邊緣人不只人緣差，免疫系統也差？

新種具足蟲，發現！

2019 年，國立臺南大學生物科技學系副教授 黃銘志 從基隆漁民手中獲得一批具足蟲。為了鑑定這些小傢伙的種類，黃銘志從日本換來兩隻大王具足蟲（B. giganteus），沒想到卻意外發現前所未見的新種——猶加敦具足蟲（B. yucatanensis）！

這到底是怎麼回事呢？別急，在我們看下去前，先告訴你一個具足蟲的小秘密。

具足蟲又稱為深水蝨，是居住在深海的甲殼類活化石。你可能沒聽過這兩個名稱，但如果你看過《風之谷》或是《星際大戰》（Star Wars），肯定對王蟲和黑武士有印象，而他們的原型就是具足蟲！

既然不小心撈到了，那就抓來研究吧～

小秘密說完了，讓我們原地跳一下，回到 2019 年看看事情發生的經過。

當年七月，黃銘志在基隆正濱漁港採集到俗稱「金絲猴」的紅頭龍蝦，登錄為臺灣新記錄種「海神後海螯蝦（Metanephrops neptunus）」。此後，黃銘志就有和當地漁民保持聯繫。

後來，有船長告訴黃銘志：「我抓到十隻具足蟲，你要不要？」

在基隆，具足蟲的漁獲量並不多，通常是拖網捕蝦附帶的戰利品。雖然東北角有很多販售具足蟲料理的店家，具足蟲吃起來也像龍蝦，但民眾還是喜歡吃真正的蝦子，所以具足蟲銷不出去，黃銘志就整批買了下來。

這時，問題來了！臺灣沒有具足蟲專家，而黃銘志本身也不是分類學家，要怎麼鑑定呢？沒辦法，只好自行摸索。

於是，黃銘志和日本新江之島水族館交換兩隻大王具足蟲，但這兩隻越看越不對勁，「⋯⋯怎麼其中一隻腰身比較細？難道是牠比較瘦、吃比較少嗎？」

「背景不同的人，就會用不同的視角看事情！」

後來，黃銘志想起赴日深造時，研究魚類基因演化、解析人體基因結構的經驗，就決定分析具足蟲的基因。從黃銘志的專業背景——分子生物學的角度來看，至少要採用兩種分析方法才夠，因為每個基因演化速度都不同，像具足蟲演化得很慢，基因差異不太明顯，就很難區分。

經過細胞色素 c 氧化酶亞基 1（COI）和 16S rRNA 分析後，黃銘志赫然發現很多 DNA 片段都不同。起初還以為是分析出錯，或是樣本破損，但重複試驗多次後的結果都一樣，黃銘志不禁感到困惑：「奇怪了，歐美研究大王具足蟲長達 140 年，有超過 1000 隻樣本，怎麼沒發現裡面可能有基因結構不同的個體？」

為了進一步梳理這些數據，黃銘志找來兩位分類學家助拳，一位是日本國際螯蝦學會的會長——甲殼類專家川井唯史（Dr. Kawai Tadashi），另一位則是澳洲昆士蘭博物館的無脊椎動物榮譽研究員——具足蟲專家尼爾．布魯斯（Dr. Niel L. Bruce）。

不是這個專業，所以才能做到這件事

在三人正式合作前，黃銘志就大致完成這篇新種具足蟲的論文了，但後來，布魯斯發現了一個天大的錯誤，那就是黃銘志引用了某位印度專家錯誤的研究。

過去，也有中國學者引用這篇印度論文，指出印度洋海域有肯氏具足蟲（B. kensleyi）。黃銘志原先也以為是這樣，畢竟順著前人的研究比較不會有爭議，沒想到卻因此得出錯誤的推論。

第一次研究具足蟲，就要指正其他專家的研究，「老實說，我算哪根蔥？」黃銘志苦笑道。

為了修正錯誤，具足蟲的細部結構就交給布魯斯研究，再讓川井逐一比對、鉅細靡遺地畫下來。具足蟲演化較慢，所以每一種長得都很像，必須仔細觀察才能看出差異，比如鼻子的形狀、尾扇棘刺的數量、身體兩側的彎曲程度等等。

雖然三人至今都沒有見過彼此，但當初為了辨別出不同的形態，他們互相傳了上千封信討論，才終於達成共識。回想這漫長的過程，黃銘志說：「那些圖都確認過十幾次了，意見不合也是常有的事，比如尾扇棘刺的數量要從哪裡開始數？」

