在我們的腸胃道裡，居住著幾億的微生物群（Intestinal microbes），主要由細菌（bacteria）和原生物（protozoa）所組成。這些微生物的數量之多，在成人體內，平均占重2-6磅 （pound），是成人大腦平均重量的兩倍！更驚人的是，這些微生物已經被證實能夠調控宿主的生理時鐘，甚至是基因表現，因此也有「遺忘的器官」（forgotten organ）或是「第二大腦」（second brain）之稱。

腸胃道微生物的組成也被發現會隨著宿主的「作息」變化，由飲食節律調控。一篇在2014年10月發表在《Cell》上的研究顯示，腸胃道微生物的組成不僅有約日節律的變化，且受到宿主生理時鐘的控制，並進一步影響宿主的代謝功能。[5]

在這研究中，研究團隊每六小時所採樣的小鼠糞便，並以生物晶片微陣列（microarray）比對目前已知的微生物序列，發現小鼠內的腸胃道微生物組成有約日節律的變化 （diurnal changes）。有趣的是，當生理時鐘基因PER被突變 （PER-/-）後，微生物的約日節律變化也跟著不這麼明顯了！但若是把突變小鼠體內的微生物，移植到有正常生理時鐘的無菌鼠 （germ-free mice）體內，這些本來約日節律不明顯的微生物菌相又回復了它們的變化。證明了腸道微生物的約日節律變化，會受到宿主的生理時鐘影響 。

由生物晶片微陣列的結果和KEGG (詳列生物體內各種分子調控路徑的資訊平台)的比對顯示，與代謝相關的生化路徑最受影響，因此該團隊推斷宿主的飲食節律（也被生理時鐘調控）是造成腸胃道微生物菌相改變的主因。在這組實驗裡，控制組的小鼠沒有限制進食時間（free feeding）; 而實驗組則有兩種不同的進食時間限制：一組小鼠只能在他們的活動期間 （active phase）進食，而另一組小鼠則被限制只能在他們應該休息的時間 （inactive phase）進食。研究團隊發現，活動期間進食的小鼠，與控制組有類似的腸胃道微生物菌相，而休息時間進食的小鼠則在相同時間軸上有著與前述兩組小鼠相反的菌向變化 （anti-phase）。這個結果證明了腸胃道微生物的菌相確實受到宿主的飲食節律的影響。（下圖）

為了證明當宿主的生理時鐘被擾亂時，同樣受到宿主生理時鐘調控的腸胃道微生物，與增高的代謝異常風險有關，研究團隊又設計了新的一組實驗：實驗裡的控制組和所有實驗組，都被餵飼高能量飼料 （hight fat diet, HFD），並透過操作環境的日夜變化給小鼠時差 （jet lag），干擾牠們的生理時鐘。

與先前的研究結果相符，因時差而生理時鐘被擾亂的實驗組，體重增加得比生理時鐘正常的控制組快 ，顯示牠們的脂肪合成與堆積受到影響。令人驚訝的是，當團隊給予實驗組小鼠抗生素，減少牠們的腸胃道微生物時，脂肪代謝異常竟然被抑制，與控制組無異。另外，他們把未處理抗生素的時差組的腸道微生物，移植到在正常日照環境下的無菌鼠體內時，無菌鼠體重在30天內由平均30g 上升到50g！這個實驗證明了，腸道微生物可以把時差的影響「投射」在新的宿主體內。

實驗的最後，該團隊還從剛經歷時差的人採集糞便，並把糞便所含微生物移植到無菌鼠體內，成功地在無菌鼠體內重現了體重快速升高的代謝異常結果。（下圖）

我們是怎麼得到這些微生物呢？

也許很難相信，但是在媽媽生產前，我們在子宮內處於一種接近「無菌」的狀態，是在生產過程中才投過與母親產道接觸 (自然產) 或皮膚接觸 (剖腹產) 接種（colonization）這些微生物。出生後的半年內，微生物的數量和種類會劇烈地增長變化。一年後，這些微生物菌相趨於穩定。[1] 因此，嬰兒時期所接觸到的細菌會決定我們接下來的一生會帶有那些菌群：剖腹生產和自然生產的嬰兒也會帶有不同的菌群；喝母乳的寶寶也會和喝配方奶粉的寶寶有不一樣的菌群，不同的菌群則影響寶寶的抵抗力。

