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跟著訊息傳遞走 陳瑞華步步解開癌症的秘密——拜見科學界女力(一)

趙軒翎
・2016/05/03 ・3242字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 521 ・七年級

泛科學「拜見科學界女力」系列專訪正式上線,讓我們和台灣的傑出女科學家們約個會,看這些在科學領域發光發熱的女力,如何顛覆以往以男性為主的科學戰場,綻放自己的光芒!

第一站泛科學來拜訪這次得到 2016 年台灣女科學家「傑出獎」,現在是中央研究院生物化學研究所研究員的陳瑞華。

陳瑞華投入研究工作二十餘年,專注在與癌症相關的訊息傳遞和蛋白質修飾研究,探討癌組織中抑癌、致癌機制的運作模式。她的研究成果不僅獲得如 Nature Cell BiologyCancer CellMolecular Cell 等國際期刊刊登,也受到論文評論網站、期刊的好評和推薦。除此之外,她也是獲得教育部、科技部等單位的學術獎項鼓勵,更是李天德卓越醫藥科技獎、台灣生技醫藥發展基金會學術講座的第一位女性科學家。

「我做什麼事情其實沒有太大的規劃,就是看興趣。」陳瑞華滿臉笑容的她說走上科學研究這條路完全就是因為興趣。只是從興趣開始要延續到變成耕耘一輩子的專業,這一路怎麼走來,就更讓人好奇。

2016-04-08 14.00
整個採訪過程總是笑臉迎人的中央研究院生化所研究員陳瑞華。攝影/趙軒翎

現在普遍的技術  當時卻步步艱難

陳瑞華進入台灣大學生物化學所後,跟著呂勝春老師做實驗,也順著當時生物研究趨勢,一腳踏入還在發展初期的分子生物學領域。即便呂勝春老師已是台灣最早踏入分子生物學的研究人員,但對於這些新興的研究技術仍不是非常熟悉。現在生物實驗室常用的實驗技術,像是複製 DNA(DNA cloning)在當時會的人很少,甚至在台灣都還沒有人碰過,陳瑞華就說,當時就是靠著手上的一張實驗流程表自己想辦法找出實驗該怎麼做。

陳瑞華說自己當時的碩士論文題目就是建立一個 cDNA 庫(cDNA library),也就是將製作成蛋白質的所有 DNA序列建立出來。在 DNA 轉錄成 RNA,RNA 轉譯為蛋白質的過程中,並非所有 DNA 最後都會形成蛋白質,而透過 cDNA 庫的建立,能讓科學家找到這些蛋白質所對應的 DNA 序列。建立 cDNA 庫在現在已不是相當困難的技術,也不可能成為一個碩士論文題目,但在當時卻讓陳瑞華傷透腦筋。

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建立cDNA library的流程。圖/By PhD Dre at the English language Wikipedia, CC BY-SA 3.0, wikipedia.

「那時候差一點就無法畢業!」陳瑞華說,好險的是最後呂勝春老師出手求救,讓她在畢業前夕及時換研究題目,為了趕實驗進度每天從早上 7  點開始做實驗,一路做到晚上 11 點,她開玩笑地說,這就像是最初 7-11 便利商店最初名稱由來一樣。但這樣的日子雖然辛苦,卻也讓她從實驗中找到了挑戰自我的成就感,以及對研究中「發現未知」的興趣。不僅及時完成了論文,也順利在畢業後將 cDNA 庫建立起來。

巧遇DNA修復大師  研究方向卻因此轉彎

要繼續走這條路,當時最好的方法就是出國深造。那個時候台灣並沒有太多相關的博士班,甚至連碩士班研究生都很少,不如現在許多學校都有生醫相關研究單位。北部各校生物領域的研究生卻也因此更為團結,十幾個學生自主成立了讀書會,陳瑞華就是其中一員。讀書會每周末聚會一次,每次由一個人負責報告一篇學術論文,藉此可以聽到不同領域的最新研究,又可以相互討論、學習。陳瑞華到美國念博士班時,才發現這個讀書會無形累積了自己的基礎,課堂上教的內容她「連原始論文都看過了」。