黃銘志也提到，每種生物都有「種間變異」和「種內變異」。只要有變異，一定有不同的地方，但這些不同的地方可以直接判斷成不同種嗎？假如尾扇棘原本有 13 根，卻因為互相打鬥而斷了一兩根，是不是就要分成不同種？

在這種情況下，由於形態非常接近，按照傳統分類學的做法，其實很容易將一整群可能摻雜不同種的樣本全都混為一類。因此，黃銘志認為最好的做法是從基因著手，用分子生物學的方法鑑定，而不是用個體的外觀差異判斷。

當分類學家多次比對不同樣本的外形，認為這不是大王具足蟲，而基因定序的結果也和資料庫既有的物種都不匹配的時候，就可以確認牠是未經發表的新種。

延伸閱讀：新種形成——秘中之秘

根據論文發表的結果，黃銘志最後將來自新江之島水族館的新種，以發現地墨西哥灣猶加敦半島（Yucatán Peninsula）為依據，命名為猶加敦具足蟲（B.yucatanensis）。

鑑定深海物種，有助於我們更認識深海

在十八、十九世紀時，科學家非常好奇深海到底有沒有生物，而如今，具足蟲就是活生生的鐵證，因此歐美國家非常重視具足蟲的學術價值。這些深海小傢伙證明了一件事：即使在光線微弱、水壓極高、溫度極低、幾乎沒有食物的環境下，還是有生物存在。

目前，我們對於月球的了解甚至還比深海多。布魯斯表示，陸生生物即使雜交，只要能產生有生殖能力的後代，原則上都可以算是同種，但水生生物並不完全遵循這個原則。

比方說，現在有很多鱘龍魚是雜交種，而且是不同種交配生下的、具有生殖能力的後代，這些不同的後代，都各自稱得上是新物種。按照這個邏輯，海洋時刻都有新物種誕生，是我們探索不完的神秘區域。

不過，相對於西方國家多半將具足蟲作為研究用途，東方國家比較在乎的反而是「這可以吃嗎？要怎麼料理才能變得更好吃？」

在日本，有一種零食就是將具足蟲磨成粉後加進仙貝，讓仙貝吃起來有蝦子的味道。黃銘志笑著說：「這很暢銷！」但也補充道，他在東京大學做研究時，實驗室有個傳統，那就是「當你研究某種生物的時候，你就不吃牠們，代表你對這種生物的敬意。」

關於具足蟲，還有哪些待解之謎？

這份耗時三年的研究，不但指正了前人的研究、改變了具足蟲近百年來的分類，也暗示著既有的「群模式樣本」或許有很大的問題。換句話說，目前已知的具足蟲種類不多，可能是分類錯誤造成的結果，說不定早就有很多種摻雜在其中了！

延伸閱讀：怎麼把牠們當成一樣的物種！物種分類出錯怎麼辦？——分類學家偵探事件簿（三）

在日本，鳥羽水族館有一隻具足蟲長達五年沒進食。目前仍沒有科學家著手細探背後的原因，而牠們的食物來源、繁衍方法，以及牠們如何在極端惡劣的深海環境生存，都是接下來必須進一步探究的課題。

舉例來說，紅色在深海是一種隱性色，而深海的甲殼類生物（比如甜蝦、天使紅蝦）體內通常帶有蝦紅素，使得體表呈現紅色，可以保護牠們不被天敵發現。可是，具足蟲的分布範圍深達數千米，體內卻沒有蝦紅素，煮熟後也不會像蝦子那樣變紅。

延伸閱讀：煮熟的龍蝦為什麼會變色呢？

此外，透過研究具足蟲，科學家可以更了解全球暖化對深海的影響、陸地上的重金屬和放射性物質沉進深海造成的衝擊，以及這些具足蟲是否可以取代龍蝦，成為新的食物選擇。

最近，南海的船長捕到了 80 幾隻具足蟲，黃銘志買下了形態看起來比較特殊的 10 隻，希望可以篩出更多新種，解開更多有趣的謎底。

延伸閱讀

• 原來是大王具足蟲啊，還以為是女友邦提摩尼烏姆呢！這究竟是什麼神秘生物？

參考資料

1. Huang, M. C., Kawai, T., & Bruce, N. L. (2022). A new species of Bathynomus Milne-Edwards, 1879 (Isopoda: Cirolanidae) from the southern Gulf of Mexico with a redescription of Bathynomus jamesi Kou, Chen and Li, 2017 from off Pratas Island, Taiwan. Journal of Natural History, 56(13-16), 885-921.
2. 交換日本水族館具足蟲 南大發現深水蝨新物種｜生活｜中央社 CNA

