐一登場。這段歷程常被視為技術升級,其實更像是對空間的極限勒索:晶片功率翻倍,發熱源的面積卻沒變大,機箱空間也不可能無限擴張。

林唯耕指出,散熱設計的核心只有三要素:功率、熱源面積與空間限制。他舉例,在標準的 1U 機箱中,若發熱面積約為三十乘三十毫米,氣冷系統在達到八百瓦時就會面臨瓶頸。這並非固定的物理常數,而是取決於空間、面積與氣流的動態平衡。最現實的代價在於,風扇轉速提升的背後,是噪音、電力損耗與空間占用。

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因此,「液冷技術」的興起並非單純為了追求酷炫,而是算力密度提升後的必然選擇。它能更精準地帶走晶片廢熱,卻也將新的挑戰帶入機房:漏液風險、流道堵塞、材料相容性,以及維運時的難度。工程的進步,本質上鮮少是徹底消滅問題,更多時候是選擇一組「比較值得承擔」的新問題。

太空教他的,不是把答案搬回地面

太空熱控工程之所以迷人,是因為它剝奪了地球上最常見的散熱工具。在真空宇宙中,沒有空氣能讓風扇製造對流;受光面溫度破百度,陰影處卻極度嚴寒。工程師必須純粹仰賴熱傳導、熱輻射,以及熱管與環路型熱管(LHP)來搬移熱能。

熱管運作的關鍵在於「相變」——液體蒸發時吸收大量潛熱,冷凝後重回循環。林唯耕比較了銅與水的熱傳導能力:在他設定的特定條件下,實心銅塊約能傳導 120 瓦的熱能;但若每秒有一立方公分的水發生蒸發相變,移熱量可瞬間拉升至 2.4 千瓦(kW)。他強調「每秒」的觀念,因為散熱談的是動態流動速率,而非靜態的冷卻魔法。

儘管如此,太空科技並不能直接套用到地面。太空元件因考量重量、功耗與維修難度,偏好無馬達幫浦的被動式設計;但地面 AI 伺服器面臨更高的熱負載與環境溫度,往往仍需幫浦驅動流量。當年那場「氨氣洩漏」事故正是最好的提醒:技術是否「先進」,與它是否「適合」當下的場景,始終是兩回事。

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他強調「每秒」的觀念,因為散熱談的是動態流動速率,而非靜態的冷卻魔法。/圖片:envato

好論文,為什麼仍可能造不出好產品

學術研究致力於證明「可行性」,而工業現場則要求「可重複性」——不僅要能運作,還得確保每台出廠的設備都不漏水。林唯耕將此定義為「從 0 到 1」與「從 1 到 100」的差別。後者涉及良率、成本、公差與客戶信任。論文中那次最完美的實驗數據,在產線上往往未必管用。

他從不避談失敗。在高柏科技早期與學界合作時,也曾遇過實驗數據無法複製,或研究方向偏離產業需求。這未必是雙方努力不夠,而是彼此對「成功」的標準不同。為了解決這道鴻溝,高柏科技推動「柏苗啟航創新培育計畫」,每年投入逾千萬資金與成大、中山、台科大等校合作,並指派專業人才在過程中持續微調、校正,確保研發貼近產線現實。

他分享了近期一項液冷工質校正專案。團隊使用非侵入式的超音波流量計進行觀測,但由於儀器預設以「水」校正,換成其他化學流體後讀數便出現誤差。最初嘗試用幫浦壓差推算,卻發現缺乏重複性,數據甚至推導出不合理的蒸發率。最後團隊回歸基本面,改用秤重法搭配能量平衡進行交叉驗證,才讓數據成功收斂。

這個故事真正的價值不在於「產學雙贏」的口號,而在於那段不夠優雅的挫折:假設失效、數據混亂、方法砍掉重練。也正是在這種時刻,企業需要的不只是會算數的人才,而是能洞察研究何時「走鐘」,並有權力喊停、要求重來的關鍵決策者。

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林唯耕坦言,過去在校園裡總認為「技術第一、成本第二」,進入商界後才驚覺行銷與信任關係往往才是關鍵。這番話雖然不如科技突破那樣動聽,卻是產品能否進入市場的殘酷真相。再卓越的散熱設計,若無法穩定生產或贏得客戶信任,也僅止於一份精美的報告。

AI 會給答案,誰來負責出貨?

