兩百萬年的黑暗，造就了對光完全沒有反應的生物

文／陳民峰｜現職國小教師，關心生態、教育、動保議題，喜愛科學小知識。目前為到國語日報科學版、聯合報鳴人堂、人文主義工坊作家。

色盲是一種無法分辨部份或所有顏色的疾病，色盲患者通常從小就以為自己辨認的顏色是正確的，往往到長大已後才會發現與別的人所認識的色彩不同。

在《應天雜記》曾經記載一個趣事：明朝皇帝朱元璋上朝前，揮毫畫出一幅雄雞報曉圖，上面一頭雄雞昂首。再提上《雞叫》一詩「一叫一勾勾，兩叫兩勾勾，三叫日出滿天紅，驅散殘星月朦朧」。圖中的公雞雞冠比太陽大、比太陽紅，宛如君王志大功高。

隨後，朱元璋上朝時公佈出來，獲得百官喝采。朱元璋心滿意足的給愛臣徐達。徐達見了馬上奉承：「這隻雄雞的大黑冠看起來多威風！」

朱元璋與眾臣十分驚訝，頓時默聲！當庭信口胡說乃為欺君之罪，徐達膽敢開這種性命攸關的玩笑？朱元璋相信年幼就相處在一起的好友，應該不會這般胡鬧，隨即岔開話題。

過了沒多久，朱元璋生病時突然發現五味具失，突然想到：若是罹患疾病，也可能導致六色具失。徐達認紅為黑的事情，或許是罹患眼疾，朱元璋驚恐差點錯怪臣子。朱元璋後來詢問太醫曹春民「徐達視色不明」是否為眼疾，太醫沒有給予答案，也沒有進行研究。

關於色盲發現的故事不會這樣一直帶過。

道爾吞的色盲理論

400 年後，提出著名「原子說」的科學家道爾吞（John Dalton）誕生了。或許大家比較少知道的是：道爾吞其實本身是個色盲，歷史上明確提出色盲的現象，寫出第一篇關於色盲的論文。

故事是這樣的，1792 年道爾吞到一間很小間的新大學任教，因為要接觸到植物學，所以要跟花朵與葉子的顏色打交道。道爾吞受到恩師果夫影響，教學時很喜歡跟學生討論，此時發現他所認識到的顏色與學生似乎有點不太一樣，因此開始史上第一個研究「色盲」的研究。

道爾吞認為：患有色盲的人也難以察覺自己有色盲，何況其他人能夠察覺？

面對這難以說明的主題，道爾吞便以自己作為例子作為說明。道爾吞透過科學方法與人口做研究，1794 年發表了《關於顏色視覺的特殊例子》。對於色盲進一步描述「色盲看見藍色或紫色的物體時，會當作相似的顏色。但能夠區別藍色與黃色是不同的」

論文提到了道爾吞的哥哥也是色盲，因此推測色盲可能是會遺傳的。並且做了下列結論「色盲的成因，是眼睛中的水樣液無法吸收紅色光所致」。

道爾吞希望他顏色辨認的問題能夠查明，自願死掉以後，請人取出他的眼球給後世研究。死後的解剖發現，道爾吞的眼球水樣液並不是藍色而是正常透明的，並不是他的眼睛替他戴上了有色的眼鏡。

之後世界各地也將色盲稱為「道爾吞症」。

色盲之謎：眼睛中感色細胞出問題了！

但色盲怎麼一回事？色盲之謎在後世才有解答。

科學家發現眼睛中有兩種細胞：負責感覺亮度明暗的桿狀細胞、負責感覺顏色的錐狀細胞。其中錐狀細胞又有三種，分別感應紅、綠、藍三種顏色。當基因出了問題，使得其中一種顏色靈敏度減少很多，成為色盲了。

1995 年科學家對道爾吞的眼球進行 DNA 研究，發現道爾吞的基因使得他的眼睛不太能感覺綠色光，屬於第二型色盲，在他的眼裡，紅色、黃色、綠色都差不多。道爾吞原本以為他看不見紅色光，實際上他反而看不見綠色光，將紅綠色混為一彈。才會認為他的世界色彩是被眼睛裡的水樣液搶走了呢！

為什麼色盲遺傳比例高？

儘管色盲者在「生活」上可能有些不適應，在「生存」上卻沒有影響。理論上不好的遺傳基因換逐漸被掏選掉，罹患遺傳疾病者應該越來越少，但是色盲的罹患者比率卻相對其他遺傳疾病高，這是個很奇怪的現象。（延伸閱讀：《為什麼要相信達爾文》）