我們的生命被機緣所定義，即使是那些我們錯過的。
——《班傑明的奇幻旅程》

「有症狀的人，請戴口罩。」

這是長久以來，預防呼吸道感染的策略。我們一貫以呼吸道症狀，來辨識誰是那個可能散播病毒的「行動病毒複製機」。但隨著新冠病毒的出現，呼吸道症狀不再適用於辨識感染性與否；於是在疫情蔓延期間，防疫策略是無論有沒有症狀都得戴上口罩，甚至激進一點的作法，直接規定大眾關在家中、減少移動。

但是病毒真的這麼安分，就只待在呼吸道嗎？透過不同研究，我們可以一窺在 Omicron 出現前，新冠病毒在人體內到底「去了哪裡」。

最受新冠病毒青睞的人體細胞

新冠病毒透過棘蛋白與人類細胞表面的 ACE2 蛋白質受體結合。與特定細胞受體結合，是病毒「可能」入侵人體的第一個步驟。

那麼人體中哪些地方有最多 ACE2 呢？不管是口腔或鼻腔黏膜的上皮細胞，都有非常高量的 ACE2。

值得注意的是，與 SARS 病毒相比，新冠病毒棘蛋白與人體 ACE2 分子的親和力，增加了 10～20 倍^[1]。

也就是說，當你吸入含有病毒的空氣（機率較低），這些新冠病毒在路過上呼吸道之際，附著在上皮細胞的機率可能是 SARS 病毒的 10～20 倍，或者更有可能是透過你沾染病毒的手，觸摸鼻腔、口腔、眼睛的黏膜表皮（機率較高），而給了病毒機會感染上皮細胞。這足以解釋，為何新冠病毒最初感染階段，都是先在上呼吸道複製，且被感染的人甚至在沒有症狀的情況下，就具有傳播病毒的能力。這一點與 SARS 病毒非常不一樣，SARS 主要感染下呼吸道，且病人要在肺炎重症發病後 3～4 天才具有效感染性。

2020 年新冠疫情剛爆發時，穿梭在東亞各國的鑽石公主號遊輪^[2]，因為一位被感染的乘客在香港上了船，造成全遊輪被隔離在日本橫濱港。最終咽喉試子呈 PCR 陽性的有 712 人（占 19.2％），其中超過 50％ 的人自始至終都沒有覺察到病毒的存在，這就是無症狀感染的比例。另外，約有 20％ 的感染者出現下呼吸道肺炎症狀，以及 30％ 屬於輕症的上呼吸道感染。整體來看，最大宗的感染者（80％）呈現輕微或無症狀。

而根據研究，24％ 的確診者，眼睛結膜試子也會呈 PCR 陽性，陽性率約可維持五天左右。

現在就很清楚，為什麼防疫宣導一直告訴大家不要用手摸眼睛、嘴巴、鼻子，這是絕對有科學根據的。這些黏膜表皮，就是病毒入侵人體的要害，同時是人體系統受到影響的元凶，值得持續探討。

免疫機制控制病毒不亂竄

病毒在口腔或鼻腔黏膜上皮細胞的複製過程中，我們的身體也不是閒著沒事等病毒大軍進攻。當病毒嘗試與 ACE2 結合時，人體有足夠的時間，透過自身的先天性免疫反應對付病毒。

當免疫系統開始作用，我們可能會出現發燒、流鼻水、咳嗽等症狀。因為鼻腔與口腔是貫通的，病毒可以緩慢移到口咽、鼻咽、喉咽和整個上呼吸道，附著在黏膜上與 ACE2 結合進行複製。所以當我們使用快篩劑，無論是鼻咽或是唾液快篩，很容易從這些部位檢測到病毒。

如果身體的先天免疫機制和肺部防禦能力夠強，透過上呼吸道局部的免疫反應，將病毒圍堵並控制，就可以預防病毒侵入下呼吸道和其他器官。病毒感染上呼吸道的表皮，並沒有影響到關鍵的人體功能（嬰幼兒除外，因為他們的呼吸通道較窄小，若有任何發炎腫脹，就可能造成呼吸困難的緊急狀況），因此新冠感染者多數呈現無症狀，或者可能只有輕微的上呼吸道症狀。最終新冠患者在完全無症狀或症狀輕微的情況下，有效地抵抗了病毒的入侵；大多數健康的年輕感染者都是這樣的情況。