大小鼠因為在接種微生物的過程跟我們很接近，因此被廣作為研究腸胃道微生物影響力的模型（model）。

在腸道裡的微生物如何控制我們的腦袋？

腸胃道微生物能夠影響人類的生理或心理，比如記憶與學習 [2]，焦慮或抑鬱的情緒 [3]，和食慾 [4]。既然能夠影響我們的記憶、學習能力、以及心理，腸胃道微生物一定有某些方式可以跟我們的大腦「溝通」。最近的研究讓我們對腸道微生物與大腦的溝通有了更深一層的認識，這些微生物可以透過神經路線（neural pathway）、免疫路線（immunological pathway）和微生物釋放物（gut releasing chemicals）作為與大腦溝通的方式：

神經路線

腸道微生物能夠活化迷走神經（vagus nerve），並將訊息上送至大腦中央神經系統。

免疫路線

另一個腸胃道微生物影響大腦的方式是活化免疫反應。 事實上，這並不讓人意外；腸胃道作為體內接觸外來物的第一線器官，有很多免疫細胞聚集在那裏隨時待命。不正常的腸胃道微生物會造成免疫上的失調，而不正常的免疫活動很早就知道與許多疾病有關聯。

微生物釋放物

腸胃道微生物能釋放的化學物質包括了Ƴ-胺基丁酸（GABA）和色胺酸（tryptophan）。GABA是神經細胞溝通非常重要的神經傳導物，而色胺酸是血清素（serotonin）的前導物（precursor）；血清素調控著我們的情緒和食慾。目前有非常多的報告指出，自閉症譜系障礙（Autisim Spectrum Disorder，ASD）患者有不正常的腸胃道微生物菌相。

總結

一直到最近科學家，才得以一窺這個腸內神經系統的網路，對「下移的大腦」嘖嘖稱奇。被擾亂的生理時鐘系統也影響著這個精緻的腸-腦網路。雖然這篇文章所參考的研究，是腸道微生物節律會被宿主的錯誤的生理時鐘干擾，但別忘了，這個網路是雙向溝通的！也就說，腸胃道微生物也有可能反過來影響大腦的生理時鐘。也許有一天，我們能夠減簡單單的喝下優酪乳，透過益生菌減緩甚至治療失眠和時差所帶來的困擾。

參考文獻

1. Grenham S, Clarke G, Cryan JF, Dinan TG: Brain–Gut–Microbe Communication in Health and Disease. Frontiers in Physiology 2011, 2:94.
2. Hsiao Elaine Y, McBride Sara W, Hsien S, Sharon G, Hyde Embriette R, McCue T, Codelli Julian A, Chow J, Reisman Sarah E, Petrosino Joseph F, et al: Microbiota Modulate Behavioral and Physiological Abnormalities Associated with Neurodevelopmental Disorders. Cell 2013, 155:1451-1463.
3. Forsythe P, Sudo N, Dinan T, Taylor VH, Bienenstock J: Mood and gut feelings. Brain, Behavior, and Immunity 2010, 24:9-16.
4. Norris V, Molina F, Gewirtz AT: Hypothesis: Bacteria Control Host Appetites. Journal of Bacteriology 2013, 195:411-416.
5. Thaiss Christoph A, Zeevi D, Levy M, Zilberman-Schapira G, Suez J, Tengeler Anouk C, Abramson L, Katz Meirav N, Korem T, Zmora N, et al: Transkingdom Control of Microbiota Diurnal Oscillations Promotes Metabolic Homeostasis. Cell 2014, 159:514-529.

