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菸草致癌研究風雲:科學家與菸草商的鬥智—《p53:破解癌症密碼的基因》

商周出版_96
・2016/09/21 ・3071字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 574 ・九年級

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在 p53 基因中找到菸草致癌的指紋

1990 年代初期,加州杜爾特希望城市醫療中心一間實驗室的主持人格爾德.普法伊費爾(Gerd Pfeifer),正在探索 DNA 損傷與癌症的關係,看看致癌因子是否有留下特別的損傷類型或是「指紋」,足以指認它們就是罪魁禍首。他們的實驗室製造出一種探測器,讓科學家可以在 DNA 鏈上的幾千個基因中定位出個別基因——這就像要在草堆中找出一根針一樣——探測器不斷在 p53 基因周遭發出訊號,這讓普法伊費爾與研究人員米哈伊爾.德尼西科(Mikhail Denissenko)相信,這個基因會是他們研究中必須關注的重點。他們接著觀察菸草對 p53 基因的影響。

「早期的菸草研究清楚顯示,焦油具有高致癌活性。抽菸時在濾嘴處收集到的黑色物質就是焦油,開刀時在老菸槍的肺部也會看到黑色的焦油。它看起來非常噁心。」普法伊費爾從實驗室打電話給我時這樣說。他與德尼西科明白焦油中最具傷害性的成分就是多環芳香烴碳氫化合物(polycyclic aromatic hydrocarbons; PAHs),其中又以 BaP 毒性最高。他們認為這是可用於實驗中讓 DNA 受損的理想物質。

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科學家們利用焦油中最具毒性的物質 BaP 來找尋菸草的致癌證據。圖/Denis Defreyne @ Flickr

也有其他學者已經在探討多環芳香烴碳氫化合物進入細胞後的作用。他們的研究顯示,多環芳香烴碳氫化合物不是水溶性物質,因此細胞難以將它清除。為了將這種化合物轉化成某種可以排出的物質,細胞中的機制就啟動生成會黏附到 DNA 上的危險反應物。以 BaP 為例,它那分子式長到令人討厭的轉化物(可簡寫為 BPDE),是目前所發現最強大的致癌基因之一。

  • 編按:BPDE 英文全名為 Benzo(a)pyrene diol epoxide,化學式 C20H14O3;其中的 Benzo(a)pyrene 就是前文所提到的 B(a)P,中譯為「苯并[a]芘」,化學式 C20H12

普法伊費爾與德尼西科取出 BPDE,注入不同類型的細胞之中,其中亦包括人類的肺細胞,然後讓細胞自生自滅。過了一至兩個小時後,他們回到實驗室的工作台分離出肺細胞 DNA,並使用特殊技術準確定位出 p53 基因受損的位置。他們發現,位置並非隨機出現。BPDE 總是附著在鳥糞嘌呤鹼基(guanine base)旁的 DNA;鳥糞嘌呤是 DNA 四種基本結構中之一,其 DNA 代碼為 G。基因上有三個被 BPDE 附著的特別「熱點」,分別位於密碼子 157、248 與 273。概括來說,密碼子為三個鹼基所構成的基因片段,其帶有蛋白質基本結構胺基酸的密碼,密碼子的數字決定胺基酸該到哪裡去。

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他們最後終於找到證據,證明香菸會產生危害 DNA 的產物。當普法伊費爾與德尼西科將自己的實驗結果比對 p53 基因突變資料庫時,終於發現對抗菸草產業研究案的關鍵。

1996 年時,資料庫已經收錄來自全球文獻五百個以上的肺癌案例。資料庫顯示,大多數的突變都發生在抽菸者身上,極少在非抽菸者身上發生,這與他們的研究結果極為符合:突變發生的位置與 BPDE 所附著的熱點是一樣的,並且亦顯示基因的鹼基產生混亂,鳥糞嘌呤(G)被胸腺嘧啶(T)所取代。

最重要的是,儘管密碼子 248 與 273 是多種癌症的突變熱點,但資料庫顯示密碼子 157 就只在肺腫瘤中發現到。換句話說,整個 p53 資料庫都遍布著 BPDE 的指紋。普法伊費爾與德尼西科於 1996 年 10 月在《科學》期刊中發表了這篇論文,其結論是:

