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跟著訊息傳遞走 陳瑞華步步解開癌症的秘密——拜見科學界女力(一)

趙軒翎
・2016/05/03 ・3242字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 521 ・七年級

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泛科學「拜見科學界女力」系列專訪正式上線,讓我們和台灣的傑出女科學家們約個會,看這些在科學領域發光發熱的女力,如何顛覆以往以男性為主的科學戰場,綻放自己的光芒!

第一站泛科學來拜訪這次得到 2016 年台灣女科學家「傑出獎」,現在是中央研究院生物化學研究所研究員的陳瑞華。

陳瑞華投入研究工作二十餘年,專注在與癌症相關的訊息傳遞和蛋白質修飾研究,探討癌組織中抑癌、致癌機制的運作模式。她的研究成果不僅獲得如 Nature Cell BiologyCancer CellMolecular Cell 等國際期刊刊登,也受到論文評論網站、期刊的好評和推薦。除此之外,她也是獲得教育部、科技部等單位的學術獎項鼓勵,更是李天德卓越醫藥科技獎、台灣生技醫藥發展基金會學術講座的第一位女性科學家。

「我做什麼事情其實沒有太大的規劃,就是看興趣。」陳瑞華滿臉笑容的她說走上科學研究這條路完全就是因為興趣。只是從興趣開始要延續到變成耕耘一輩子的專業,這一路怎麼走來,就更讓人好奇。

2016-04-08 14.00
整個採訪過程總是笑臉迎人的中央研究院生化所研究員陳瑞華。攝影/趙軒翎

現在普遍的技術  當時卻步步艱難

陳瑞華進入台灣大學生物化學所後,跟著呂勝春老師做實驗,也順著當時生物研究趨勢,一腳踏入還在發展初期的分子生物學領域。即便呂勝春老師已是台灣最早踏入分子生物學的研究人員,但對於這些新興的研究技術仍不是非常熟悉。現在生物實驗室常用的實驗技術,像是複製 DNA(DNA cloning)在當時會的人很少,甚至在台灣都還沒有人碰過,陳瑞華就說,當時就是靠著手上的一張實驗流程表自己想辦法找出實驗該怎麼做。

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陳瑞華說自己當時的碩士論文題目就是建立一個 cDNA 庫(cDNA library),也就是將製作成蛋白質的所有 DNA序列建立出來。在 DNA 轉錄成 RNA,RNA 轉譯為蛋白質的過程中,並非所有 DNA 最後都會形成蛋白質,而透過 cDNA 庫的建立,能讓科學家找到這些蛋白質所對應的 DNA 序列。建立 cDNA 庫在現在已不是相當困難的技術,也不可能成為一個碩士論文題目,但在當時卻讓陳瑞華傷透腦筋。

Formation_of_a_cDNA_Library
建立cDNA library的流程。圖/By PhD Dre at the English language Wikipedia, CC BY-SA 3.0, wikipedia.

「那時候差一點就無法畢業!」陳瑞華說,好險的是最後呂勝春老師出手求救,讓她在畢業前夕及時換研究題目,為了趕實驗進度每天從早上 7  點開始做實驗,一路做到晚上 11 點,她開玩笑地說,這就像是最初 7-11 便利商店最初名稱由來一樣。但這樣的日子雖然辛苦,卻也讓她從實驗中找到了挑戰自我的成就感,以及對研究中「發現未知」的興趣。不僅及時完成了論文,也順利在畢業後將 cDNA 庫建立起來。

巧遇DNA修復大師  研究方向卻因此轉彎

要繼續走這條路,當時最好的方法就是出國深造。那個時候台灣並沒有太多相關的博士班,甚至連碩士班研究生都很少,不如現在許多學校都有生醫相關研究單位。北部各校生物領域的研究生卻也因此更為團結,十幾個學生自主成立了讀書會,陳瑞華就是其中一員。讀書會每周末聚會一次,每次由一個人負責報告一篇學術論文,藉此可以聽到不同領域的最新研究,又可以相互討論、學習。陳瑞華到美國念博士班時,才發現這個讀書會無形累積了自己的基礎,課堂上教的內容她「連原始論文都看過了」。