後來科學家也對於各物種進行基因分析。

絕大部分哺乳動物也只能看到兩種顏色，我們回顧生物演化的過程，人類祖先（還不是靈長類的時候）早期夜裡活動，需要的並非顏色辨認，而是更高程度明亮的辨別。色盲者損失了色彩，卻換得黑暗中對光線更敏感，在生理上並不見得吃虧。

有個小趣事紀錄到：二次世界大戰時部份國家專收色盲者，因為色盲者擅於昏暗中行動，並且面對敵軍偽裝有更高的識別力。這或許也能說明我們人類在文明時代以前罹患色盲的人們更能在夜間行動，也間接解釋了為什麼現在色盲基因能夠持續遺傳的比率偏高。

後記補充：

有朋友看到此文章以後跟我討論幾個問題，回應如下：

Q：我有色盲的朋友，他們辨認顏色是根據明亮辨認的。但是我認為色盲使得明亮辨認度增加不是必然結果。

A：這就牽扯到一個問題了：「色盲的光線明暗判斷是否是受到後天訓練影響？」我認為應該會受到後天訓練影響。

文中有提起道爾吞的恩師果夫，果夫三歲時罹患天花導致後天性失明，卻能將嗅覺與觸覺發揮到極致，可以辨認周遭三里內許多植物。因此道理，我認為色盲者在面對明亮變化會敏感，也能可受到後天訓練影響。

但怎樣知道是不是因為後天影響呢？這部分很難做實驗說明。因為小孩子辨認顏色的發展優先於語言，而小孩子能夠跳脫自我中心，體會到自己認識的顏色與別人不同，也是到有語言發展以後的事情。不過有個明確的例子是「全色盲」或者「全色弱」，他們適應黑暗時幾乎不太需要轉換錐細胞和桿細胞。

Q：二戰有許多色盲患者反而被派上軍營，這會不會導致色盲患者大量戰死而使得色盲基因流傳減少？

A：以國家來看有可能，以全世界來看可能影響不大。至少女性帶有色盲基因者不但不容易顯示出來，即使女性色盲患者也不會上戰場。

Q：優生學的概念會影響色盲基因遺傳嗎？

A：優生學的概念大概會影響，所以遺傳疾病使得他們被「人擇」。這也是科技發達以後要進階面對的人倫問題。有些不致命的遺傳疾病都是近代才被發現的，所以優生學的概念對於遺傳疾病或許有影響，但這種人擇壓力也才要起步而已。

本文轉載自蜜蜂老師ㄟ蜂窩。

參考資料：

1. 朱元璋，維基百科
2. 朱元璋，逆輓詩《雞叫》，百度百科
3. 原子理論，維基百科
4. 張文亮，道爾頓與化學原子論，科學發展 2002 年 4 月，352 期
5. Dalton, Extraordinary facts relating to the vision of colours, London : Cadell and Davins
6. 眼的構造及機能
7. Jeremy Nathans, Genetic Studies Endow Mice with New Color Vision, Howard Hughes Medical Institute, MAR 23 2007.
8. 靈長目彩色視覺的演化，維基百科
9. M. J. Morgan, A. Adam, and J. D. Mollon, Dichromats Detect Colour-Camouflaged Objects that are not Detected by Trichromats, Proceedings B, Volume 248, issue 1323, 22 June 1992, DOI: 10.1098/rspb.1992.0074

在我們的腸胃道裡，居住著幾億的微生物群（Intestinal microbes），主要由細菌（bacteria）和原生物（protozoa）所組成。這些微生物的數量之多，在成人體內，平均占重2-6磅 （pound），是成人大腦平均重量的兩倍！更驚人的是，這些微生物已經被證實能夠調控宿主的生理時鐘，甚至是基因表現，因此也有「遺忘的器官」（forgotten organ）或是「第二大腦」（second brain）之稱。

腸胃道微生物的組成也被發現會隨著宿主的「作息」變化，由飲食節律調控。一篇在2014年10月發表在《Cell》上的研究顯示，腸胃道微生物的組成不僅有約日節律的變化，且受到宿主生理時鐘的控制，並進一步影響宿主的代謝功能。[5]