「我們的研究說明了香菸致癌物與人類癌症突變有直接關聯。」

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圖/Aaron Van Dike @ Flickr

菸草產業質疑科學

對菸草業者來說,這是個壞消息。這意味著抽菸不只在廣義上危害公眾健康,也跟個別肺癌患者有所關聯。現在顧客更容易為了自己被毀掉的人生,向菸草公司提告求償。跟過往一樣,菸草公司開始嘗試反駁證據。在《科學》期刊上的論文發表後,菸草公司針對投資者、分析師與記者進行了一場演說,英美菸草公司(British American Tobacco Industries)的執行長馬丁.布勞頓(Martin Broughton)說:「抽菸的致病機制目前尚未明朗……《科學》期刊這篇研究的重點應該在於我們要有所體認,目前在了解致病原因上還有重要的未知環節……可能還需要進一步的研究……特別是針對細胞癌變的複雜過程——這是我們與其他人多年來花費數百萬美元試著想了解的過程。」

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雷諾菸草公司(R J Reynolds Tobacco)更是公然蔑視研究結果。此公司公開聲明:「大家早就知道 BaP 會造成突變……這些研究學者所說的發現只是巧合。本篇聲明的結論就是,若要說這些研究發現就是肺癌的關鍵,實在過於誇大了。」

有趣的是,《科學》期刊在發表普法伊費爾與德尼西科的研究前一晚,雷諾菸草公司就已經發出聲明——顯而易見地,該公司在事前就已經聽到風聲。

隔年,皮耶.埃諾與在國際癌症研究署的同事蒂娜.赫南德茲—布薩爾德(Tina Hernandez-Boussard),針對自己資料庫中的抽菸患者紀錄,進行 p53 突變位置的詳細分析。他們發表在《環境與健康展望》(Environmental Health Perspectives)期刊的論文,與普法伊費爾以及德尼西科的論文具有同樣的結論:這些突變之中都有 BPDE 的指紋。埃諾說:「我們那時想,就是它了。」當時我們與埃諾一同坐在他里昂家中的客廳,看著為白雪覆蓋的阿爾卑斯山遠景,談論著資料庫在揭開癌症成因上所扮演的角色。

「我們有實驗數據,知道造成突變的物質是什麼;我們可以完美地在實驗室中驗證它的影響,並證明在現實生活中暴露在同樣物質中的人士,也會在完全一樣的位置上產生突變。」

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正常的 DNA(左)與因為 BaP 導致基因突變的DNA (右)。圖/Zephyris @ wiki

埃諾與普法伊費爾相信他們的論文讓人無法反駁,但他們在兩年後吃驚地看到兩篇挑戰他們研究結果的論文,認為他們的結果是「過度解釋」。「有人對我們的資料庫進行了一些分析,想證明我們是錯的,說什麼關聯性不在那裡,菸草也許會協助突變發生,但絕對不是主因。」埃諾解釋,「我很吃驚,但我還是要說,我們向來信任科學界裡的人,也認為這些人是誠實的。所以當我看到像這樣攻擊我研究的論文時,會覺得:我的天啊!我是不是遺漏了什麼重要的東西?我是不是犯了什麼嚴重的錯誤?事實上,第一篇論文發表時,署長把我叫到他辦公室說:『這是什麼?給你三天時間,把你所有的數據拿來給我看,如果你在這上面弄錯了什麼,或是扭曲了什麼,可是嚴重的問題。』我那時簡直如坐針氈啊!」

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埃諾挺過了再次審核的考驗,讓他鬆了一口氣,而他也開始懷疑起第二篇論文的作者是什麼來頭。那篇論文發表於《突變學》期刊(Mutagenesis),作者名為帝洛.帕施卡(Thilo Paschke),他任職於德國慕尼黑一家研究機構的生物分析研究室。我們談到這裡時,埃諾起身到書房去,回來時手上拿著一個透明資料夾,裡頭有一疊泛黃的文件,這是他被捲入黑幕的證據。「我從來沒聽說過這個傢伙,也沒看過他發表過論文,對他工作的機構也一無所知。」他繼續說,「所以我試著在網路上查詢這間機構,卻找不到任何相關網頁。我只知道一個慕尼黑的地址,所以我打電話到德國電信公司,他們告訴我:『這是德國菸草製造商協會(German Association of Tobacco Manufacturers)的地址。』」

「我先是鬆了一口氣。我明白,沒錯,這完全是對我的研究的不正當攻擊,我可以把它忘了。我唯一該做的就是,說明那篇論文來自對我們有成見卻不承認的那群人。」


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本文摘自《 p53:破解癌症密碼的基因 》商周出版

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人體吸收新突破:SEDDS 的魔力
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/05/03 ・1194字 ・閱讀時間約 2 分鐘

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本文由 紐崔萊 委託,泛科學企劃執行。 

營養品的吸收率如何?