陳瑞華博士班選擇研究致癌物質對 DNA 產生的影響和 DNA 修復機制,四年順利畢業。她在離畢業剩下半年時,開始尋找接下來博士後研究的實驗室,一直以為自己會繼續在「DNA 修復」繼續研究下去,卻在遇到一個人後徹底改變。這個人是 Philip Hanawalt,DNA 修復研究領域的大師級人物,也是美國科學院院士。「當時他不認識我,但知道我在做的研究工作。」陳瑞華抱著希望,告訴 Hanawalt 自己即將在半年內畢業,也正在找博士後研究的實驗室。只是陳瑞華一心期待 Hanawalt 能告訴自己「那就來我的實驗室吧!」但等到的卻是「我建議你換一個領域,這樣你才能學到新的東西。」陳瑞華說,當時 Hanawalt 非常誠懇地這麼說,卻也讓她的研究路走向了一個全新的領域——訊息傳遞。

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癌症中的訊息傳遞

人和人透過語言傳遞訊息,達到相互溝通的目的,然而在所有生物的體內不同的細胞、組織、器官間其實也需要透過「訊息」來溝通,當訊息內的一個步驟出了差錯,有可能造成嚴重的後果。「我會喜歡訊息傳遞這個領域,是因為這個學問很邏輯。」陳瑞華說。訊息傳遞的研究希望找到細胞內不同的分子如何相互影響,促進或抑制其它分子的功能,漸漸可以建構出一個訊息網絡。陳瑞華說自己從來不是一個善於研發新技術的研究人員,但她很喜歡系統性、邏輯性的推導過程,讓她和她的團隊能夠去發現一些目前未明朗的問題。

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細胞中重要訊息傳遞路徑示意圖,當訊息傳遞出問題,這個細胞乃至於整個身體都可能出狀況。圖/By cybertory, CC BY-SA 3.0, wikipedia.

後來,陳瑞華融合了最初博博士班所研究的癌症和訊息傳遞兩個領域發展研究題目,也就是蛋白質泛素化(ubiquitination)的過程怎麼調控腫瘤的微環境。她進一步解釋,現在研究人員認為腫瘤中不只有癌細胞,旁邊還會有一些其他細胞,包括免疫細胞、纖維母細胞(fibroblast),和非細胞的物質等,它們會與癌細胞互利共生。泛素化的過程細胞內標記要清除的蛋白質的方式,透過泛素轉接酶的幫忙將泛素接到蛋白質上,讓這個蛋白質被分解。而細胞中就有一群抑癌蛋白質,它們能阻止癌細胞擴散,但陳瑞華就發現有一種稱為 KLHL20 的泛素轉接酶會造成抑癌蛋白質被降解,造成癌症惡化和轉移。

800px-Ubiquitylation.svg
泛素化過程示意圖,寫有Ub的綠色圓形即為泛素(ubiquitin)。圖/By Rogerdodd at the English language Wikipedia, CC BY-SA 3.0, wikipedia.

此外,陳瑞華也試著去了解癌細胞中一群長很快、很難殺死的細胞——癌幹細胞,看泛素化在腦癌幹細胞上一些功能的調控。甚至後來在她一個學生的建議下,開拓非癌症相關的研究,他們也發現了協助將泛素從蛋白質上移除的酶,會影響胚胎幹細胞分化為神經細胞的過程,現在這部分的實驗也已從單純細胞操作,進展到小鼠活體實驗。

近期他們也開始關注癌細胞與正常細胞中 RNA 的差異。我們知道 DNA 會轉錄成 RNA,而 RNA 轉譯成蛋白質,但事實上只有部分 RNA 才會真正轉譯成蛋白質,那些沒轉錄的 RNA 以往都被認為是無用的「垃圾」。不過,陳瑞華說現在大家也開始試著了解這些沒有轉錄的 RNA,在生物體內扮演的角色,而她自己的團隊也才剛開展這個研究。

