面對癌細胞,科學家仍嘗試了解更多訊息。中央研究院分子生物研究所陳律佑助研究員研究團隊近期發現,在癌細胞生成過程中,人體內的「染色體外端粒 DNA」(extrachromosomal telomere repeat DNA, 簡稱 ECTR)能誘發細胞後天免疫反應,進而抑制 ALT 癌細胞生長;研究成果將有助發展針對特定癌細胞的免疫治療,並掌握更多染色體端粒資訊。此研究成果論文已於 11 月發表於《自然-結構與分子生物學》(Nature Structural and Molecular Biology)期刊。
中央研究院分子生物研究所陳律佑助研究員,圖/中央研究院提供。
癌細胞可分為兩大類,有端粒酶的癌細胞,及無端粒酶的「替代性延長端粒(Alternative Lengthening of Telomeres, 簡稱 ALT)癌細胞」,後者約佔所有腫瘤的 10-15%,常見於兒童腦瘤、軟組織瘤及骨癌等。陳律佑指出,ALT 癌細胞的共同特徵為富含 ECTR,ECTR 因此成為臨床上用以辨識 ALT 癌症的獨特標記。
然而,目前 ECTR 在 ALT 癌細胞發展過程中所扮演的角色仍不清楚,我們知道 DNA 只會存在於細胞核與特定胞器裡,當細胞質出現游離的 DNA,如病毒感染時,就會誘發後天免疫反應 ; 陳律佑研究團隊長期關注染色體端粒,因此好奇,ECTR 雖非病毒 DNA,但身為游離在核外的細胞自身 DNA,是否因此也會誘發後天免疫反應,如果會,那為何富含 ECTR 的 ALT 細胞仍然會發展成 ALT 腫瘤?
研究團隊首先建立一套系統,誘使細胞累積 ECTR。在正常人類細胞中,ECTR 的累積,或有游離在外的 DNA 出現,都會活化細胞內負責偵測遊離 DNA 的機制,即「cGAS-STING 蛋白的感知路徑」,進而釋放出有抑制病毒功能的干擾素,最終造成抑制細胞生長的目的。然而,在 ALT 癌細胞株中,無論是 ECTR,或是其他游離在外的 DNA,都沒有啟動干擾素反應,癌細胞因此不斷增生。
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團隊進一步分析多種 ALT 癌細胞株後發現,大部分的 ALT 癌細胞株中,STING 蛋白皆受到了抑制,使得 cGAS-STING 路徑中斷,無法正常啟動干擾素反應。陳律佑表示,「從腫瘤發展的角度來看,ALT 癌細胞透過中斷 cGAS-STING 的感知路徑,迴避了免疫機制,這也就是 ALT 細胞得以發展成癌症的關鍵。」
ALT 癌細胞的特徵除了富含 ECTR 之外,同時也會有「組蛋白 H3.3」功能缺失。研究團隊也意外發現,除了 STING 蛋白,組蛋白 H3.3 也參與了 ECTR 啟動免疫系統感知 DNA 的過程。研究團隊表示,未來將進一步研究組蛋白 H3.3 在 DNA 偵測過程的角色。
此研究結果顯示,抑制 DNA 感知路徑是 ALT 癌細胞生成的關鍵機制。如果能同時修復 STING 蛋白及組蛋白 H3.3,就有機會重啟體內的免疫系統,釋放干擾素抑制 ALT 癌細胞。陳律佑推論,因為 ALT 癌細胞 DNA 感知路徑缺陷,美國食品藥品管理局(FDA)近期核可的溶瘤病毒(Oncolytic viruses)免疫療法,或許將可應用於 ALT 癌症的治療,趁著免疫系統失能,以毒攻毒。
同樣地,如果我們給 AI 一含所有物質之性質的資料庫,然後告訴它如何尋找「規律」(pattern),相信它會非常勝任地發現許多具有某種特性的「新物質」、「新藥物」、甚或告訴我們如何製造它們(有機合成的資料庫)。但是 AI 雖然知道哈密瓜的所有性質(資料庫),可是它會想到哈密瓜含有能大量分泌青黴素的菌株、即時在第二次世界大戰中拯救了上百萬士兵的生命嗎(見後)?我覺得後者不是邏輯的問題,是沒辦法訓練的,因此 AI 不能「真正創造」不是依靠邏輯的發現。這正是本文所要談的:許多科學大突破都不是靠訓練或邏輯分析的!