陳瑞華博士班選擇研究致癌物質對 DNA 產生的影響和 DNA 修復機制,四年順利畢業。她在離畢業剩下半年時,開始尋找接下來博士後研究的實驗室,一直以為自己會繼續在「DNA 修復」繼續研究下去,卻在遇到一個人後徹底改變。這個人是 Philip Hanawalt,DNA 修復研究領域的大師級人物,也是美國科學院院士。「當時他不認識我,但知道我在做的研究工作。」陳瑞華抱著希望,告訴 Hanawalt 自己即將在半年內畢業,也正在找博士後研究的實驗室。只是陳瑞華一心期待 Hanawalt 能告訴自己「那就來我的實驗室吧!」但等到的卻是「我建議你換一個領域,這樣你才能學到新的東西。」陳瑞華說,當時 Hanawalt 非常誠懇地這麼說,卻也讓她的研究路走向了一個全新的領域——訊息傳遞。

癌症中的訊息傳遞

人和人透過語言傳遞訊息,達到相互溝通的目的,然而在所有生物的體內不同的細胞、組織、器官間其實也需要透過「訊息」來溝通,當訊息內的一個步驟出了差錯,有可能造成嚴重的後果。「我會喜歡訊息傳遞這個領域,是因為這個學問很邏輯。」陳瑞華說。訊息傳遞的研究希望找到細胞內不同的分子如何相互影響,促進或抑制其它分子的功能,漸漸可以建構出一個訊息網絡。陳瑞華說自己從來不是一個善於研發新技術的研究人員,但她很喜歡系統性、邏輯性的推導過程,讓她和她的團隊能夠去發現一些目前未明朗的問題。

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細胞中重要訊息傳遞路徑示意圖,當訊息傳遞出問題,這個細胞乃至於整個身體都可能出狀況。圖/By cybertory, CC BY-SA 3.0, wikipedia.

後來,陳瑞華融合了最初博博士班所研究的癌症和訊息傳遞兩個領域發展研究題目,也就是蛋白質泛素化(ubiquitination)的過程怎麼調控腫瘤的微環境。她進一步解釋,現在研究人員認為腫瘤中不只有癌細胞,旁邊還會有一些其他細胞,包括免疫細胞、纖維母細胞(fibroblast),和非細胞的物質等,它們會與癌細胞互利共生。泛素化的過程細胞內標記要清除的蛋白質的方式,透過泛素轉接酶的幫忙將泛素接到蛋白質上,讓這個蛋白質被分解。而細胞中就有一群抑癌蛋白質,它們能阻止癌細胞擴散,但陳瑞華就發現有一種稱為 KLHL20 的泛素轉接酶會造成抑癌蛋白質被降解,造成癌症惡化和轉移。

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泛素化過程示意圖,寫有Ub的綠色圓形即為泛素(ubiquitin)。圖/By Rogerdodd at the English language Wikipedia, CC BY-SA 3.0, wikipedia.

此外,陳瑞華也試著去了解癌細胞中一群長很快、很難殺死的細胞——癌幹細胞,看泛素化在腦癌幹細胞上一些功能的調控。甚至後來在她一個學生的建議下,開拓非癌症相關的研究,他們也發現了協助將泛素從蛋白質上移除的酶,會影響胚胎幹細胞分化為神經細胞的過程,現在這部分的實驗也已從單純細胞操作,進展到小鼠活體實驗。

近期他們也開始關注癌細胞與正常細胞中 RNA 的差異。我們知道 DNA 會轉錄成 RNA,而 RNA 轉譯成蛋白質,但事實上只有部分 RNA 才會真正轉譯成蛋白質,那些沒轉錄的 RNA 以往都被認為是無用的「垃圾」。不過,陳瑞華說現在大家也開始試著了解這些沒有轉錄的 RNA,在生物體內扮演的角色,而她自己的團隊也才剛開展這個研究。

做自己喜歡的研究  對自己和學生負責

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2016第九屆台灣女科學家「傑出獎」得主陳瑞華。圖/吳健雄學術基金會提供