但若是入侵的病毒量過高，或個人先天性的免疫力不足，病毒會在體內持續擴散。嚴重呼吸道感染症狀，甚至呼吸衰竭，可能發生在 1～3％ 的人身上，而且經由解剖的結果已證實呼吸衰竭是最主要的死因。

德國解剖註冊中心在 2021 年10 月之前就已收集 1,129 名新冠疫歿者的解剖資料^[3]，認定 86％ 的死因為新冠病毒感染，14％ 為其他共病。研究發現，肺部的病變，以及病毒侵襲肺細胞，以至於大量發炎細胞浸潤，從而得出「嚴重發炎反應造成肺功能衰竭」是最主要的死因這個結論。

新冠病毒讓我們再度正視，肺臟這個重要器官，因其功能所需而座落在如此易受傷害的人體部位。台灣每年的十大死因，肺炎都有上榜，可見不論健康與否，一不小心，肺炎都可能成為終結生命的最後一根稻草。

病毒與你的「表面關係」可以很長久

我們已經知道新冠病毒嗜好人體的呼吸道，除此之外，它還有其他落腳處嗎？

回答這個問題之前，得先釐清一個重點：不同變異株喜歡去的人體部位不一樣。Delta 嗜好感染肺部，Omicron 的感染位置大多止於上呼吸道的咽喉部位。（參見第三章）

為什麼要知道病毒在我們體內去了哪裡？根據觀察，新冠確診者癒後可能出現各式與呼吸道功能無明顯關係的症狀，也就是現在俗稱的「長新冠」（Long Covid）。病毒學家因此懷疑，病毒是否透過不同機制持續存活在人體內，造成更深層的器官感染，才會導致多元症狀的長新冠出現。這是非常值得探討的問題。

事實證明，的確如此。

除了呼吸道的分泌物及口水（咽喉感染相關）等新冠診斷的主要檢體外，糞便也經常被檢測到病毒存在的跡象，頻繁到可以用下水道的病毒監測系統瞭解疫情的起伏，甚至可以監測變異株的多寡^[4]。

腸胃道：病毒長存的溫床

病毒不只頻繁出現在糞便中，還會長期存在某些人的腸胃道內。史丹佛大學團隊進行的長期研究^[5]，針對 113 名新冠輕症與中症的病人（重症已被排除），追蹤研究十個月，收集並分析他們糞便中是否仍有病毒 RNA。

結果發現，在確診後的第一週內，49.2% 的患者糞便中可檢測到新冠病毒 RNA； 四個月後仍有 12.7% 的人糞便中檢測得到病毒 RNA，但此時這些人的口咽試子的病毒 RNA 都已呈陰性，而在七個月後， 還有 3.8% 的人糞便中仍能檢測到病毒 RNA。仔細分析後，發現胃腸道症狀（腹痛、噁心、嘔吐）與病毒 RNA 是否持續存在於糞便中具有關聯性。

作者同時提醒，以上研究是在變異株 Omicron、Delta 出現之前進行的。不同變異株可能對呼吸道與胃腸道有不同嗜好或親和力，可能也會表現出清除率（每單位時間去除某種物質）的差異，這是病毒變異株固有的生物學特點，可能影響潛在疾病的特性。同時病毒如何存在於體內，也會受到自然感染生成的免疫反應，或疫苗接種引起的宿主免疫狀態的影響而有所差異。

另一項多中心的合作研究^[6]，長期追蹤 87 位新冠確診患者六個月，發現他們的 RBD 特異性記憶型 B 細胞數量維持不變（沒有減少），還出現單株抗體細胞有更新的現象，表達的抗體具有更多抗原差異，但病人血清對原始病毒株的中和抗體效價則持續下降。這表示六個月後，這些確診病人體內的 B 細胞仍持續對新冠病毒製造的分子作出反應，而這些病毒分子的來源就是腸胃道。研究指出，14 位確診者當中有一半可以在他們的小腸中檢測到新冠病毒 RNA，同時呈現陽性免疫反應。