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做自己喜歡的研究  對自己和學生負責

圖1陳瑞華
2016第九屆台灣女科學家「傑出獎」得主陳瑞華。圖/吳健雄學術基金會提供

當時從美國回到台灣,陳瑞華說其實自己心裡也有很多掙扎,一來自己很喜歡美國的尖端學術環境,二來舊金山的環境也相當宜人,讓人捨不得離開。但為了家人,陳瑞華選擇回台灣重新開始,並告訴自己「既然回來了,就要在這裡生根,要適應所有的環境」。當她回到台灣開始建立自己實驗室時,不僅要想實驗室要怎麼建置,還帶著兩個出生不久的孩子。「那時候簡直亂成一團。」不過陳瑞華說,現在的她也很慶幸自己回來了,培育一批屬於台灣的專業人才,像是陽明大學生化所的郭津岑、王琬菁老師都是陳瑞華早期的學生。

「每個實驗都是我的驕傲」陳瑞華說,雖然現在實驗室開展了多個方向的研究,但每一個研究都是重要的,她保持這樣的態度「不僅是對自己負責,也是對學生負責。」雖然不是每個研究都能被肯定或順利有結果,但至少要做到做自己喜歡的研究,以及讓學生受到好的訓練。

陳瑞華回憶在農化系就讀時,班上的男、女生人數各半,但系上從講師到教授清一色都是男性,這個現象也曾讓她疑惑女科學家都去哪裡了?經過這約二十年的研究生涯,她說自己雖然未因為自己是女性而在這個領域吃虧,但她也認為女性參與科學較容易受到家庭、育兒等因素面臨壓力。依據聯合國教科文組織的統計科學研究者中只有 28% 是女性,而在臺灣大專院校科學領域教職員也只有 22% 為女性。陳瑞華希望多加鼓勵這些有意參與科學研究的女學生,讓更多女性能夠成為優秀的科研人才。

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趙軒翎
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在「一日生科,終身科科」的年代,即使鬧家庭革命都堅持要念生科,卻在畢業之際決定走出實驗室找尋新的出路。因緣際會就這麼踏入了科學傳播領域,雖然一路跌跌撞撞,但仍相信自己可以用知識改變這個世界。聯繫方式:scimonth.chao@gmail.com

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快!還要更快!讓國家級地震警報更好用的「都會區強震預警精進計畫」
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/01/21 ・2584字 ・閱讀時間約 5 分鐘

本文由 交通部中央氣象署 委託,泛科學企劃執行。

  • 文/陳儀珈

從地震儀感應到地震的震動,到我們的手機響起國家級警報,大約需要多少時間?

臺灣從 1991 年開始大量增建地震測站;1999 年臺灣爆發了 921 大地震,當時的地震速報系統約在震後 102 秒完成地震定位;2014 年正式對公眾推播強震即時警報;到了 2020 年 4 月,隨著技術不斷革新,當時交通部中央氣象局地震測報中心(以下簡稱為地震中心)僅需 10 秒,就可以發出地震預警訊息!

然而,地震中心並未因此而自滿,而是持續擴建地震觀測網,開發新技術。近年來,地震中心執行前瞻基礎建設 2.0「都會區強震預警精進計畫」,預計讓臺灣的地震預警系統邁入下一個新紀元!

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連上網路吧!用建設與技術,換取獲得地震資料的時間

「都會區強震預警精進計畫」起源於「民生公共物聯網數據應用及產業開展計畫」,該計畫致力於跨部會、跨單位合作,由 11 個執行單位共同策畫,致力於優化我國環境與防災治理,並建置資料開放平台。

看到這裡,或許你還沒反應過來地震預警系統跟物聯網(Internet of Things,IoT)有什麼關係,嘿嘿,那可大有關係啦!

當我們將各種實體物品透過網路連結起來,建立彼此與裝置的通訊後,成為了所謂的物聯網。在我國的地震預警系統中,即是透過將地震儀的資料即時傳輸到聯網系統,並進行運算,實現了對地震活動的即時監測和預警。

地震中心在臺灣架設了 700 多個強震監測站,但能夠和地震中心即時連線的,只有其中 500 個,藉由這項計畫,地震中心將致力增加可連線的強震監測站數量,並優化原有強震監測站的聯網品質。

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在地震中心的評估中,可以連線的強震監測站大約可在 113 年時,從原有的 500 個增加至 600 個,並且更新現有監測站的軟體與硬體設備,藉此提升地震預警系統的效能。

由此可知,倘若地震儀沒有了聯網的功能,我們也形同完全失去了地震預警系統的一切。

把地震儀放到井下後,有什麼好處?

