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人造胰島素開啟生技產業——胰島素與生技產業的誕生(下)

即將失業的麻省理工學院校友

1975 年的某個冬天,加州大學舊金山分校的生化教授博耶(Herbert Boyer)莫名其妙地接到一通自稱是在舊金山創投資公司 KPVC(Kleiner Perkins Venture Capital)工作之史旺森(Robert “Bob" Swanson)打來的電話,希望能與他會面談談;忙於工作的博耶,心不甘情不願地勉強答應在一個周五下午給史旺森 10 分鐘的時間。隔年元月 17 日,史旺森如約地拜訪博耶的實驗室,沒想到原本 10 分鐘的會談,從實驗室到酒吧,竟變成了三個小時;而在幾瓶啤酒下肚後,更沒想到一個革命性的生物科技產業就此誕生了!

  • 編按:KPVC 後加入了另外兩位合夥人,改稱為 KPCB(Kleiner Perkins Caufield & Byers),中文譯為「凱鵬華盈」。KPCB 位於矽谷,為一美國有名的大創投公司。。

史旺生。生化教授博耶在史旺生的說服下,一個革命性的生物科技產業就此誕生了!圖/By Chemical Heritage Foundation, CC BY-SA 3.0, wikimedia commons

史旺森 1947 年出生,1970 年在麻省理工學院同時取得化學學士及商業管理碩士學位。他畢業後即加入花旗銀行創投部門,卻經歷了一連串投資失敗。在他灰心想換工作時,曾與他合作過一次的克萊納(Eugene Kleiner)因他思想敏銳、做事效率高,而於 1974 年年底把他拉進 KPVC。

帕金斯(Thomas Perkins)回憶謂:史旺森雖然做了幾件案子,但均不是非常成功,因此連克萊納也漸漸對他不滿。是否因此之故,史旺森也不清楚,但克萊納及帕金斯在 1975 年年底告訴他説:「唉,我們很想只有我們兩人工作。……但在你知道要做什麼之前,你可以繼續保留辦公桌及電話。」這顯然暗示他明年就沒有工作了!

不過史旺森是個科普及科幻迷,當他看到重組 DNA(recombinant DNA)及基因工程等報導時,立即意識到了這將完全改變人們對基因與遺傳之思路。因此史旺森告訴 KPVC,他將看看生物科技方面有什麼可以做的……。

青蛙王子

1972 年,史丹佛大學生化教授伯格(Paul Berg)成功將 λ 噬菌體(感染大腸菌)的一段 DNA,接連到 SV40 濾過性病毒(感染猴子)的 DNA 上,闡釋了「重組 DNA」的可行性(他因之獲得了 1980 年的諾貝爾醫學獎,分得一半的獎金)。

他原想讓這由兩種不同物種基因體組成的 SV40 去感染細胞,複製其混種 DNA 及蛋白質;但突然警覺到:雖然原來之 SV40 對人體無害,但改種過的過濾過性病毒,萬一變成無法控制、對人體有害的傳染病呢?他因此召集同行,於 1973 年元月及 1975 年二月在加州太平洋岸邊的 Asilomar,討論重組 DNA 可能引起的倫理道德及科學家責任等問題。

博耶就是在第二次的 Asilomar 會議裡,碰到了另一位由史丹佛大學來的生化教授科恩(Stanley Cohen);兩人在沙灘上的深夜長談後,發現他們的研究互補——博耶是基因限制酶(restriction enzyme)專家,而科恩則善長於細菌質體(plasmid ,註 5)的操作——因此兩人很自然地決定合作。

1974 年 5 月,他們成功地完成「青蛙王子」的實驗:將青蛙的部份基因導入大腸桿菌的質體內,讓它隨細菌大量繁殖(大腸桿菌每 20 分鐘複製一次)。當同事問科恩怎麼知道青蛙的基因被「表現」出來時,他總是開玩笑地説:與細菌親嘴,看它是否會變成王子就知道了!