當時從美國回到台灣,陳瑞華說其實自己心裡也有很多掙扎,一來自己很喜歡美國的尖端學術環境,二來舊金山的環境也相當宜人,讓人捨不得離開。但為了家人,陳瑞華選擇回台灣重新開始,並告訴自己「既然回來了,就要在這裡生根,要適應所有的環境」。當她回到台灣開始建立自己實驗室時,不僅要想實驗室要怎麼建置,還帶著兩個出生不久的孩子。「那時候簡直亂成一團。」不過陳瑞華說,現在的她也很慶幸自己回來了,培育一批屬於台灣的專業人才,像是陽明大學生化所的郭津岑、王琬菁老師都是陳瑞華早期的學生。

「每個實驗都是我的驕傲」陳瑞華說,雖然現在實驗室開展了多個方向的研究,但每一個研究都是重要的,她保持這樣的態度「不僅是對自己負責,也是對學生負責。」雖然不是每個研究都能被肯定或順利有結果,但至少要做到做自己喜歡的研究,以及讓學生受到好的訓練。

陳瑞華回憶在農化系就讀時,班上的男、女生人數各半,但系上從講師到教授清一色都是男性,這個現象也曾讓她疑惑女科學家都去哪裡了?經過這約二十年的研究生涯,她說自己雖然未因為自己是女性而在這個領域吃虧,但她也認為女性參與科學較容易受到家庭、育兒等因素面臨壓力。依據聯合國教科文組織的統計科學研究者中只有 28% 是女性,而在臺灣大專院校科學領域教職員也只有 22% 為女性。陳瑞華希望多加鼓勵這些有意參與科學研究的女學生,讓更多女性能夠成為優秀的科研人才。


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趙軒翎
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在「一日生科,終身科科」的年代,即使鬧家庭革命都堅持要念生科,卻在畢業之際決定走出實驗室找尋新的出路。因緣際會就這麼踏入了科學傳播領域,雖然一路跌跌撞撞,但仍相信自己可以用知識改變這個世界。聯繫方式:scimonth.chao@gmail.com


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就是想知道十萬個植物的為什麼!解開植物生長之謎的駭客兼翻譯——蔡宜芳專訪

鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2022/04/06 ・3848字 ・閱讀時間約 8 分鐘

本文由 台灣萊雅L’Oréal Taiwan 為慶祝「台灣傑出女科學家獎」15周年而規劃,泛科學企劃執行。

2018 年「台灣傑出女科學家獎」傑出獎第十一屆傑出獎得主

  • 中研院分子生物研究所特聘研究員蔡宜芳,畢業自台灣大學植物系,在美國卡內基美隆大學(Carnegie Mellon University, CMU)取得博士,後於加州大學聖地牙哥分校(University of California, San Diego, UCSD)進行博士後研究,研究專長為植物分子生物學。主要從事細胞膜蛋白的功能研究,在硝酸鹽轉運蛋白研究領域有卓越貢獻。2021 年蔡宜芳特聘研究員榮獲美國國家科學院(National Academy of Sciences, NAS)外籍院士(international members)。

如果妳撿到蔡宜芳掉的手機,可能很難立即知道失主是誰,甚至有點摸不著頭緒:因為她手機裡超過 80% 的照片,都是植物。為何會選擇植物作為研究領域?身為中研院分子生物研究所特聘研究員,在植物分子生物學領域貢獻卓著的她卻說,這個決定其實「不太科學」,因為起心動念是自己「真的很喜歡植物」。

因為喜歡所以好奇,因為好奇而想要知道更多:許多 love story 都是這樣開始的,而研究領域的開展又何嘗不是一場超浪漫故事呢?也因為一般人都不夠認識植物,聽不懂植物的細語呢喃,更需要蔡宜芳這般熱愛植物的科學家,擔任植物駭客兼翻譯,讓不辨菽麥者也能偷聽花開的聲音。

故事,從一株異變的阿拉伯芥開始說起。

植物對於氮肥的攝取機制與調控方法正是蔡宜芳的研究主題。圖/劉志恒攝影

分子生物學突破:發現植物吸收硝酸鹽的關鍵蛋白 CHL1

上世紀 50 年代起的「綠色革命」,大幅提升了糧食生產量,餵飽了激增的地球人口,「氮肥」在其中功不可沒。它對植物開花結果至關重要,然而植物透過什麼機制攝取氮肥?如何調控才能更有效地吸收?蔡宜芳研究的正是其中的分子機制。