訪談尾聲,主持人國威提出了一個時代難題:假設 AI 能在彈指間生成散熱架構、材料配方與流道設計,企業該選擇全面擁抱 AI 的速度,還是保留緩慢但穩定的工程驗證,以規避潛在的失效風險?

林唯耕拒絕落入二選一的框架。他的觀點是:兩者並存。AI 擅長處理資訊、生成草案;但工程師仍須實作原型,進行嚴苛的性能與可靠度測試,最終由人決定是否出貨。這並非盲目崇拜人類直覺,而是基於一項事實:AI 的資料庫裡,通常沒記載下一次「意外洩漏」或「材料疲勞」的細節,且模型永遠無法為量產結果擔負法律與商業責任。

在 AI 時代,最稀缺的未必是熟練下指令(Prompt)的人,而是具備這種能力的人:能預判答案可能在哪裡出錯、能設計實驗將問題「逼」出來,並且願意為最終的量產品質負起責任。

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大眾習慣將雲端想像成輕盈、無重量的空間。但現實中,雲端是由龐大的機房架構而成,裡面裝滿了晶片、管線、泵浦與冷卻液。虛擬算力的每一次擴張,都會在實體世界留下發熱的足跡。散熱工程師的價值,就是不讓這筆物理帳單,被埋沒在光鮮亮麗的投影片背後。

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杏仁核:現在不可以色色!——《別讓大腦不開心》
馬可孛羅_96
・2022/01/29 ・1404字 ・閱讀時間約 2 分鐘

  • 作者/迪恩.柏奈特 Dean Burnett
  • 譯者/鄧子衿

今天晚上不行,我頭痛。

許多人在某些地方和場合下有性興奮卻無意享受性愛。我曾經聽過許多在必要的密切醫學檢驗時,身體出現性興奮的尷尬故事。有不少男性曾說坐在巴士上時,出現了無用又讓人困擾的勃起。

這些狀況中,許多原因是一些和性興奮相關的部位受到刺激,產生反射性反應,也就是說與腦無關,而是由性器官和脊椎間的基本神經連結處理的。巴士產生的震動,可能刺激了這些反射性興奮系統,把那些震動感當成是伴侶對自己刻意的親密觸摸,而非大型交通工具內燃機運作時無可避免的結果。

杏仁體可能會評估這時的狀況,然後決定興奮並不恰當,但對於這件事,並不只是杏仁體有發言權,有時其他已介入的刺激興奮生理機制獲勝了,杏仁體戰敗退場,像孤獨的水手要奮力讓郵輪轉向,避免撞上因尷尬構成的冰山。

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(已經撞到尷尬冰山了。)圖/envato elements

這樣的狀況讓我們清楚地警覺,性興奮和性慾並不是同一件事。兩者通常能夠獨立出現。但想了解兩者間的差異,最好先了解在神經層次上性慾的運作方式。

性慾主要由腦部的顳葉處理,這很合理(至少對神經科學家來說),因為邊緣系統有很多就在顳葉中,特別是杏仁體和海馬迴。邊緣系統是一個複雜的網絡,能讓情緒和本能影響理性與思考,或是讓理性與思考影響情緒和本能。對於性慾而言,是基本的動物驅力決定了我們的思考和行動方式,在此過程中,邊緣系統顯然居於樞紐地位。

在產生興奮或慾望時,杏仁體和海馬迴都會非常活躍。我們知道杏仁體在處理情緒,會同時決定現階段的興奮是否恰當。海馬迴則是處理基因的中心,這時海馬迴的活躍能夠解釋我們在性愛狀態時為何會湧現許多讓人興奮的記憶,或是性愛相關的記憶會鮮明且強烈,因為這些有助於讓興奮變得強烈,時間持續並增加,同時確保之前有用的經驗能在心中重現。

性慾來臨時,海馬迴會負責湧現許多讓人興奮的記憶。圖/envato elements

性慾也會由視丘引發,該部位亦屬於邊緣系統,像是腦部的中央車站,能夠把資訊傳送得又遠又強。這些部位的活躍都意謂著腦部「有那種感覺了」。

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但是光有情緒和感覺還不夠。杏仁核與相關的區域結合而成的網絡,對於動機而言也很重要,其中一個特別重要的區域是前扣帶皮質(anterior cingulate cortex),該區域連接了負責注意力引導、思索事物、情緒調節和其他功能的部位,讓我們去追求並享受人與人之間的互動,同時對某一個特殊性愛狀況中情緒與動機產生重要影響。真的很難想像有其他比這樣更強調「人與人之間的連結」了!