基因泰克公司

如果放進質體的不是青蛙的基因,而是製造胰島素的基因呢?

史旺森似乎毫無困難地説服了博耶:兩人決定各出 500 美元,於 1976 年 4 月 7 月在舊金山正式登記成立 Genentech——由 Genetic Engineering Technology 縮寫而成,中文譯成「基因泰克」。史旺森回憶説:「我不支薪,靠每月 410 美元的失業保險金過日子;我與人同租一間 500 美元的公寓,月付 110 美元租一部 Datsun 240Z 的汽車;其它的就是花生醬三明治,以及偶爾看個電影。我當時雖有些存款,但不多。」

基因泰克公司。圖/By BrokenSphere – Own work, CC BY 3.0, wikimedia commons.

代表基因泰克的洛杉磯律師齊理(Thomas Kiley)——1980 年加入該公司,後來當了法律副總——到舊金山出差時,也只能睡在史旺森那「不起眼」公寓中的沙發。6 月,史旺森寫了一份 8 頁的計畫書,希望 KPVC 能投資 50 萬美元;KPVC 快速地審查後,認為「投機性太大」,因此只答應撥款 10 萬美元相助。1977 年 2 月第二次集資 85 萬美元時,KPVC又投入了 10 萬。

萬事俱備,只欠東風:那裡去找製造胰島素的基因呢?人類的胰島素基因在第 12 號的染色體上,可是要分離出來並不簡單,因此博耶決定自己合成。

  • 哈佛大學的吉伯特(Walter Gilbert,註 6)及桑格(還記得他吧?)於 1977 年因發展出快速決定 DNA 核酸順序的方法,而合得 1980 年另一半的諾貝爾醫學獎

由於倫理道德的考量,將不同物種 DNA 重新組合的「重組 DNA」技術在兩次阿西洛馬會議(Asilomar conference)後,慢慢受到許多限制(例如政府補助)。因此博耶決定研發人工合成胰島素這「不經意」的決定,事實上可能「救」了基因泰克公司,使它能在「劇烈競爭」下脫穎而出:吉伯特及加州大學舊金山分校的另一團隊古徳曼(Howard Goodman)和盧特(William Rutter,註 7)也均在研究透過「重組 DNA」(使用「自然界基因」)來製造胰島素。

生長抑制素基因

博耶不是有機化學家,因此找了洛杉磯附近之「希望之城國家醫學中心」(City of Hope National Medical Center) 的兩位 DNA 合成專家板倉啓壹(Keiichi Itakura)及里格斯(Arthur Riggs)幫助。可是胰島素具有 51 個胺基酸,似乎太複雜了點;為了能快速確定他的想法是否行得通,博耶同意兩位專家的建議,並説服「要幹就幹實際的」的史旺森,決定先合成同樣也是胰臟分泌、卻只具 14 個胺基酸的生長抑制素(somatostatin)基因

在博耶著急地催促下,板倉啓壹及里格斯兩人果然不失眾望,在 1977 年 6 月邀博耶及史旺森南下一齊觀察最後的勝利產物:不幸地,他們並沒有偵測到大腸桿菌製造出來的生長抑制素!這對史旺森是個相當大的打擊,隔天早上他因急性消化不良,被送到急診室去。史旺森回憶説:「我看到我整個職業生涯付之流水。細菌(大腸桿菌)照理應製造出蛋白質,但我們一點都沒看到!」

為什麼失敗呢?與細菌為伍多年的博耶猜想:細菌可能以為生長抑制素是外來的入侵者而將它「吃掉」,因此他建議在生長抑制素基因上,加掛一些細菌本身的基因來誤導細菌,以爲它們在製造自己的蛋白質,然後將細菌的蛋白質部份切掉,即可得到生長抑制素。這一策略果然奏效,三個月後,在史旺森閉目不敢視的緊張局勢下,他們終於偵測到細菌製造出來的蛋白質,板倉啓壹轉身指著報表告訴史旺森說:「生長抑制素在此!」