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• 本文與新興科技媒體中心合作，內文經泛科學改寫。
• 完整文章請見：「讓小鼠禁食有促進代謝與防護老化的效果」專家意見
• 資料更新至 2021 年 10 月 19 日

2021 年 10 月 18 日，國際期刊《自然醫學》（Nature Medicine）公開的一篇研究論文，探討飲食模式和改善生理健康之間的關係。研究將小鼠總共分為五組：（1）自由取食、（2）限制 30% 的熱量攝取，但沒有禁食期、（3）限制 30% 的熱量攝取，半天內給食三次，另外半天禁食、（4）限制 30% 的熱量攝取，每天只給食一次，其他 21 小時禁食、（5）熱量攝取總量不變，但每天禁食 21 小時。

研究運用液相層析質譜儀（Liquid chromatography–mass spectrometry），以及轉錄組分析（Transcriptional profiling）等方法，發現僅「禁食」而沒有減少攝取的總熱量，就足以得到在限制熱量的飲食模式時出現的大部分代謝與核酸轉錄的特徵，以及延長壽命、防止衰弱等健康上的好處。

該研究歸納出以下三大結論：

1. 過往研究限制熱量攝取的好處時，無法分辨原因是「總卡路里攝取下降」還是「有規律的長時間禁食」。這篇研究協助釐清熱量限制帶來好處的原因，發現單純禁食而並不減少總熱量攝入，就足以達到有助代謝和延緩老化這些健康效果。
2. 研究是在特定的條件下所觀察到的現象，不同性別及不同品系的小鼠，禁食的效果就不同，無法廣泛推論於不同物種或不同飲食文化的個體。
3. 禁食很可能是限制卡路里攝取時，可改善健康和長壽所必需的關鍵。如果可以證明適用於人類，未來可能幫助人們在不需要減少卡路里攝取總量的情況下，也能延緩老化、促進健康。

大爆吃再間歇性禁食更健康？仍有待證實

臺大醫學院腦與心智科學研究所教授王培育指出，適當的飲食限制對於促進代謝、預防疾病及延長壽命的益處已是廣為人知。然而在早期用酵母菌、線蟲及果蠅作為實驗對象的研究中，受限於實驗模式，大多是以稀釋食物中的營養成份且自由飲食的方式來觀察飲食限制的好處 ^[1][2][3]。

而在哺乳類中，小鼠或猴子實驗則是以每日一到二次或數日一次的方式，餵食正常食量的 40-80% ^[4][5]，因此，一直以來飲食限制所帶來的好處被認為是降低日常飲食中卡路里的總量所導致。但是這些傳統的觀點在近年來的研究中已是備受挑戰，例如每日限制時間或食物量的餵食或禁食（於幾個小時內自由飲食或吃完定量的食物），也可明顯的達成健康長壽的好處 ^[6]。

所以，重要的究竟是卡路里減量，還是禁食？本篇研究利用特定品系的小鼠，以系統性的方法實驗數種飲食的模式並且分析多種代謝及生理指標。結果顯示適當的禁食，可能是影響健康指標的關鍵，然而這是否意味著大吃大喝但間歇性的禁食是比少量及少餐更好的選擇呢？有待日後有更多的研究證據來說明。

規律禁食／進食，比總熱量攝取更重要

王培育也指出，這份研究僅使用了兩種品系的公、母小鼠進行研究，便可觀察到飲食限制對於不同性別及兩種品系小鼠的生理反應造成許多的差異，顯示本研究是在特定的條件下所觀察到的現象，無法廣泛推論於不同物種或不同飲食文化的個體。

這份研究提供一個重要的概念，適當的禁食可以達成傳統的飲食限制（禁食加上卡路里減量）對身體健康的好處，因此營養均衡、不必在卡路里上斤斤計較，一樣可能擁有健康長壽。

王培育指出，這份研究詳盡的比較了長期限制總熱量攝取與間歇性禁食，對代謝、老化以及壽命的影響，結果也顯示了有規律的間歇性禁食也許就足以帶給我們健康上的各種好處。這告訴我們，吃什麼、吃多少固然重要，何時吃以及飲食是否規律也許更重要。這結果與上月一篇發表在期刊《自然》（Nature）上的果蠅間歇性禁食實驗結果不謀而合 ^[7]。