氮,是生物存活的重要元素;從推動光合作用的葉綠素、各種代謝反應的酵素,到與遺傳相關的核酸中,都有氮的存在。但對植物來說,要取得氮元素卻出乎意料地困難;大氣的組成中近五分之四為氮氣,但是除了藉由少數有固氮能力的微生物以外,植物只能使用在土壤中非常少量的氮源,吸收的型態有「氨鹽」與「硝酸鹽」,其中又以硝酸鹽為主。

但是,硝酸鹽是帶電離子,無法自行通過脂質構成的細胞膜,那到底植物如何利用硝酸鹽呢?為了解開這個長年來的謎題,蔡宜芳將目光投向一棵無法正常吸收硝酸鹽的阿拉伯芥突變株,並利用當時最新發展出來的分子生物技術,試圖找到出關鍵基因。蔡宜芳表示,這個無法正常吸收硝酸鹽的突變株,在她約 10 歲時就被荷蘭研究者發現,這麼多年來在傳統技術底下被研究得相當透徹;卻直到她開始進行博士後研究,伴隨植物分子生物相關技術發展,才有方法找到關鍵的轉運蛋白。

這樣的研究自然充滿了挑戰,因為新技術還不穩固,就連實驗室老闆都曾勸她放棄。不願投降的她,決定一邊持續研究氮代謝,一邊到其他研究室學細胞膜研究的新技術,1994 年,蔡宜芳從美國回到台灣,持續研究進一步發現, 位在植物細胞膜上的 CHL1 硝酸鹽轉運蛋白,除了作為硝酸鹽的「搬運工」,還有其他異想不到的功能。在你我的印象當中,植物是被動的吸收養分:但其實當土壤中的的硝酸鹽變化時,植物會主動改變硝酸鹽的運作模式,這就是蔡宜芳團隊在 2003 年的重大發現。運作模式的改變正來自於 CHL1 蛋白的磷酸化轉換,因此 CHL1 蛋白也具備作為「傳令兵」的功能。透過 CHL1,植物便能感應周圍的硝酸鹽濃度,幫助植物調控基因表現,以便能更有效率地利用硝酸鹽。

掌握硝酸鹽吸收的調控,在農業領域十分有發展潛力,蔡宜芳的研究進一步轉向,對接實際應用,期盼為農業的永續未來提供新解方。除了 CHL1硝酸鹽轉運蛋白的機制外,她也針對阿拉伯芥如何吸收與輸送硝酸鹽到不同組織的分子機制展開探索。近期更研究探討是否能以育種或基因調控的方式,增進植物吸收硝酸鹽的效率。由於硝酸鹽非常容易在環境中流失,因此多數的氮肥施放到田間後,植物也往往吸收不了;如果可以改善植物的吸收效率,就能減少施肥的浪費,連帶減少製造氮肥耗用的能源,也讓農作物長得更好。

好消息是,透過基因調控,蔡宜芳團隊已經在阿拉伯芥、菸草及水稻上實驗成功,並取得相關專利,期待未來將授權給生物科技公司進行下一步。

培養科學研究必備品:好奇心、科學思辯與毅力

蔡宜芳從事研究的初衷是因為對植物的喜愛與好奇心,對她來說和植物有關的十萬個為什麼,猶如始終永遠拼不完的大型拼圖,從小時候就在蔡宜芳的心中佔據了重要位子,於是她「追根究柢」(如字面上意義),想靠自己解開植物現象背後的秘密。

人們對自己不了解又無法回嘴的植物充滿了誤解,往往覺得植物跟動物一點也不同,然而在蔡宜芳看來絕非如此,她表示,已經有研究發現,當我們這些動物咬下蔬菜的瞬間,植物裡頭負責傳導的的鈣離子就會產生變化。「大家都覺得植物不會動不會叫,但其實植物是有感知的。」蔡宜芳表示,植物其實都知道,只是用我們不懂的方式在表達,要靠研究才能一句一句地破解植物的密語。