1977 年 12 月 2 日,各地新聞報導了類似《華爾街日報》所刊登之:

科學家首次透過基因操作製出了有用的蛋白質……這在醫藥研究上是一非常巨大的突破,它意味著科學家可能藉細菌製造出便宜的合成荷爾蒙。事實上正如美國科學促進學會(AAAS)所言,此一突破將導致「生物學上的革命」。

7 天後,以板倉啓壹為首的研究論文出現在 AAAS 所出版之 Science 期刊上。

南舊金山

這一令人鼓舞的結果讓史旺森決定基因泰克該有自己的實驗室了。在房地產朋友的推薦下,他終於決定在南舊金山的一片倉庫處定居下來。物以類聚,後來許多生化科技公司也相繼設廠於此城,使它意外地成為美國生化科技中心。如果讀者有機會拜訪該城(在舊金山機場附近),你將可在生化科技區的進口處看到「南舊金山/生化科技的誕生地」的標誌。

南舊金山,生化科技的誕生地!圖/By Coolcaesar, CC BY-SA 3.0, wikimedia commons

除此之外,史旺森也正式開始聘請一些自己的科學家:例如克萊德(Dennis Kleid)及他的博士後研究員哥德爾(David Goeddel)。在挖角克萊德時,克萊德謂如果不同時也雇用哥德爾的話,那他也不會離開史丹佛研究所(不屬於史丹佛大學的一個非營利研究中心)。克萊德果然慧眼識英雄:哥德爾於 1978 年 3 月加入基因泰克公司後,該公司所有的早期產品幾乎全是他(基因)「複製」出來的;他可以説是基因泰克公司之所以有今日之地位的最大功臣,為一生物科技及分子生物界的傳奇性人物。

人造胰島素

成功製出生長抑制素蛋白質非但沒有讓他們慢下來,事實上反而讓他們更加快了腳步。

1978 年 5 月,他們成功地在細菌內「合成」胰島素的 A 及 B 鏈;7 月純化了那兩條蛋白質;8 月初去蕪存菁地將細菌的蛋白質剪掉;8 月 21 日的深夜,哥德爾——不錯,就是前面提到的那位傳奇性人物——成功地在試管內將 A、B 兩鏈連在一起,造出了第一個以生物科技「合成」的人造胰島素!由 12 人組成的全世界第一家生物技術公司,竟然以小搏大,贏了這場競賽。

克萊德回憶說:「我們到達終點時相當精疲力盡,過一段時間後我們才真正體會到贏了這場競賽。」

禮來製藥公司臨床試驗顯示了,這個人造胰島素不但同樣具人類胰島素的效果,且不會像動物胰島素一樣讓某些人過敏!四天後,禮來就先付 50 萬美元的(知識產權)授權費,與基因泰克公司簽定了 20 年的研發合約。這時間事實上來得正好:因為當克萊德加入基因泰克公司、去參觀禮來之一製造胰島素工廠時,他發現整列的火車載滿了冷凍的豬、牛胰臟,在那裡等著入庫。禮來每年需要五千萬頭的豬、牛才能勉強供應胃口越來越大的胰島素市場;因此如果基因泰克公司不能即時提供所需,禮來很可能去找其對手。

禮來每年須要五千萬頭的豬、牛才能勉強供應胃口越來越大的胰島素市場,對於胰島素的需求只會愈來愈大,因此人造胰島素也要想辦法大量生產。圖/By allyhook @ flickr, CC BY-NC-ND 2.0

但克萊德認為他們剛發展出來的效率太低,將不足應付需求。當他將此想法告訴史旺森時,史旺森回説:「我不想聽到『不可能』這個詞,告訴我你要怎麼樣才能做到。」1980 年,基因泰克公司的科學家們終於找到了一強大的控制基因,能在適當時刻「告訴」質體大量製造胰島素,使產能激增了 50 倍!