除了加強地震儀的聯網功能外,把地震儀「放到地下」,也是提升地震預警系統效能的關鍵做法。

為什麼要把地震儀放到地底下?用日常生活來比喻的話,就像是買屋子時,要選擇鬧中取靜的社區,才不會讓吵雜的環境影響自己在房間聆聽優美的音樂;看星星時,要選擇光害比較不嚴重的山區,才能看清楚一閃又一閃的美麗星空。

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地表有太多、太多的環境雜訊了,因此當地震儀被安裝在地表時,想要從混亂的「噪音」之中找出關鍵的地震波,就像是在搖滾演唱會裡聽電話一樣困難,無論是電腦或研究人員,都需要花費比較多的時間,才能判讀來自地震的波形。

這些環境雜訊都是從哪裡來的?基本上,只要是你想得到的人為震動,對地震儀來說,都有可能是「噪音」!

當地震儀靠近工地或馬路時,一輛輛大卡車框啷、框啷地經過測站,是噪音;大稻埕夏日節放起絢麗的煙火,隨著煙花在天空上一個一個的炸開,也是噪音;台北捷運行經軌道的摩擦與震動,那也是噪音;有好奇的路人經過測站,推了推踢了下測站時,那也是不可忽視的噪音。

因此,井下地震儀(Borehole seismometer)的主要目的,就是盡量讓地震儀「遠離塵囂」,記錄到更清楚、雜訊更少的地震波!​無論是微震、強震,還是來自遠方的地震,井下地震儀都能提供遠比地表地震儀更高品質的訊號。

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地震中心於 2008 年展開建置井下地震儀觀測站的行動,根據不同測站底下的地質條件,​將井下地震儀放置在深達 30~500 公尺的乾井深處。​除了地震儀外,站房內也會備有資料收錄器、網路傳輸設備、不斷電設備與電池,讓測站可以儲存、傳送資料。

既然井下地震儀這麼強大,為什麼無法大規模建造測站呢?簡單來說,這一切可以歸咎於技術和成本問題。

安裝井下地震儀需要鑽井,然而鑽井的深度、難度均會提高時間、技術與金錢成本,因此,即使井下地震儀的訊號再好,若非有國家建設計畫的支援,也難以大量建置。

人口聚集,震災好嚴重?建立「客製化」的地震預警系統!

臺灣人口主要聚集於西半部,然而此區的震源深度較淺,再加上密集的人口與建築,容易造成相當重大的災害。

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許多都會區的建築老舊且密集,當屋齡超過 50 歲時,它很有可能是在沒有耐震規範的背景下建造而成的的,若是超過 25 年左右的房屋,也有可能不符合最新的耐震規範,並未具備現今標準下足夠的耐震能力。 

延伸閱讀:

在地震界有句名言「地震不會殺人,但建築物會」,因此,若建築物的結構不符合地震規範,地震發生時,在同一面積下越密集的老屋,有可能造成越多的傷亡。

因此,對於發生在都會區的直下型地震,預警時間的要求更高,需求也更迫切。

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地震中心著手於人口密集之都會區開發「客製化」的強震預警系統,目標針對都會區直下型淺層地震,可以在「震後 7 秒內」發布地震警報,將地震預警盲區縮小為 25 公里。

111 年起,地震中心已先後完成大臺北地區、桃園市客製化作業模組,並開始上線測試,當前正致力於臺南市的模組,未來的目標為高雄市與臺中市。

永不停歇的防災宣導行動、地震預警技術研發

地震預警系統僅能在地震來臨時警示民眾避難,無法主動保護民眾的生命安全,若人民沒有搭配正確的防震防災觀念,即使地震警報再快,也無法達到有效的防災效果。

因此除了不斷革新地震預警系統的技術,地震中心也積極投入於地震的宣導活動和教育管道,經營 Facebook 粉絲專頁「報地震 – 中央氣象署」、跨部會舉辦《地震島大冒險》特展、《震守家園 — 民生公共物聯網主題展》,讓民眾了解正確的避難行為與應變作為,充分發揮地震警報的效果。

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此外,雖然地震中心預計於 114 年將都會區的預警費時縮減為 7 秒,研發新技術的腳步不會停止;未來,他們將應用 AI 技術,持續強化地震預警系統的效能,降低地震對臺灣人民的威脅程度,保障你我生命財產安全。