病毒不只長存於腸胃，而且還是活跳跳的病毒。另一項研究^[7]提供了充分證據。該研究追蹤免疫功能下降的病患，在確診一年之後，還可以從他們的盲腸組織細胞及乳房細胞直接培養出活病毒。研究者的結論是，免疫功能低下的患者，同時經歷了長新冠症狀和持續的病毒複製。整體而言，這些研究結果以及新興的長新冠研究，提高了胃腸道做為病毒長期藏匿之處，且可以長期影響症狀的可能性。

最後我們要問，除了上述提及的部位，還有其他人類的分泌物可以檢測到病毒嗎？我們必須釐清病毒會在哪些分泌物出現，以便在執行防疫措施時，可依重點需求區分輕重緩急的必備資訊，否則防疫很容易落入草木皆兵，造成不必要的恐慌與浪費資源。

* 本文內容所引用的文獻均發表在 Omicron 出現之前。基於 Omicron 與其他變異株在細胞嗜性的差異，本文部分內容不適用於 Omicron 感染。

——本文摘自《從一個沒有名字的病開始》，2022 年 11 月，商周出版，未經同意請勿轉載。

參考資料

1. Wrapp et al. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science. 2020 Mar 13;367(6483):-1263.
2. Sakurai et al. Natural History of Asymptomatic SARS-CoV-2 Infection. N Engl J Med. 2020 Aug 27;383(9):885-886.
3. von Stillfried et al., First report from the German COVID-19 autopsy registry. Lancet Reg Health Eur. 2022 Feb 18;15:100330.
4. Amman, et al. Viral variant-resolved wastewater surveillance of SARS-CoV-2 at national scale. Nat Biotechnol (2022). https://doi.org/10.1038/s41587-022-01387-y
5. Natarajan, et al. Gastrointestinal symptoms and fecal shedding of SARS-CoV-2 RNA suggest prolonged gastrointestinal infection. Med (N Y). 2022 Jun 10;3(6):371-387.e9.
6. Gaebler, et al. Evolution of antibody immunity to SARS-CoV-2. Nature. 2021 Mar;591(7851):639-644.
7. RNAhttps://www.researchsquare.com/article/rs-1379777/v2

人對自身歷史的好奇歷久彌新。最近十年古代 DNA 研究大行其道，光是發表於 Cell、Nature、Science 的論文就多到要辛苦讀完，加上其他期刊更是眼花撩亂。「古代遺傳學」的衝擊毋庸置疑，開創者帕波（Svante Pääbo）足以名列歷史偉人；然而，得知 2022 年諾貝爾生理或醫學獎由他一人獨得 ，還是令人吃驚——諾貝爾獎竟然會頒給人類演化學家？

諾貝爾獎有物理獎、有化學獎，但是沒有生物學獎，而是「生理或醫學獎」。帕波獲獎的理由是：「發現滅絕人類的基因組以及研究人類演化」。乍看和生理或醫學沒有關係，深入思考……好像還真的沒有什麼關係。

偷用強者我朋友的感想：「應該就是選厲害的。第一個和生理或醫學無關的生理或醫學獎得主，聽起來滿屌的」。

帕波直接的貢獻非常明確，在他的努力下，重現消失數萬年的尼安德塔人（Neanderthal）基因組。他為什麼想要這樣做，過程中經歷什麼困難，發現又有什麼意義呢？

喜愛古埃及的演化遺傳學家

帕波公元 1955 年在瑞典出生，獲獎時 67 歲。他從小對古埃及有興趣，大學時選擇醫學仍不忘古埃及，但是一生都在追求新奇的帕波，嫌埃及研究的步調太慢，後來走上科學研究之路。1980 年代初博士班時期，他使用當時最高端的分子生物學手段探討免疫學，成果發表於 Cell 等頂尖期刊，可謂免疫學界的頂級新秀。

然而，他始終無法忘情逝去的世界。1984 年美國的科學家獲得斑驢的 DNA 片段，轟動一時。斑驢已經滅絕一百年，能夠由其遺骸取得古代 DNA，令博士生帕波大為震撼。他很快決定結合自己的專業與興趣，嘗試由古埃及木乃伊取得 DNA，並且獨立將結果發表於 Nature 期刊。

博士畢業後，帕波義無反顧地轉換領域，遠渡美國追隨加州柏克萊大學的威爾森（Allan Wilson）。威爾森在 1970 年代便開始探討分子演化，後來又根據不同人類族群間粒線體 DNA 的差異，估計非洲以外的人群，分家只有幾萬年，支持智人出非洲說。