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視眾人所見視,思眾人所未思
牛頓的傳記《艾薩克·牛頓爵士生平回憶錄》(Memoirs of Sir Isaac Newton’s Life)於1752年出版;作者斯圖克利(William Stukeley)在書中轉述:「晚餐後,天氣溫暖,我們去了花園,在幾棵蘋果樹的樹蔭下喝茶……他(牛頓)告訴我,他當時的處境和以前一樣,剛剛想到萬有引力的概念。當他正沉思時,一個蘋果掉了下來。他心想:『為什麼蘋果總是垂直落到地上,永遠不會向上或向一側掉落呢?……』,這使他得出結論:地球一定具有『引力』,從而發展出他的萬有引力理論。」
早在西元前 4 世紀左右,亞里斯多德(Aristotle)及歐幾里德(Euclid)等希臘哲學家就為自然哲學和邏輯奠定了基礎。樹上的水果都是往地面掉,這是任何小孩都知道的「常識」,但為什麼卻等了 1700 年才引起牛頓的注意?我們不知道為何牛頓會想到這個問題,但 AI 也會注意到這個現象嗎?如果會,它會先想到萬有引力或是直接跳到更精確的愛因斯坦廣義相對論(見後)呢?
一位正在自由下落的人不會感覺到自己的重量,那不是等於漂浮在沒有任何重力的外太空空間嗎?如果加速度可以抵消重力,那麼在沒有重力的情況下,加速度本身不是可以模擬重力,產生與真實重力沒有區別的人造重力嗎?愛因斯坦稱上面這一發現為「等效原理」(Equivalence Principle):我們雖然不知道重力是什麼,但其現象可以用加速度來模擬!這一想法啟動了愛因斯坦嘗試改變牛頓重力論的八年艱苦抗戰,於 1915 年 11 月完成了人類有史以來最美麗的物理理論━「廣義相對論」(General Theory of Relativity)。100 多年後的今天,愛因斯坦這一透過想像力來推測的理論仍然在指引著物理學家們去瞭解宇宙的基本特徵!怪不得愛因斯坦後來大膽地稱它為「我一生中最幸運的靈感」。
好吧,就假設 AI 像愛因斯坦一樣也有「最幸運的靈感」,發現了廣義相對論。可是後來物理學家瞭解到了愛因斯坦的「等效定理」事實上不完全正確,是有限制的,也就是說它只是一種近似的基本定律,只適用於一個局部、無限小的時空區域內。哈,如果AI比人類聰明,怎麼會在邏輯上犯下這個錯誤呢?如果不犯這個錯誤,它能發現廣義相對論呢?
愛因斯坦真大膽:一個可以用實驗來確定的光速,怎麼可以定為「公設」呢?光速與發射體運動狀態無關不是完全違反了我們日常生活的經驗(如聲速)嗎?愛因斯坦在其時鐘「同步程序」的假想實驗裡魔術般地導入了他的公設:光在任何方向的速度都是一樣的 c 值!完全忽略了當時幾乎所有物理學家都相信光是在「以太」中傳播的理論。
1924 年,一位名不見經傳,任教於東巴基斯坦的講師波思 (Styendra Bose) 在一篇 1500 字的論文裡做了一個誤打誤撞、連他自己本人都不知道、在整篇論文中隻字未提的重要及創新性假設:光量子是不可分辨的!在當時,所有的物理學家都認為光量子像銅板一樣是可以分辨的(我們可以分辨哪個是 A 銅板、哪個是 B 銅板、…),因此兩個銅板出現「一正及一反」的或然率是 2/4;但如果它們不能分辨呢?則出現「一正及一反」的或然率將變成 1/3。沒想到這一「錯誤」的假設後來竟成為打開量子統計力學的鑰匙!超強邏輯的AI會犯這種錯誤嗎?
在「發現能治療糖尿病的胰島素—胰島素與生技產業的誕生(上)」一文裡,我提到了「….將狗的胰臟割除,發現這隻可憐狗整天口渴及隨地小便。數日後,一位助手覺得實驗室內的蒼蠅好像突然多了起來,尤其是在狗小便過的地板。分析狗尿及其血液後,梅倫(Joseph von Mering)及明考斯基(Oskar Minkowski)很驚奇地發現裡面充滿了糖份。」顯然地,胰腺具有調解體內糖代謝的功能,它一旦受損將導致糖尿病。就這樣,法國兩位外科手術醫生無意中發現了「困擾」人類三千多年之糖尿病的病源━胰臟分泌物「胰島素」失調!這不是透過邏輯分析得到的結果,AI能做到嗎?