藥物和營養補充品,似乎每天都在我們的生活中扮演著越來越重要的角色。但你有沒有想過,這些關鍵分子,可能無法全部被人體吸收?那該怎麼辦呢?答案或許就在於吸收率!讓我們一起來揭開這個謎團吧!

你吃下去的營養品,可以有效地被吸收嗎?圖/envato

當我們吞下一顆膠囊時,這個小小的丸子就開始了一場奇妙的旅程。從口進入消化道,與胃液混合,然後被推送到小腸,最後透過腸道被吸收進入血液。這個過程看似簡單,但其實充滿了挑戰。

首先,我們要面對的挑戰是藥物的溶解度。有些成分很難在水中溶解,這意味著它們在進入人體後可能無法被有效吸收。特別是對於脂溶性成分,它們需要透過油脂的介入才能被吸收,而這個過程相對複雜,吸收率也較低。

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你有聽過「藥物遞送系統」嗎?

為了解決這個問題,科學家們開發了許多藥物遞送系統,其中最引人注目的就是自乳化藥物遞送系統(Self-Emulsifying Drug Delivery Systems,簡稱 SEDDS),也被稱作吸收提升科技。這項科技的核心概念是利用遞送系統中的油脂、界面活性劑和輔助界面活性劑,讓藥物與營養補充品一進到腸道,就形成微細的乳糜微粒,從而提高藥物的吸收率。

自乳化藥物遞送系統,也被稱作吸收提升科技。 圖/envato

還有一點,這些經過 SEDDS 科技處理過的脂溶性藥物,在腸道中形成乳糜微粒之後,會經由腸道的淋巴系統吸收,因此可以繞過肝臟的首渡效應,減少損耗,同時保留了更多的藥物活性。這使得原本難以吸收的藥物,如用於愛滋病或新冠病毒療程的抗反轉錄病毒藥利托那韋(Ritonavir),以及緩解心絞痛的硝苯地平(Nifedipine),能夠更有效地發揮作用。

除了在藥物治療中的應用,SEDDS 科技還廣泛運用於營養補充品領域。許多脂溶性營養素,如維生素 A、D、E、K 和魚油中的 EPA、DHA,都可以通過 SEDDS 科技提高其吸收效率,從而更好地滿足人體的營養需求。

隨著科技的進步,藥品能打破過往的限制,發揮更大的療效,也就相當於有更高的 CP 值。SEDDS 科技的出現,便是增加藥物和營養補充品吸收率的解決方案之一。未來,隨著科學科技的不斷進步,相信會有更多藥物遞送系統 DDS(Drug Delivery System)問世,為人類健康帶來更多的好處。

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乳癌化療以外的新選擇?CDK4/6 抑制劑搭配抗荷爾蒙治療與停經針,延續患者生命!
careonline_96
・2024/05/10 ・2130字 ・閱讀時間約 4 分鐘

「那是一位大學教授,發現乳癌後便接受手術,不過大約一年半後發現肝臟轉移。」新光醫院乳癌中心主任鄭翠芬醫師表示,「因為患者屬於停經前荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性乳癌,所以便開始接受口服 CDK4/6 抑制劑標靶藥物、抗荷爾蒙治療與停經針。」

經過一年的治療後,患者肝臟的腫瘤幾乎完全消失。鄭翠芬醫師說,經過討論後,患者決定接受手術,切除部分肝臟。術後患者持續使用口服 CDK4/6 抑制劑,至今又過了 4 年,病情依然維持穩定,都沒有使用到化學治療。因為是口服藥,沒有明顯肝心毒性副作用,只有些許的白血球低下,可透過調整劑量而控制改善,所以患者的生活沒有受到影響,依然在大學裡教書、作研究。

「這在過去是難以想像的狀況,因為以前的乳癌患者若出現肝臟轉移,都必須接受化學治療,而存活期大概僅有一年。」鄭翠芬醫師說,「CDK4/6 抑制劑不僅大幅提升治療成效,也讓患者能夠維持生活品質。經常有患者出國旅遊,回診時還特地帶小禮物來跟我們分享。」

鄭翠芬醫師說,從今年開始,停經前轉移性荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性乳癌患者也納入健保給付,相信能帶給年輕的乳癌患者非常大的幫助!