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對腫瘤最終兵器!癌症療法新選擇,基改溶瘤病毒為何備受期待?
PanSci_96
・2023/09/04 ・5575字 ・閱讀時間約 11 分鐘

我們先前詳細介紹過用細菌以毒攻毒對付癌細胞的新進展,另一種我們也很熟悉但是避之惟恐不及的微生物,現在居然也華麗轉身,成了抗癌新利器,那就是——病毒。

科學家已經製造出基因改造病毒,注射到癌症患者體內,讓病毒感染癌細胞,把惡性腫瘤像一坨冰淇淋般溶化。這些超微型對癌必殺兵器是怎麼打造出來的呢?而且這樣做,就像開大門放一群餓狼進來咬老虎,難道不會害死正常細胞嗎?

能殺死癌細胞的病毒是什麼?請叫我「溶瘤病毒」!

很多病毒能感染人體,造成各種不舒服和損害,舉個例子,疱疹病毒讓人長出一片又熱又痛的水泡,腺病毒害人發燒、眼睛佈滿血絲或腹瀉。更具體地說,病毒有鑽進活細胞的特殊能力,接著搶走細胞裡面製造各種生物分子的生產線,用來組裝和複製它自己,最後一窩蜂的病毒再一起打破或鑽出細胞,繼續向四面八方擄掠燒殺。經歷過 covid-19,大家應該都很清楚了。 

從另一個角度看,病毒就像是一群強行入侵人體的超微型機器人,準確鎖定攻擊目標,把細胞的物資掠奪個精光,臨走前還從內部爆破活細胞,手段可說相當的惡劣。

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然而病毒這種高效率的惡劣,就如同其他危險且糟糕的事物一樣,吸引了科學家的好奇心,激發了他們的創意,有科學家就問啦:那有沒有辦法挑選出病毒煉成新藥,去爆破癌細胞呢?打一針兇惡的病毒去獵殺狡詐的癌細胞,使腫瘤崩潰溶解,以毒攻毒,豈不是一等巧招。

而且,溶瘤病毒可以引發後續一連串針對癌細胞的免疫反應,繼續擴大戰果。也因為病毒會激發免疫反應,所以溶瘤病毒也歸類為癌症免疫治療的一種。

我們在之前介紹免疫新藥的影片,有說明過癌細胞躲過免疫系統偵查的三大詭異功夫,這邊超快速回顧一下:第一招是癌細胞把身上的識別分子減少,使自己隱形;第二招是癌細胞戴上面具假裝成好細胞,矇騙過關;第三招是強行踩下免疫細胞的剎車板,中斷免疫攻擊。

癌細胞有躲過免疫系統偵查的三大詭異功夫。圖/PanSci YouTube

溶瘤病毒的根本原理,是只要癌細胞的細胞膜表面存在著病毒的受體,病毒就能強行突破防禦、攻進細胞,無視癌細胞的第一和第二招。這就好像癌細胞耍大刀耍得虎虎生風,病毒根本不管這些,直接先給它一槍就對了。

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2015 年,美國食品及藥物管理局(FDA)核准一款治療黑色素細胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒上市,使用的素材是第一型單純疱疹病毒(HSV-1),被視為是這個領域的里程碑。這種病毒其實我們很熟悉,它就是唇疱疹的病原體,感染後容易在嘴唇、鼻子、下巴這一帶長出一片水泡或潰瘍。

T-VEC 也是目前唯一一款世界多國普遍核可使用的溶瘤病毒。其他像是中國 2005 年核准治療鼻咽癌的 H101,或是日本 2021 年核准治療腦部惡性腫瘤的 Delytact,取得的都只有本國或少數幾個國家的許可證。

T-VEC 是目前唯一一款世界多國普遍核可使用的溶瘤病毒。圖/PanSci YouTube

病毒連續技,打得癌細胞難以招架

病毒為什麼能溶解摧毀腫瘤?大致來說,溶瘤病毒能以三連發的連續技來攻擊癌細胞。

第一擊,經過基因改造的病毒先感染癌細胞,侵入細胞內,開始繁殖,然後破壞癌細胞。這些病毒先經過人工移除掉一些致病基因,降低危險性,同時放入能增加治療效果的基因,例如常用的一種基因是顆粒單核球群落刺激生長因子,簡稱 GM-CSF,這種因子能活化和吸引更多免疫細胞來圍攻癌細胞,這個功效就和病毒的第二擊有關係。