帕波正式投入相關研究後意識到，從古代樣本取樣 DNA 的汙染問題相當嚴重。這邊「汙染」的意思是，並非抓到樣本內真正的古代 DNA 目標，而是周圍環境、實驗操作者等來源的 DNA；包括他自己之前的木乃伊 DNA，很可能也不是真正的古代 DNA。另一大問題是，生物去世後 DNA 便會開始崩潰，經歷成千上萬年後，樣本中即使仍有少量遺傳物質殘存，含量也相當有限。

帕波投入不少心血改善問題。例如那時新發明的 PCR 能精確並大量複製 DNA，他馬上用於自己的題目（更早前是利用細菌，細菌繁殖時順便生產 DNA）。多年嘗試後，他決定放棄埃及木乃伊（埃及木乃伊的基因組在 2017 年成功），改以遺傳與智人差異較大的尼安德塔人為研究對象。

取得數萬年前尼安德塔人的 DNA

根據現有的證據，尼安德塔人是距今約 4 萬到 40 多萬年前的古人類。確認為尼安德塔人的第一件化石，於 1856 年在德國的尼安德谷發現，並以此得名（之前 2 次更早出土化石卻都沒有意識到）。這是我們所知第一種，不是智人的古代人類（hominin）。

• 延伸閱讀：直布羅陀，第二位尼安德塔人Forbes’ Quarry的DNA

對於古人類化石，一百多年來都是由考古與型態分析。帕波帶著遺傳學工具投入，不但增進考古和古人類學的知識，也拓展了遺傳學的領域。他後來前往德國的慕尼黑大學，幾年後又被挖角到馬克斯普朗克研究所，領導萊比錫新成立的人類演化部門，多年來培養出整個世代的科學家，也改變我們對人類演化的認知。

帕波在 1996 年首度取得尼安德塔人的 DNA 片段，來自粒線體。他為了確認結果，邀請一位美國小女生重複實驗，驗證無誤，她就是後來也成為一方之霸的史東（Anne Stone）。比較這段長度 105 個核苷酸的片段，尼安德塔人與智人間的差異，明顯超過智人與智人。

然而，粒線體只有 16500 個核苷酸，絕大部分遺傳訊息其實藏在細胞核的染色體中。想認識尼安德塔人的遺傳全貌，非得重現細胞核的基因組。

可是一個細胞內有數百套粒線體，只有 2 套基因組，因此粒線體 DNA 的含量為細胞核數百倍；而且染色體合計超過 30 億個核苷酸，數量無比龐大。可以說，細胞核基因組可供取材的 DNA 量少，需要復原的訊息又多，比粒線體更難好幾個次元。

方法學與時俱進：從 PCR 到次世代定序

一開始，帕波與合作者使用 PCR，但是帕波知道這是死路一條。取樣 DNA 會破壞材料，尼安德塔人的化石有限；PCR 一次又只能復原幾百核苷酸，要完成 30 億的目標遙遙無期。

帕波持續努力克服難關。2000 年人類基因組首度問世，採取「霰彈槍」定序法，大幅提升效率；也就是將 DNA 序列都打碎，一次定序一大堆片段，再由電腦程式拼湊。帕波因此和 454 生命科學公司合作，改用新的次世代定序法，偵測化石中的古代 DNA。2006 年發表的論文可謂里程碑，報告次世代定序得知的 100 萬個尼安德塔人核苷酸，足以進行一些基因體學的分析。

帕波當時在美國的合作者魯賓（Edward Rubin）持續使用 PCR，雙方分歧愈來愈大，終於分道揚鑣。所以很可惜地，2010 年尼安德塔人基因組論文發表時，魯賓沒有參與到最後。這是人類史上第一次，取得滅絕生物大致完整的基因組，也是帕波獲頒諾貝爾獎的直接理由。

鐵證：尼安德塔人與智人有過遺傳交流

這份拼湊多位尼安德塔人的基因組，儘管品質不佳，卻足以解答一個問題：尼安德塔人與智人有過混血嗎？答案是有，卻和本來想的不一樣。尼安德塔人沒有長居非洲，主要住在歐洲、西南亞、中亞，也就是歐亞大陸的西部。假如與智人有過混血，歐洲人應該最明顯。結果並非如此。