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乳癌是台灣女性最好發的癌症,其中約有四成患者尚未停經。鄭翠芬醫師指出,確診乳癌後,會根據雌激素受體 ER、黃體激素受體 PR、人類表皮生長因子受體 HER2 等生物標記將乳癌分成幾種亞型,包括荷爾蒙受體陽性乳癌、HER2 陽性乳癌、三陰性乳癌等。

停經前乳癌患者以荷爾蒙受體陽性佔多數,而且癌細胞的惡性度較高,術後復發的風險也較高。鄭翠芬醫師說,由於停經前乳癌患者較年輕,在擬定治療計畫時,往往還會有生育、工作、家庭的考量。如果患者只有三十幾歲,可能要討論關於生育能力的保存。

治療停經前乳癌,一般需要讓患者進入停經的狀態,才能達到較好的治療效果。鄭翠芬醫師說,過去的作法是將卵巢切除,現在則可以用停經針,讓患者進入停經的狀態。在完成療程後,較年輕的患者還有機會恢復月經。

針對轉移性荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性乳癌,以往只能使用化學治療,而在 CDK4/6 抑制劑標靶藥物問世後,治療成效大幅提升,是相當重要的治療工具。鄭翠芬醫師說,細胞週期素激酶 CDK(cyclin-dependent kinases)是調節細胞分裂週期的重要蛋白質,CDK4/6 抑制劑是一種細胞週期抑制劑,可以阻斷細胞分裂週期,進而抑制癌細胞的分裂複製,並延緩荷爾蒙抗藥性的出現。目前的國際治療指引建議使用 CDK4/6 抑制劑標靶藥物,搭配抗荷爾蒙治療與停經針。

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根據臨床試驗,停經前轉移性荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性乳癌患者接受 CDK4/6 抑制劑標靶藥物,搭配抗荷爾蒙治療與停經針,能夠發揮顯著治療成效,延長存活時間。鄭翠芬醫師說,疾病無惡化存活期大概可達到 2 年以上,也有患者達到 3、4 年。

CDK4/6 抑制劑標靶藥物採用口服,便利性高,且副作用較化療少,有助維持生活品質。鄭翠芬醫師說,如今健保已將 CDK4/6 抑制劑標靶藥物、抗荷爾蒙治療與停經針納入給付,幫助停經前、停經後之轉移性荷爾蒙受體陽性乳癌患者降低經濟負擔。

停經前或正在停經乳癌婦女患者使用 CDK4/6 抑制劑,須與芳香環轉化酶抑制劑及停經針合併使用,並符合以下條件:

  1. 荷爾蒙接受體為:ER 或 PR>30%。
  2. HER-2 檢測為陰性。
  3. 經完整疾病評估後未出現器官轉移危急症狀(visceral crisis)且無中樞神經系統轉移。
  4. 骨轉移不可為唯一轉移部位。

「目前健保會給付 2 年 CDK4/6 抑制劑,在滿 2 年後,如果治療效果仍然不錯,可以考慮自費使用。」鄭翠芬醫師說,「有不少患者已經使用了 4、5 年 CDK4/6 抑制劑,病情都維持穩定,不用接受化學治療。」

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貼心小提醒

乳癌早期沒有症狀,建議定期接受檢查,才能早期發現乳癌。鄭翠芬醫師叮嚀,隨著藥物的進步,乳癌的治療成效也持續提升,不但能夠顯著延長存活期,也可維持生活品質。確診乳癌後,務必和醫師配合,盡快接受治療!

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標靶藥物、免疫治療、化學治療?肺癌治療有哪些進步?
careonline_96
・2024/05/08 ・2523字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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給 每一位剛踏上抗癌路上的鬥士與戰友

確診晚期肺癌時,病友可以跟醫師討論幾個重要事項,包括轉移的部位,並評估是否需要進行一些預防性的處置。治療過程中,第一線治療可能會在某個時間點開始出現抗藥,接下來就會需要做第二次組織採樣,來進行次世代基因檢測 NGS。對於晚期肺腺癌病友而言,並非第一線治療之後就結束,在第一線治療之後,還有非常多選擇,而且在接下來三、五年,還是有新的藥物,提供更多治療選擇。病友最重要就是積極面對,與醫師配合,進行完整的治療,才會有機會把肺癌的控制做到最好!