這些狀況都顯示了性興奮和性慾雖彼此不同,但是經常糾纏在一起。幸好許多相關的腦中系統是共通的,能夠讓我們同時體驗到性興奮、性慾和相關動機。與此同時,也能夠為系統煞車,讓我們不會整個小時都處於色慾不受控的興奮狀態。

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馬可孛羅_96
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馬可孛羅文化為台灣「城邦文化出版集團」的一個品牌,成立於1998年,經營的書系多元,包含旅行文學、探險經典、文史、社科、文學小說,以及本土華文作品,期望為全球中文讀者提供一個更開闊、可以縱橫古今、和全世界對話的新閱讀空間。

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想讓大腦變年輕?來點年輕的糞便吧!談談腸道微生物抗老化的可能
羅夏_96
・2021/08/31 ・4299字 ・閱讀時間約 8 分鐘

近年來,腸道益生菌是非常熱門的話題,不少報章雜誌、廣告文宣、網路文章都大力推廣腸道益生菌,腸道微生物也在這十多年來逐漸成為熱門的研究主題。越來越多的研究指出,腸道微生物對人體健康的影響非常廣。而近期發表在 Nature Aging 上的研究更指出,腸道微生物也有逆轉老化的潛力[1]

腸內菌延緩老化的起源——梅契尼可夫

其實關於腸內菌能延緩老化的想法早在 19 世紀末就有了,該想法源於俄羅斯的微生物與免疫學家——埃黎耶.埃黎赫.梅契尼可夫[2]。梅契尼可夫是研究免疫系統的先驅,曾在 1908 年因吞噬作用的研究而得到諾貝爾生理醫學獎。除了在免疫學上的貢獻,梅契尼可夫也是首個提出腸道益生菌理論的人。

梅契尼可夫。圖/維基百科

梅契尼可夫在東歐旅行期間,發現當地有不少高齡人口,這就讓他好奇,這些人為何長壽?在分析當地人的飲食後,梅契尼可夫發現當地人常飲用發酵乳製品,而在分析這些發酵乳製品後,他發現其中含有各種乳酸菌。於是梅契尼可夫從微生物相互拮抗的觀點,推測乳酸菌在腸道中可以抑制病原菌的活性,從而達到延年益壽的功能。為了證實自己的推測,梅契尼可夫身體力行,天天飲用酸奶,並認為這正是讓他長壽的原因(梅契尼可夫活到 71 歲,在當時是很高壽了!)。

梅契尼可夫將自己對於腸道益生菌的想法寫成書籍出版,但沒有得到太多科學家的重視。不過,一位遠在日本的科學家 ——代田稔就受到梅契尼可夫的啟發,研究腸內菌與腸道健康之間的關係,並以此製作出風靡世界的乳酸菌飲料——養樂多。

風靡世界的乳酸菌飲料。圖/Yakult

腸道微生物與老化的關係

人體的腸道中居住著眾多微生物,包括細菌、真菌和病毒。最初人們以為腸道微生物只是協助消化食物,不過後來發現,腸道微生物對人體的健康可謂影響深遠,從免疫、消化到神經等都會受到牠們的影響[3]

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而隨著對腸道微生物的研究越多,科學家們就發現越多腸道微生物與老化間的關係。例如有研究指出,腸道微生物的組成改變,與老年的健康狀態有關聯[4];也有研究表明老化會使腸道微生物群和免疫系統產生變化,並與認知能力下降和焦慮有關[5];今年 7 月發表在 Nature 上的研究指出,長壽的人有著特殊的腸內菌群。這些腸內菌能調節人體的代謝與免疫反應,並能產生抑制有害細菌生長的特殊膽汁酸,而這就使這些長壽的人有著更好的健康狀態[6]

腸道微生物的組成與老年的健康狀態有關。圖/GeSIDA

不過上述的研究都只顯示兩者間的關聯,無法說明其中的因果關係。但這些發現讓科學家們重新考慮梅契尼可夫當年的想法:即腸道微生物是否有延年益壽,甚至逆轉老化的可能?而 2017 年一個關於非洲青鱂魚(Nothobranchius furzeri)的的研究,似乎就提供一個不錯的證據。研究人員在給年老青鱂魚食用年輕青鱂魚的糞便後,年老青鱂魚的腸道微生物組成就和年輕青鱂魚的幾乎一致。而這些腸道微生物組成改變的年老青鱂魚,不僅壽命延長了 41%,其活動力也和年輕青鱂魚相當[7]。雖然該研究並不知道為何年輕青鱂魚的腸道微生物能延長壽命及增加運動能力,但他們推測這與免疫反應有關。