在這研究中，研究團隊每六小時所採樣的小鼠糞便，並以生物晶片微陣列（microarray）比對目前已知的微生物序列，發現小鼠內的腸胃道微生物組成有約日節律的變化 （diurnal changes）。有趣的是，當生理時鐘基因PER被突變 （PER-/-）後，微生物的約日節律變化也跟著不這麼明顯了！但若是把突變小鼠體內的微生物，移植到有正常生理時鐘的無菌鼠 （germ-free mice）體內，這些本來約日節律不明顯的微生物菌相又回復了它們的變化。證明了腸道微生物的約日節律變化，會受到宿主的生理時鐘影響 。

由生物晶片微陣列的結果和KEGG (詳列生物體內各種分子調控路徑的資訊平台)的比對顯示，與代謝相關的生化路徑最受影響，因此該團隊推斷宿主的飲食節律（也被生理時鐘調控）是造成腸胃道微生物菌相改變的主因。在這組實驗裡，控制組的小鼠沒有限制進食時間（free feeding）; 而實驗組則有兩種不同的進食時間限制：一組小鼠只能在他們的活動期間 （active phase）進食，而另一組小鼠則被限制只能在他們應該休息的時間 （inactive phase）進食。研究團隊發現，活動期間進食的小鼠，與控制組有類似的腸胃道微生物菌相，而休息時間進食的小鼠則在相同時間軸上有著與前述兩組小鼠相反的菌向變化 （anti-phase）。這個結果證明了腸胃道微生物的菌相確實受到宿主的飲食節律的影響。（下圖）

為了證明當宿主的生理時鐘被擾亂時，同樣受到宿主生理時鐘調控的腸胃道微生物，與增高的代謝異常風險有關，研究團隊又設計了新的一組實驗：實驗裡的控制組和所有實驗組，都被餵飼高能量飼料 （hight fat diet, HFD），並透過操作環境的日夜變化給小鼠時差 （jet lag），干擾牠們的生理時鐘。

與先前的研究結果相符，因時差而生理時鐘被擾亂的實驗組，體重增加得比生理時鐘正常的控制組快 ，顯示牠們的脂肪合成與堆積受到影響。令人驚訝的是，當團隊給予實驗組小鼠抗生素，減少牠們的腸胃道微生物時，脂肪代謝異常竟然被抑制，與控制組無異。另外，他們把未處理抗生素的時差組的腸道微生物，移植到在正常日照環境下的無菌鼠體內時，無菌鼠體重在30天內由平均30g 上升到50g！這個實驗證明了，腸道微生物可以把時差的影響「投射」在新的宿主體內。

實驗的最後，該團隊還從剛經歷時差的人採集糞便，並把糞便所含微生物移植到無菌鼠體內，成功地在無菌鼠體內重現了體重快速升高的代謝異常結果。（下圖）

我們是怎麼得到這些微生物呢？

也許很難相信，但是在媽媽生產前，我們在子宮內處於一種接近「無菌」的狀態，是在生產過程中才投過與母親產道接觸 (自然產) 或皮膚接觸 (剖腹產) 接種（colonization）這些微生物。出生後的半年內，微生物的數量和種類會劇烈地增長變化。一年後，這些微生物菌相趨於穩定。[1] 因此，嬰兒時期所接觸到的細菌會決定我們接下來的一生會帶有那些菌群：剖腹生產和自然生產的嬰兒也會帶有不同的菌群；喝母乳的寶寶也會和喝配方奶粉的寶寶有不一樣的菌群，不同的菌群則影響寶寶的抵抗力。

大小鼠因為在接種微生物的過程跟我們很接近，因此被廣作為研究腸胃道微生物影響力的模型（model）。

在腸道裡的微生物如何控制我們的腦袋？

腸胃道微生物能夠影響人類的生理或心理，比如記憶與學習 [2]，焦慮或抑鬱的情緒 [3]，和食慾 [4]。既然能夠影響我們的記憶、學習能力、以及心理，腸胃道微生物一定有某些方式可以跟我們的大腦「溝通」。最近的研究讓我們對腸道微生物與大腦的溝通有了更深一層的認識，這些微生物可以透過神經路線（neural pathway）、免疫路線（immunological pathway）和微生物釋放物（gut releasing chemicals）作為與大腦溝通的方式：