圖/劉志恒攝影

當然研究也不能自己埋頭苦幹,交流非常重要。蔡宜芳擔任植物學期刊 《Plant Physiology》 編輯多年,但回憶起剛建立獨立實驗室的階段,面對那麼多來自審稿人的刁鑽問題,當時的自己也難免生氣。一旦轉換身份成為審稿人,被審的經驗也讓她更明白審查論文時該注意的重點,一來一往的思辨與答辯,反而讓她覺得很好玩。

「我自己有個突破,是因為被質疑的時候很生氣,可是不能光氣,也要想辦法解決。就在生氣的時候,想出來的方法,最後變成我們實驗室很新的工具。」而她也認為自己在替《Nature》等重要期刊審稿時,認真地給出言之有物的評論,幫她累積了領域內的信譽,才讓期刊編輯的位置找到了她。

蔡宜芳曾擔任植物學期刊《Plant Physiology》編輯。圖/《Plant Physiology》網頁截圖

像投稿審稿這般來回思辨的訓練,對科學家的養成非常重要,然而蔡宜芳觀察,科學思辨在台灣教育裡比較缺乏。她舉例,在美國課堂上,老師會要學生先讀一篇論文,接下來整堂課則要學生批評論文有什麼問題。「我們在台灣被訓練的人,都會把 paper 當作傳世經書在讀,讀懂它就覺得很開心了——要去批評它,我們真的沒有習慣。」蔡宜芳坦言那過程對她來說曾經非常痛苦,但會痛就代表該變。

她就此改變了思路:面對知識,蔡宜芳要求自己不僅要讀懂,還要有餘力批評它,說出對、錯在哪裡。蔡宜芳認為,科學就是得永遠抱持著質疑的態度,在不疑處有疑,才能找到真正的答案。「在我自己的實驗室裡面,我也一直在逼學生要去思考」。

蔡宜芳在實驗室中,會不斷要求學生思考、批判。圖/劉志恒攝影

而除了好奇心及思辨能力之外,蔡宜芳認為「毅力」也是科學家在科學界持續前進的重要特質。經驗告訴她,在科學研究中遇見失敗比遇見成功的次數多太多了,革命十次稀鬆平常,如何二十次甚至三十次之後還能繼續往前走?那絕對需要強大的毅力來抗壓才行。

說到壓力,身為科學界的女性,蔡宜芳認為,自己的成長環境中,性別造成的影響並不大,以她所在的中研院分生所為例,研究人員性別比例很平均。但若深入細究,「無意識偏見」(unconscious bias)仍難以避免。她以自己帶過的學生為例,生科領域在大學時期男女比例大約是各半,但隨著碩士、博士一路往上,男性的比例逐漸多於女性。因為許多女學生在面臨職涯選擇的時候,往往會被迫以家庭或是男性伴侶的事業為優先,這種狀況回過頭來又讓部分老師覺得「教育女生有時會是浪費」,成為惡性循環。

榮獲過許多科學成就獎項的她,時常是唯一獲獎的女性,而就在接受採訪不久前,她又獲頒一個獎項,直到頒獎當天的照片寄回到所上,「一片黑西裝裡面,就我穿黃色!」她笑道。所上第五屆台灣女科學家傑出獎得主鍾邦柱老師看到照片時,也對她苦笑說:「哎,革命尚未成功,同志仍需努力。」

「先不要去想會有這個東西,做該做的事情。真正不平的時候,不要安靜不講。」儘管環境仍待改變,蔡宜芳建議女科學人自己先跨出一步,就如同她自己一路走來的態度。

一株莫名異變的阿拉伯芥,遇上一位不放棄的科學家兼植物迷,造就了改變農業、甚至是整體生態未來的契機。如果妳的手機也跟蔡宜芳一樣,裝的幾乎全是自己感興趣、想研究的東西的照片,請別質疑自己是不是怪怪的,或許妳也將靠著研究,改變世界,這是我能想到最浪漫的事了。

台灣傑出女科學家獎邁入第 15 年,台灣萊雅鼓勵女性追求科學夢想,讓科學領域能兩性均衡參與和貢獻。想成為科學家嗎?妳絕對可以!傑出學姊們在這裡跟妳說:YES!:https://towis.loreal.com.tw/Video.php

本文由 台灣萊雅L’Oréal Taiwan 為慶祝「台灣傑出女科學家獎」15周年而規劃,泛科學企劃執行。


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