「禁食」才是有助代謝的關鍵

國立中興大學食品暨應用生物科技學系特聘教授蔣恩沛指出，過去許多研究都發現「限時進餐」或「限制進餐量」具有代謝益處，並延長小鼠的壽命。然而這些發現並無法釐清，哪些是純粹因為減少熱量攝入引起的好處，而哪些是因實驗要控制卡路里而無形中施加了禁食所致。

本研究在小鼠實驗中發現，限制卡路里的飲食方式，促成葡萄糖代謝、虛弱和壽命的各項改善，其實需透過「禁食」來達成。研究推翻了長期以來認為卡路里限制飲食對哺乳動物有益僅是由於減少總熱量攝取的觀點，並強調當中的「禁食行為」才是有助代謝（例如提升胰島素敏感性）和延緩老化這些保護作用的重要原因。

研究結果揭示了我們何時以及吃多少食物，如何調節代謝健康和壽命，並證明每天延長禁食，而不僅僅是減少熱量攝入，可能是熱量限制飲食對改進代謝和延緩老化的原因。過去已有研究表明，延長兩餐間隔對健康有益，本研究結果與過去研究也有相當的一致性。

蔣恩沛表示，人類老化過程中所伴隨的退化過程和疾病，有許多變因，除了攝食量、飲食方式、種類，還有基因、環境因素，甚至腸道菌相，均可能扮演角色，遠比實驗動物複雜。然而可以確定的是，限制熱量攝取可提供代謝上的益處，並可能減緩衰老、延長壽命。

本文編譯自科學期刊文章，完整文章來源：

• Heidi H. Pak, et al. (2021) “Fasting drives the metabolic, molecular and geroprotective effects of a calorie-restricted diet in mice.” Nature Medicine. https://doi.org/10.1038/s42255-021-00466-9

參考資料：

• [1] Longo, Valter D., Shadel, Gerald S., Kaeberlein, M. & Kennedy, B. (2012) “Replicative and Chronological Aging in Saccharomyces cerevisiae.” Cell Metabolism 16, 18-31, doi:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2012.06.002.
• [2] Panowski, S. H., Wolff, S., Aguilaniu, H., Durieux, J. & Dillin, A. (2007) “PHA-4/Foxa mediates diet-restriction-induced longevity of C. elegans.” Nature 447, 550-555, doi:10.1038/nature05837.
• [3] Mair, W., Goymer, P., Pletcher Scott, D. & Partridge, L. (2003) “Demography of Dietary Restriction and Death in Drosophila.” Science 301, 1731-1733, doi:10.1126/science.1086016.
• [4] Mattison, J. A. et al. (2017) “Caloric restriction improves health and survival of rhesus monkeys.” Nature Communications 8, 14063, doi:10.1038/ncomms14063.
• [5] Weindruch, R., Walford, R. L., Fligiel, S. & Guthrie, D. (1986) “The Retardation of Aging in Mice by Dietary Restriction: Longevity, Cancer, Immunity and Lifetime Energy Intake.” The Journal of Nutrition 116, 641-654, doi:10.1093/jn/116.4.641.
• [6] Regmi, P. & Heilbronn, L. K. (2020) “Time-Restricted Eating: Benefits, Mechanisms, and Challenges in Translation.” iScience 23, 101161, doi:https://doi.org/10.1016/j.isci.2020.101161.
• [7] Ulgherait, M., Midoun, A.M., Park, S.J. et al. (2021) “Circadian autophagy drives iTRF-mediated longevity.” Nature 598, 353–358, doi: https://doi.org/10.1038/s41586-021-03934-0.

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