神經路線

腸道微生物能夠活化迷走神經（vagus nerve），並將訊息上送至大腦中央神經系統。

免疫路線

另一個腸胃道微生物影響大腦的方式是活化免疫反應。 事實上，這並不讓人意外；腸胃道作為體內接觸外來物的第一線器官，有很多免疫細胞聚集在那裏隨時待命。不正常的腸胃道微生物會造成免疫上的失調，而不正常的免疫活動很早就知道與許多疾病有關聯。

微生物釋放物

腸胃道微生物能釋放的化學物質包括了Ƴ-胺基丁酸（GABA）和色胺酸（tryptophan）。GABA是神經細胞溝通非常重要的神經傳導物，而色胺酸是血清素（serotonin）的前導物（precursor）；血清素調控著我們的情緒和食慾。目前有非常多的報告指出，自閉症譜系障礙（Autisim Spectrum Disorder，ASD）患者有不正常的腸胃道微生物菌相。

總結

一直到最近科學家，才得以一窺這個腸內神經系統的網路，對「下移的大腦」嘖嘖稱奇。被擾亂的生理時鐘系統也影響著這個精緻的腸-腦網路。雖然這篇文章所參考的研究，是腸道微生物節律會被宿主的錯誤的生理時鐘干擾，但別忘了，這個網路是雙向溝通的！也就說，腸胃道微生物也有可能反過來影響大腦的生理時鐘。也許有一天，我們能夠減簡單單的喝下優酪乳，透過益生菌減緩甚至治療失眠和時差所帶來的困擾。

參考文獻

1. Grenham S, Clarke G, Cryan JF, Dinan TG: Brain–Gut–Microbe Communication in Health and Disease. Frontiers in Physiology 2011, 2:94.
2. Hsiao Elaine Y, McBride Sara W, Hsien S, Sharon G, Hyde Embriette R, McCue T, Codelli Julian A, Chow J, Reisman Sarah E, Petrosino Joseph F, et al: Microbiota Modulate Behavioral and Physiological Abnormalities Associated with Neurodevelopmental Disorders. Cell 2013, 155:1451-1463.
3. Forsythe P, Sudo N, Dinan T, Taylor VH, Bienenstock J: Mood and gut feelings. Brain, Behavior, and Immunity 2010, 24:9-16.
4. Norris V, Molina F, Gewirtz AT: Hypothesis: Bacteria Control Host Appetites. Journal of Bacteriology 2013, 195:411-416.
5. Thaiss Christoph A, Zeevi D, Levy M, Zilberman-Schapira G, Suez J, Tengeler Anouk C, Abramson L, Katz Meirav N, Korem T, Zmora N, et al: Transkingdom Control of Microbiota Diurnal Oscillations Promotes Metabolic Homeostasis. Cell 2014, 159:514-529.

大家是否曾有這樣的經驗：在一個晚上的大吃大喝以後，第二天早上爬不起來，或全身都不舒服？筆者因為多年來早上都習慣了吃麵包（富含碳水化合物），中餐、晚餐則只會吃少量的碳水化合物配上大量的蔬菜與適量的蛋白質，有一次因為太忙，在中餐時吃了一碗泡麵（碳水化合物），結果整個下午都不舒服。後來才發現，只要中餐、晚餐不要吃那麼多碳水化合物（白飯、麵包、麵條等），就不會覺得不舒服了。

當時覺得很奇妙，原來身體竟然會因為中餐吃得像早餐來跟我抗議嗎？沒想到最近在日本的一個研究，就是在告訴我們，如果多年來我們的三餐的內容（碳水化合物、蛋白質、脂肪等）已經固定了，那麼我們的身體也會做好相應的調整，這時如果打破這個規律，就會產生不良影響。

最近由山口大學（Yamaguchi University）明石誠博士（Dr. Makoto Akashi）領導的研究團隊出版於「細胞報告」（Cell reports）期刊的研究成果，對於如何通過飲食控制調節生物時鐘（biological or ‘circadian’ clock），提供了新的見解；未來或許可以以此來幫助不同狀況的患者。報告中也提到，胰島素（insulin）可能參與了重新設定時鐘。

生物時鐘對決定一天中的最佳睡眠時間、最清醒的時段、以及某些生理過程進行的時間都擔任了重要角色。時鐘使特定的基因在一天中適當的時間表達到最高，使生物能夠適應地球的自轉所帶來的晝夜變化。 生理節奏和環境節奏之間長期的不同步現象（chronic desynchronization），不僅會使生理功能降低，而且還有造成疾病的顯著風險：如糖尿病、心血管疾病、睡眠障礙和癌症。