而愛爾蘭科克大學的神經學教授—— John Cryan 和其研究團隊就想更深入了解,這種將腸道微生物的移植方法,在哺乳動物身上是否也有延緩老化的效果。

年老青鱂魚食用年輕青鱂魚的糞便後,其腸道微生物組成竟與年輕青鱂魚的幾乎一致。圖/維基百科

老化對大腦的影響

不少研究指出,老化會改變人體的代謝與免疫反應,而這些改變會進一步讓大腦的認知能力產生衰退,其中就包括海馬迴相關的認知障礙[8]。而現在已知,腸道微生物對於人體的代謝與免疫有至關重要的影響。於是 Cryan 推測,可以透過改變腸道微生物來改善代謝與免疫反應,並減緩大腦的老化。

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在他先前的研究中,已證實讓中年小鼠長期服用能改變腸道微生物組成的益生元菊粉,可以降低免疫系統因老化引起的發炎反應,更能減緩大腦的老化[9]。但這個研究同樣不清楚腸道微生物本身和延緩大腦衰老之間的因果關係。因此 Cryan 和他的團隊決定以小鼠為模型,重複前文提及的糞便移植試驗,以此觀察腸道微生物本身對於老化的直接影響為何。

移植年輕小鼠的便便,對老年小鼠有何影響?

為了確定年輕小鼠的糞便微生物是否能改善因老化引起的免疫反應和認知衰退,Cryan 的研究團隊收集了 3-4 個月的年輕小鼠的糞便,並將其移植到老年小鼠身上,然後對小鼠進行各項細胞與生理檢測。

實驗的示意圖。圖/參考資料1

研究團隊首先確認,移植了年輕小鼠的糞便 4 周後,老年小鼠的腸道微生物組成就和年輕小鼠非常接近。接著他們發現,糞便移植後的老年小鼠,其短鏈脂肪酸的代謝會產生改變,而短鏈脂肪酸目前已知會參與調節免疫細胞功能[10]

正如前文所提到,老化會改變免疫反應,而這會進一步影響到大腦的認知功能。因此研究團隊想先確認,移植糞便的老年小鼠,其免疫系統是否也會有所改變。在一般老年小鼠,其腸道周邊的免疫細胞大多是與發炎相關的。但在糞便移植後,腸道周邊的免疫細胞就不再是與發炎相關了。而這證實了,腸道微生物確實能改變免疫反應。

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接著研究團隊想確認免疫反應的改變,是否會進一步影響到大腦。而他們選定的觀察目標,是大腦中的小膠質細胞。小膠質細胞作為中樞神經系統中的免疫細胞,除了引起發炎反應、清除病原體和損傷的神經細胞外,其所分泌的細胞素也是支持神經細胞生長與可塑性的重要訊號。正常的老年小鼠,其大腦中的小膠質細胞大多處於發炎狀態,而且也不太分泌支持神經細胞的相關細胞素。但上述的情況,在移植糞便後皆有改善。

大腦老化的一個特徵,就是記憶和認知功能的衰退,而這很大程度與海馬迴有關。於是研究團隊也比較了一般老年小鼠和糞便移植的老年小鼠間,海馬迴的基因表現模式。結果顯示,糞便移植的老年小鼠,其海馬迴的基因表現模式確實很接近年輕小鼠。另外結合前面的小膠質細胞觀察結果,海馬迴附近的小膠質細胞也會分泌支持神經細胞的相關細胞素,而這對於提升小鼠的記憶、學習和認知是有幫助的。因此研究團隊認為,移植糞便後的老年小鼠,其記憶與認知能力應該也會有所提升。

研究團隊通過莫里斯水迷宮測試來觀察小鼠的記憶與認知能力。一般小鼠在進入水迷宮後找到隱藏平台的時間,會隨著老化而逐漸增加,但這種狀況在糞便移植後則有所改善,表明這種移植改善了因老化所造成的記憶和認知功能的衰退。此外在後續其他有關短期記憶的測試中,糞便移植都能有效提升老年小鼠的表現。