哥德爾成功地在試管內將 A、B 兩鏈連在一起的兩個禮拜後,1978 年 9 月, 基因泰克公司申請「以重組 DNA 讓微生物製造任何蛋白質」的專利。有觀察家認為這等於承認基因泰克公司發明了(所有)重組 DNA 的微生物!

可是生命是自然界的現象,能專利嗎?1980 年奇異公司(General Electric Company, GE)的科學家查克拉巴蒂(Ananda Chakrabarty)發展出一種可以分解原油的細菌,申請專利時卻被美國專利局以「就一般所瞭解,生物不是可專利的題材」駁回;經上訴(基因泰克的齊理也曾出庭為奇異公司辯護),美國最高法院最後以 5 比 4 裁決奇異公司獲勝。

最後美國專利局於 1981 年 3 月 31 日正式核准了該項專利,為基因泰克公司預舖了通往康富的大道。1982 年 10 月 26 日美國專利局批准了基因泰克公司的第一個(也是科技歷史上最賺錢的)專利。1983 年美國藥物管理局批准了禮來用重組 DNA 所製造出來的胰島素(第一個基因工程藥物)上市。雖然從動物胰臟中提煉的舊法成本較低,但因各種(包括心理在內之)因素,用重組 DNA 所製造出來的胰島素現今幾乎已全取代了所有的動物胰島素。據估計,全世界胰島素的市場將從 2015 年的 270 億美元增加到 2021 年的 436 億美元。

生物科技產業

基因泰克公司於 1980 年 10 月 4 日上市,為全世界第一個上市的生物科技公司,在一小時內從開價每股 35 元,跳到 88 元,最後以 71.25 元收盤,共集資 3500 萬元,為最成功的「首次公開募股」(華爾街日報謂「最令人注目之一的首次市場亮相」)。2009 年瑞士羅氏大藥廠(Roche)以 468 億美元收購所有它未擁有的基因泰克公司股票(意即基因泰克公司已不再是一獨立的上市公司)。

史旺森於 1999 年 12 月因腦癌而英年(52 歲)早逝。他被認為是生物科技革命的先知與先鋒;在 1998 年 12 月出版之《千年千人:影響千年的男性、女性排行榜》(1,000 Years, 1,000 People: Ranking the Men and Women Who Shaped the Millennium)一書內,以他是「生物科技革命的先鋒」排名第 612 位。

麻省理工學院校長魏司特(Charles Vest)説:「麻省理工學院很榮幸有史旺森這樣的校友。……他是典型的美國企業家,不只創辦了一個公司,而是整個產業——一個創造財富及工作、但更重要地改進了健康和生活品質的產業。」

註解

  • 5. Plasmid 中文譯成「質體」,實讓人不知所云。它是細菌染色體之外的小圈形雙螺旋 DNA 分子,可像染色體一樣自行複製,也帶基因(大部份是為了生存),很容易取得、注入、或在(不同)細菌間互換,因此成了生物科技的「寵物」:做為其它基因的攜帶體。
  • 6. 1978 年合創 Biogen,最成功的藥物是基因改蛋白質 α 干擾素(α‑interfero)。
  • 7. 1981 年合創 Chiron,發展第一個透過酵母菌重組 DNA 製出之疫苗(B 型肝炎)。

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關於作者

賴昭正

成功大學化學工程系學士,芝加哥大學化學物理博士。在芝大時與一群留學生合創「科學月刊」。一直想回國貢獻所學,因此畢業後不久即回清大化學系任教。自認平易近人,但教學嚴謹,因此穫有「賴大刀」之惡名!於1982年時當選爲 清大化學系新一代的年青首任系主任兼所長;但壯志難酬,兩年後即辭職到美留浪。晚期曾回台蓋工廠及創業,均應「水土不服」而鎩羽而歸。正式退休後,除了開始又爲科學月刊寫文章外,全職帶小孫女(半歲起);現已成七歲之小孫女的BFF(2015)。首先接觸到泛科學是因爲科學月刊將我的一篇文章「愛因斯坦的最大的錯誤一宇宙論常數」推薦到泛科學重登。