生物時鐘包括兩個主要途徑。第一個途徑與光有關，目前已經有許多研究成果了。第二個途徑與食物有關，這部分了解得不多。明石博士和他的同事們在使用培養的細胞以及小鼠的實驗中發現，在培養的細胞中，胰島素，這種在進食後會分泌的胰腺賀爾蒙，可能涉及生物時鐘的重新設定。

以胰島素為媒介的相位調節，可以使攝食相關組織在進食時間和組織功能之間進行同步，從而有效地消化和吸收。簡單來說，胰島素可以幫助我們的「胃時鐘」與進食時間同步。

這個研究結果，提供了如何通過飲食控制來調節生物時鐘的寶貴資訊。例如時差（jet lag）的調整，研究人員建議晚餐應該搭配可以促進胰島素分泌的食物，這可能會導致生物時鐘的相位超前（用白話來說，就是把時鐘往前調），而早餐則相反。（筆者按：如果讀者朋友像我一樣，多年來三餐吃什麼類型的食物都已經固定了，或許在出國時可以試試晚餐吃得像早餐，早餐吃得像晚餐，或許對時差的調整有幫助）調查結果還顯示，對於有胰島素阻抗（insulin resistance，為第2型糖尿病患者的特徵）的人，經由食物來調整時鐘未必有效。這個研究成果，也提醒了我們，用胰島素治療患者時，可能會對患者的生物時鐘產生副作用。

原刊載於作者部落格Miscellaneous999 

參考文獻：

1. 2014/7/10. What you eat may affect your body’s internal biological clock — ScienceDaily

永恆的黑暗會對生物有什麼影響呢？德國的研究團隊在索馬利亞沙漠的一個地下洞穴裡找到了答案[1]。

地球上的生物由於受到日照週期的影響，我們的生物時鐘大約都在24小時左右，但每個人會有一些小小的不同，就像同一個工廠出廠的時鐘也會有一點誤差是一樣的。生物時鐘會受到光的調節，如果是每天變動一點點（例如一地的隨著地球公轉所產生的緩慢的日照週期變化）所需要的調節我們不會感受到；但如果忽然之間晝夜顛倒（比如說坐飛機去美國），由於日照週期的變化無法馬上對我們的生物時鐘進行那麼大的調整，就會有所謂的時差（jet lag）囉！對動物來說，日照週期主要經由眼睛來感應，但是身體所有的細胞也可以感應光並做出適當的反應。眼睛以外的組織對光的反應，在哺乳動物以外的其他動物（如魚）是相對更重要的。

但是對於Phreatichthys andruzzii（安氏坑魚，鯉科）[2]來說，兩百萬年在索馬利亞沙漠的地下洞穴生活，產生了重大的影響。由於長時間在黑暗中演化，使得Phreatichthys andruzzii不但失去了眼睛，身體其他的組織對光也沒有反應。

科學家發現，Phreatichthys andruzzii的生物時鐘，不是24小時，而是47小時，這其實蠻有意思，如果將來還有機會發現在類似狀況下演化的生物，觀察他們的生物時鐘長度，或許可以幫助我們瞭解是否在無光狀況下生活的生物，他們的生物週期都是47小時左右。

其實生物時鐘雖然會受到光線的調節，但是核心的時鐘基因（clock genes）並不受到光的調節，而是按照自己訂好的行程照錶操課。但對於絕大部分地球上的生物來說，因為日照週期的影響，即使放到無光或24小時連續光照的環境下，生物時鐘也還是以大約24小時為一個週期的狀態繼續運轉。所以Phreatichthys andruzzii的47小時生物時鐘著實令人好奇啊！

既然Phreatichthys andruzzii對光沒有反應（也就是說光不能調節牠的生物時鐘），那麼什麼可以調節它的生物時鐘呢？

科學家發現食物可以調節牠的生物時鐘。如果養牠的人24小時餵牠一次，牠的生物時鐘就會調成24小時。而且這個現象不是只有在Phreatichthys andruzzii裡面觀察到，斑馬魚的生物時鐘也受到食物的影響。

也有科學家認為，如果再讓Phreatichthys andruzzii生活在黑暗中幾百萬年，或許牠的生物時鐘就會完全消失了，您覺得會消失嗎？

參考資料：
1. BBC Science. 2011/9/10. Fish living in the dark caves still fell the rhythm of life.

2. Wikipedia. 2001/9/8. 安氏坑魚.