帕波的組隊能力無與倫比，他廣邀各領域的菁英參與計畫，不只取得 DNA 資料，也陸續研發許多分析資料的手法，其中以哈佛大學的瑞克（David Reich）最出名。

分析得知，非洲以外，歐洲、東亞、大洋洲的人，基因組都有 1% 到 4% 能追溯到尼安德塔人（後來修正為 2% 左右）。所以雙方傳承至今的混血，發生在智人離開非洲以後，又向各地分家以前；並非尼安德塔人主要活動的歐洲。

首度由 DNA 定義古代新人類：丹尼索瓦人

復原古代基因組的工作相當困難，不過引進次世代定序後，從不可能的任務降級為難題，尼安德塔人重出江湖變成時間問題。出乎意料，同樣在 2010 年，帕波戰隊又發表另外 2 篇論文，描述一種前所未知的古人類：丹尼索瓦人（Denisovan）。不是藉由化石，而是首度由 DNA 得知新的古代人種。

丹尼索瓦人得名於出土化石的遺址（地名來自古時候當地隱士的名字），位於西伯利亞南部的阿爾泰地區，算是中亞。帕波對這兒並不陌生，之前俄羅斯科學家在這裡發現過尼安德塔人化石，而且由於乾燥與寒冷，預計化石中的古代 DNA 保存狀況應該不錯。

帕波戰隊對丹尼索瓦洞穴中的一件小指碎骨定序，首先拼裝出粒線體，驚訝地察覺到這不是智人，卻也不是尼安德塔人，接下來的細胞核基因組重複證實此事。它們變成前後 2 篇論文，帕波出名的不喜歡物種爭論，不使用學名，所以直稱其為「丹尼索瓦人」。

還有幾顆丹尼索瓦洞穴出土的牙齒也尋獲粒線體，而且這些臼齒特別大，型態前所未見。奇妙的是，丹尼索瓦人粒線體、基因組的遺傳史不一樣；和智人、尼安德塔人相比，尼安德塔人的粒線體比較接近智人，細胞核基因組卻比較接近丹尼索瓦人。

這反映古代人類群體間的遺傳交流相當複雜，不只是智人、尼安德塔人，也不只有過一次。後來又在丹尼索瓦洞穴發現一位爸爸是丹尼索瓦人、媽媽是尼安德塔人的混血少女，更是支持不同人群遺傳交流的直接證據。

• 延伸閱讀：首度發現！媽媽是尼安德塔人、爸爸是丹尼索瓦人的混血中二少女

回溯分歧又交織的人類演化史

重現第一個尼安德塔人基因組後，帕波戰隊持續改進定序與分析的技術，也獲得更多樣本，深入不同族群的分家年代、彼此間的混血比例等問題，新知識不斷推陳出新。

丹尼索瓦人方面，如今仍無法確認他們的活動範圍，不過很可能是歐亞大陸偏東部的廣大地區。一如尼安德塔人，丹尼索瓦人也與智人有過遺傳交流。

最初估計某些大洋洲人配備 4% 到 6% 的丹尼索瓦人血緣，後來修正為 2% 左右（不同方法估計的結果不一樣，總之和尼安德塔血緣差不多）。不同智人具備丹尼索瓦 DNA 的比例差異頗大，某些大洋洲人之外，東亞族群也具備些許，歐亞大陸西部的人卻幾乎沒有。

至今年代最古早的人類 DNA，來自西班牙的胡瑟裂谷（Sima de los Huesos），距今 43 萬年左右（最早的是超過一百萬年的古代象，由受到帕波啟發的其餘團隊發表）。根據 DNA 特徵，胡瑟裂谷人的細胞核基因組更接近尼安德塔人，可以視作初期的尼安德塔人族群。然而，他們的粒線體卻更像丹尼索瓦人。

帕波開發的研究方法，不只針對消逝的智人近親，也能用於古代智人與其他生物，累積一批數萬年前智人的基因組。釐清近期的混血事件外，還能探討不同人群當初分家的時期。估計尼安德塔人、丹尼索瓦人約在 40 多萬年前分家，他們和智人的共同祖先，又能追溯到距今 50 到 80 萬年的範圍。

智人何以為智人？遠古血脈的傳承，磨合，新適應

消逝幾萬年的尼安德塔人、丹尼索瓦人，皆為智人的極近親。由於數萬年前的遺傳交流，仍有一部分近親血脈流傳於智人的體內。這些血脈經過數萬年，早已融入成為我們的一部分。

智人的某些基因與基因調控，受到遠古混血影響。最出名的案例，莫過於青藏高原族群（圖博人或藏人）的 EPAS1 基因繼承自丹尼索瓦人，比智人版本的基因更有利於適應缺氧。另外也觀察到許多案例，與免疫、代謝等功能有關。