臺灣大學醫學院附設醫院新竹臺大分院院長余忠仁教授

標靶藥物是晚期肺癌的治療非常重要的里程碑

一名晚期肺腺癌的病友,三年前確診時即有骨頭和淋巴腺的轉移,肺部也有好幾處腫瘤,在初步基因分析裡,並未找到基因突變,開始使用化學治療,中間也嘗試雙免疫治療。兩年後,出現了腦部的轉移。做了次世代基因定序 NGS,發現有基因突變,也找到相對應的標靶藥物可以使用。余忠仁教授說,經過兩個月的治療,病友腦部的腫瘤完全消失,持續治療期間也沒有明顯副作用,疾病控制達到非常理想的狀況。

2004 年,台灣開始引進標靶藥物,對晚期肺癌的治療是非常重要的里程碑。余忠仁教授指出,之前的治療都是以化學治療為主,治療過程較辛苦,成效也相當有限。在標靶治療藥物問世後,對晚期肺癌的治療就轉變為以口服藥物為主,相較於化學治療,標靶藥物的副作用是大多數病友都可以接受,也有助維持生活品質。

未來治療走向逐漸邁向合併治療 具有精準性,作用好、副作用低

後續晚期肺癌治療又進入免疫治療藥物的時代,對於那些不適合做標靶治療的病友而言,免疫治療提供了新的希望。免疫治療可以結合化學治療藥物使用,得到更好的治療效果。余忠仁教授說,近年與抗體合併的治療藥物又進入另外一個新的時代,現在有以抗體為主的標靶治療藥物,包括雙標靶藥物,以及抗體結合化學治療,這些都讓肺癌持續朝著精準治療的方向邁進。這些治療方式具有精準性,作用好、副作用低,在未來三到五年之內,都是可以真正應用到臨床治療的藥物。

晚期肺癌已逐漸慢性病化 標靶藥物接續治療延長控制時間

在標靶藥物開發之後,晚期肺腺癌便已逐漸慢性病化。余忠仁教授說,雖然第一代標靶藥物可控制大約十個月,但是隨著第二代、第三代標靶藥物的開發,已能進行接續治療,中間再穿插化學治療,很多病友可以達到四年、五年的控制時間,甚至持續十年以上的治療,讓整個晚期肺癌的治療達到非常長久,朝著慢性化的方向前進。

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他的故事 談關懷陪伴

罹癌不怨天尤人 迎來風雨後的彩虹

恐懼會傳染,希望也是!

2018 年 11 月 22 號,太太確診晚期肺腺癌。睡覺時一直乾咳,原以為是血壓藥引起,換藥幾個月後仍然乾咳;某次到診所就醫,細心的醫師幫太太照 X 光發現 7 公分腫瘤,我心懷感謝。

太太先做 4 次化療後,腫瘤從 7 公分縮小到 4.9 公分,之後手術切除,再做 4 次化療後定期追蹤。動手術前,我聽見一位醫生對家屬說「打開來是滿天星,一點一點小小,整個肺部都是,沒辦法手術,要把它縫回去」。我擔心太太也是如此,最後醫師說「恭喜,手術成功了!」我跟孩子說「媽媽手術成功了!」說完淚水就像潰堤一般,流個不停。

治療過程跌宕起伏,幸好目前已漸入佳境。發生過肺癌轉移,試過免疫療法一年,服用標靶藥物兩年。去(2023)年年底因肋膜腔積水,一天要抽 300 cc 肺積水,11 月改用乳癌藥物,使用後排除了肺積水,太太現在還能去市場買菜。

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太太剛罹癌時,心中湧出無以名狀的恐懼與害怕,就像一首歌寫的「這不是件容易的事,我們卻都沒有哭泣」,結婚 40 幾載,無法想像她離我而去;太太罹癌後幾天,即使腫瘤 7 公分,我們仍參加早己預定的南投武界旅行,擔心以後沒有機會。開始治療後,太太因為甲溝炎,不能碰水,我幫她擦澡,怕油煙不敢進廚房,我烹調食物鼓勵她吃。

疾病是生活的一部分,不該被它限制生活快樂的可能性。太太容易累,活動範圍受限,於是把去市場買菜、公園散步當成去玩;我在住家旁種菜,十幾坪的大小生機盎然,簡單的行動就能療癒情緒。

現代醫療發達,吃好、睡好很重要,我雖然無法完全了解太太正經歷的苦,但是會做到耐心陪伴,幫助她轉移負面情緒。由於醫師看診、說明時間短,提供幾個不錯的方法:多多請教個管師、重大事件做紀錄、提醒醫師做 CEA 指數、看診前將症狀先寫好。罹癌不會只有傷痛的記憶,透過細心陪伴、用心關懷,可以從雜質中萃出回甘雋永的人生滋味。

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