總之,在一系列關於學習與記憶的認知測試中,年輕小鼠的腸道微生物確實在某種程度上,改善了老化對於大腦認知衰退的影響。

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莫里斯水迷宮示意。從小鼠找到隱藏平台的時間來推斷小鼠的空間記憶和認知能力的測試。圖/維基百科

腸道微生物逆轉老化的可能

所以,糞便移植是能改善甚至逆轉老化的好方法嗎?恐怕不是。

首先,研究團隊並不知道究竟是「哪種」腸道微生物造成這個影響。雖然他們推測很可能是腸球菌屬(Enterococcus)的細菌,但腸道微生物可是非常複雜的,細菌很可能只是其中一個因素,病毒與真菌的角色同樣也該被考慮。

第二是機制不明。雖然研究團隊推測腸道微生物是透過其所分泌的「次級代謝物」來影響免疫和大腦,但要找出次級代謝物並確認其功能,那可是浩大工程,而且也必須考慮這些次級代謝物之間的拮抗與協同作用。

第三是抗老化不完全。雖然在糞便移植後,老年小鼠的認知能力確實有提升,但老年小鼠的神經細胞相較年輕小鼠仍舊少得多,這顯示神經系統仍處於退化的狀態。另外研究也沒有說明,這些移植後的老年小鼠,其壽命是否有增加。

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最後是適用性問題。小鼠跟人類可不同,他們從基因、飲食到腸道微生物群在研究中都非常明確,因此從牠們身上得到的結果,無法回推到人類身上。其實這點,Cryan 在文章也明確表示,不要過度解釋這些在小鼠身上的結果。現在研究還處於早期階段,要想將這些發現轉化到人類身上,還有非常多的工作。

雖然這個研究仍有不少問題需要回答,目前看來想通過糞便移植來讓大腦恢復活力,似乎也不是好方法,但這個研究提供了抗老化的新思路。或許抗老化的重點並不只在於延長壽命,而是在老化的過程中,能保持更長的健康狀態。而透過飲食和細菌治療等方式,在促進腸道健康的同時,提升免疫力並保持大腦的年輕,似乎就是個不錯的想法。

或許這個研究應證了那經典的廣告台詞:「腸道顧好,人不會老~」。
所以為了你的健康與長壽,多重視你肚子裡的夥伴吧 ~

參考資料

  1. Boehme, M., Guzzetta, K.E., Bastiaanssen, T.F.S. et al. Microbiota from young mice counteracts selective age-associated behavioral deficits. Nat Aging 1, 666–676 (2021).
  2. 埃黎耶·埃黎赫·梅契尼可夫
  3. Lynch SV, Pedersen O. The Human Intestinal Microbiome in Health and Disease. N Engl J Med. 2016 Dec 15;375(24):2369-2379.
  4. Claesson, M., Jeffery, I., Conde, S. et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature 488, 178–184 (2012)
  5. Scott KA, Ida M, Peterson VL, Prenderville JA, Moloney GM, Izumo T, Murphy K, Murphy A, Ross RP, Stanton C, Dinan TG, Cryan JF. Revisiting Metchnikoff: Age-related alterations in microbiota-gut-brain axis in the mouse. Brain Behav Immun. 2017 Oct;65:20-32.
  6. Sato, Y., Atarashi, K., Plichta, D.R. et al. Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians. Nature (2021). 
  7. Smith, P., Willemsen, D., Popkes, M., Metge, F., Gandiwa, E., Reichard, M., & Valenzano, D. R. (2017). Regulation of life span by the gut microbiota in the short-lived African turquoise killifish. elife, 6, e27014.
  8. Bettio LEB, Rajendran L, Gil-Mohapel J. The effects of aging in the hippocampus and cognitive decline. Neurosci Biobehav Rev. 2017 Aug;79:66-86
  9. Boehme, M., van de Wouw, M., Bastiaanssen, T.F.S. et al. Mid-life microbiota crises: middle age is associated with pervasive neuroimmune alterations that are reversed by targeting the gut microbiome. Mol Psychiatry 25, 2567–2583 (2020)
  10. Dalile, B., Van Oudenhove, L., Vervliet, B. et al. The role of short-chain fatty acids in microbiota–gut–brain communication. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 16, 461–478 (2019).
  11. 小膠質細胞
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所有討論 1
羅夏_96
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同樣的墨跡,每個人都看到不同的意象,也都呈現不同心理狀態。人生也是如此,沒有一人會體驗和看到一樣的事物。因此分享我認為有趣、有價值的科學文章也許能給他人新的靈感和體悟