近年 COVID-19（武漢肺炎、新冠肺炎）席捲世界，觀察到感染者的症狀輕重受到遺傳差異影響；其中至少兩處 DNA 片段，一處會增加、另一處降低住院的機率，都可以追溯到尼安德塔人的遠古混血。

非洲外每個人都有 1% 到 2% 血緣來自尼安德塔人，不同人遺傳到的片段不一樣。將不同智人個體的片段拼起來，大概能湊出 40% 尼安德塔人基因組（不同算法有不同結果），也就是說，當初進入智人族群的尼安德塔 DNA 變異，不少已經失傳。

失傳可能是機率問題，某一段 DNA 剛好沒有智人繼承。但是也可能是由於尼安德塔 DNA 變異，對智人有害或是遺傳不相容，而被天擇淘汰。遺傳重組之故，智人基因組上每個位置，繼承到尼安德塔變異的機率應該差不多；可是相比於體染色體，X 染色體的比例卻明顯偏低；這意謂智人的 X 染色體，不適合換上尼安德塔版本。

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智人之所以異於非人者幾希？藉由比較智人的極近親尼安德塔人，能深入思考這個大哉問。是哪些遺傳改變讓智人誕生，後來又衍生出什麼不可取代的遺傳特色？另一方面也能反思，某些我們以為專屬智人的特色，其實並非智人的專利。

分析遺傳序列，畢竟只是鍵盤辦案，一向雄心壯志的帕波，當然想要更進一步解答疑惑。比方說，尼安德塔人、智人間某處 DNA 差異對神經發育有什麼影響？體外培養細胞、模擬器官發育的新穎技術，如今也被帕波引進人類演化學的領域。

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瑞典與愛沙尼亞之子，德國製造，替人類做出卓越貢獻的人

回顧完帕波到得獎時的精彩成就，他的工作與生理或醫學有哪些關係，各位讀者可以自行判斷。我還是覺得沒什麼直接關係，如遠古混血影響病毒感染的重症機率這種事，那些 DNA 變異最初是否源自尼安德塔人，其實無關緊要。不過多少還是有些影響，像是為了研究古代基因組而研發出的基因體學分析方法，應該也能用於生醫領域。

帕波 2014 年時發表回憶錄《尋找失落的基因組》，自爆許多內幕。台灣的翻譯出過兩版，可惜目前絕版了。我在 2015 年、2019 年各寫過一篇介紹。書中有許多值得玩味之處，不同讀者會看到不同重點，有興趣可以找來閱讀，看看有什麼啟發。

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主題是諾貝爾獎就不能不提，帕波得獎也讓諾貝爾新添一組父子檔，他的爸爸伯格斯特龍（Sune Karl Bergström）是 1982 年生理或醫學獎得主。為什麼父子不同姓？因為他是隨母姓的私生子，父子間非常不熟。

他的媽媽卡琳．帕波（Karin Pääbo）是愛沙尼亞移民瑞典的化學家，2007 年去世前曾在訪問提及，她兒子在 13、14 歲時從埃及旅遊回來，對科學產生興趣。帕波獲頒諾貝爾獎後受訪提到，可惜媽媽已經去世，無法與她分享榮耀。移民異國討生活的單親媽媽，能夠養育出得到諾貝爾獎的兒子，也可謂偉大成就。

人類演化的議題弘大淵博，但是究其根本，依然要回歸到一代一代的傳承。每個人都無比渺小，卻也是全人類中的一份子，親身參與其中。諾貝爾生理或醫學獎 2022 年的頒獎選擇，乍看突兀，仔細思索卻頗有深意。帕波的研究也許很不生理或醫學，卻再度強化諾貝爾奬設立的精神：「獎勵替人類做出卓越貢獻的人」。

• 帕波得獎後接受電話訪問：

延伸閱讀

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參考資料

1. Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2022. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2022. Wed. 5 Oct 2022.
2. Advanced information. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2022. Wed. 5 Oct 2022.
3. Geneticist who unmasked lives of ancient humans wins medicine Nobel
4. Ancient DNA pioneer Svante Pääbo wins Nobel Prize in Physiology or Medicine
5. Nature 論文蒐集「Nobel Prize in Physiology or Medicine 2022」
6. Estonian descendant Svante Pääbo awarded Nobel prize

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。