面對癌細胞,科學家仍嘗試了解更多訊息。中央研究院分子生物研究所陳律佑助研究員研究團隊近期發現,在癌細胞生成過程中,人體內的「染色體外端粒 DNA」(extrachromosomal telomere repeat DNA, 簡稱 ECTR)能誘發細胞後天免疫反應,進而抑制 ALT 癌細胞生長;研究成果將有助發展針對特定癌細胞的免疫治療,並掌握更多染色體端粒資訊。此研究成果論文已於 11 月發表於《自然-結構與分子生物學》(Nature Structural and Molecular Biology)期刊。
中央研究院分子生物研究所陳律佑助研究員,圖/中央研究院提供。
癌細胞可分為兩大類,有端粒酶的癌細胞,及無端粒酶的「替代性延長端粒(Alternative Lengthening of Telomeres, 簡稱 ALT)癌細胞」,後者約佔所有腫瘤的 10-15%,常見於兒童腦瘤、軟組織瘤及骨癌等。陳律佑指出,ALT 癌細胞的共同特徵為富含 ECTR,ECTR 因此成為臨床上用以辨識 ALT 癌症的獨特標記。
然而,目前 ECTR 在 ALT 癌細胞發展過程中所扮演的角色仍不清楚,我們知道 DNA 只會存在於細胞核與特定胞器裡,當細胞質出現游離的 DNA,如病毒感染時,就會誘發後天免疫反應 ; 陳律佑研究團隊長期關注染色體端粒,因此好奇,ECTR 雖非病毒 DNA,但身為游離在核外的細胞自身 DNA,是否因此也會誘發後天免疫反應,如果會,那為何富含 ECTR 的 ALT 細胞仍然會發展成 ALT 腫瘤?
研究團隊首先建立一套系統,誘使細胞累積 ECTR。在正常人類細胞中,ECTR 的累積,或有游離在外的 DNA 出現,都會活化細胞內負責偵測遊離 DNA 的機制,即「cGAS-STING 蛋白的感知路徑」,進而釋放出有抑制病毒功能的干擾素,最終造成抑制細胞生長的目的。然而,在 ALT 癌細胞株中,無論是 ECTR,或是其他游離在外的 DNA,都沒有啟動干擾素反應,癌細胞因此不斷增生。
團隊進一步分析多種 ALT 癌細胞株後發現,大部分的 ALT 癌細胞株中,STING 蛋白皆受到了抑制,使得 cGAS-STING 路徑中斷,無法正常啟動干擾素反應。陳律佑表示,「從腫瘤發展的角度來看,ALT 癌細胞透過中斷 cGAS-STING 的感知路徑,迴避了免疫機制,這也就是 ALT 細胞得以發展成癌症的關鍵。」
ALT 癌細胞的特徵除了富含 ECTR 之外,同時也會有「組蛋白 H3.3」功能缺失。研究團隊也意外發現,除了 STING 蛋白,組蛋白 H3.3 也參與了 ECTR 啟動免疫系統感知 DNA 的過程。研究團隊表示,未來將進一步研究組蛋白 H3.3 在 DNA 偵測過程的角色。
此研究結果顯示,抑制 DNA 感知路徑是 ALT 癌細胞生成的關鍵機制。如果能同時修復 STING 蛋白及組蛋白 H3.3,就有機會重啟體內的免疫系統,釋放干擾素抑制 ALT 癌細胞。陳律佑推論,因為 ALT 癌細胞 DNA 感知路徑缺陷,美國食品藥品管理局(FDA)近期核可的溶瘤病毒(Oncolytic viruses)免疫療法,或許將可應用於 ALT 癌症的治療,趁著免疫系統失能,以毒攻毒。
還記得美劇《The Big Bang Theory》嗎?劇中常常出現的物理名詞「弦論」,是描述物理世界基本結構的理論。中央研究院「研之有物」專訪院內數學研究所程之寧研究員,她正是研究弦論的科學家,也是熱愛音樂的搖滾樂團鼓手,這種跨領域身份並不衝突,兩邊都需要創造力與紀律。由於天生斜槓的性格,讓程之寧在數學和物理領域大展身手,透過數學的深入探討,她試圖將弦論更往前推進。最近程之寧更跨足到人工智慧領域,為學界提供理論物理上的貢獻。
我有兩個動機。一個就是我真的想深入了解人工智慧。我也可以像普羅大眾,看看 AI 下圍棋,讚嘆「哇!好厲害!」這樣就好,可是我覺得我一定可以真的去理解它,這可能就是數學家的自大吧!
另一方面,我知道對科學研究來說,未來 AI 將會是一個非常重要的工具。這是「在職訓練」的概念,我可能會用到這個新工具,或以後我可能會需要教這樣的課,因為學生是下一代的科學家。因為這些原因,我覺得我需要去訓練自己使用新的工具。在我的領域裡,也有一些有趣的、還沒被解答的科學問題,是 AI 有可能幫得上忙的,我看到了一些潛力。
弦論和 AI 感覺差距很大,AI 也可以應用到弦論的研究嗎?
乍看之下,弦論的確比較抽象,也不像其他許多實驗會產生大量數據。但其實弦論有大量的可能性,我認為使用 AI 來在這些巨量的可能性當中搜尋特別有趣的理論,是一個有潛力能夠加深我們對弦論理解的新的研究方法。
而且 AI 的應用絕不僅限於巨量資料。如果是面對一些比較新的挑戰,在沒有現成的演算法可以用的情形之下,可以自己做出需要的功能嗎?這過程我覺得也非常很有趣,而且應該是會有成果的一條路。這種不是那麼顯而易見的事情,我覺得很有挑戰性,也蠻好玩的。
除了用 AI 來幫助物理跟數學的研究之外,我也試著物理研究當做靈感來源,找出新的 AI 的可能性,我覺得這也是一個很有趣的研究方向。我現在有和 AI 的學者合作,嘗試做出一些創新的演算法,真的還蠻有趣的。