第二擊,癌細胞死掉後散落出大量抗原和分子訊號,會吸引免疫系統的注意,將樹突細胞、T 細胞等多種免疫細胞從身體各處召喚過來。還有,病毒一進到人體,很短時間內樹突細胞就會辨識出病毒,接著釋放第一型干擾素。第一型干擾素是一種能刺激免疫系統的細胞激素,經過一連串下游反應,可以直接造成腫瘤損傷。同時,第一型干擾素也會促使 T 細胞聚集到腫瘤所在地,一起圍剿癌細胞。

接著是第三擊,病毒殺掉癌細胞以後也有機會連帶引發遠端效應(abscopal effect)。什麼是遠端效應呢?破掉的癌細胞散出抗原,身體借由這些抗原當作教材,培育出一群擁有辨識癌細胞能力的免疫細胞。這些免疫細胞順著血液循環,跑到遠方沒有感染病毒的腫瘤位置,把這些癌細胞一併消滅掉,這就叫做遠端效應,可說是「犯我免疫者,雖遠必誅」。

看到這裡,你應該會好奇,病毒會感染癌細胞,難道健康細胞就不會一同遭殃嗎?這就要回到剛剛提到的干擾素下游反應。正常情況下,第一型干擾素能啟動人體細胞內建的清除入侵病毒的機制,但是大多數癌細胞的干擾素反應路徑有缺陷,換句話說,同樣都會被病毒感染,健康細胞有能力排除掉病毒,癌細胞卻沒辦法,到最後矜不住,傷重斃命。這種效應是溶瘤病毒能瓦解腫瘤,同時減少傷害患者身體的重要關鍵。

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干擾素下游反應是溶瘤病毒能瓦解腫瘤,同時減少傷害患者身體的重要關鍵。圖/PanSci YouTube

但是,可不是每種病毒經過基因改造以後,都能像魔法少女般華麗變身。天底下病毒那麼多,怎麼樣才能找到合適的病毒來改造成抗癌的超微型機器人呢?

哪些「人選之毒」能變身對癌細胞特攻兵器?

病毒萬萬種,要從裡面挑到合適的素材,簡直像大海撈針。不過,以目前的醫療技術,還是有一些路徑可循。

一般來說,基因體比較大的病毒相對於基因體小的病毒,有更大的空間能加入其他基因來修飾病毒,因此在製造過程上,大病毒比小病毒容易操作。

除此之外,DNA 病毒比較容易透過重組 DNA 的分子工程技術來改造,例如治療黑色素細胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒就是 DNA 病毒,改造 RNA 病毒所需的技術相對比較困難。

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不過臨床上的真實需求比技術層面的考量複雜得多,像是基因體較大的病毒雖然容易操作,但是病毒的體積也大,很難通過血腦障壁。血腦障壁是一層包圍在腦部外面的緊密組織,就好像城牆一樣,是身體對腦的保護措施,只有小尺寸的物質才能通過牆上的孔隙。

大病毒過不去,小病毒卻有機會藉由一些特殊的生化機制潛入,因此想要治療腦部惡性腫瘤,或是其他血液或淋巴系統擴散到腦內落地生根的癌細胞,選擇小病毒就比較有利。

另一個臨床上的考量是,DNA 病毒雖然技術門檻相對低,但因為天然環境裡很多種 DNA 病毒容易感染人類,許多人的血液裡已經存在抗體,病毒注射進患者體內後很快被抗體中和,還來不及抵達腫瘤就沒力了。

在這種情況下,通常會考慮不把病毒輸注進靜脈血管,而是直接注射到病灶位置,避免病毒在血液循環過程中被清除。或者是,不使用 DNA 病毒,改用更容易在體內自行複製的 RNA 病毒,而且一般來說,人體帶著有效的 RNA 病毒抗體的機率比較低,就有機會減少這一類問題。

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還有最關鍵的一點,就是癌細胞表面一定要有病毒的受體,病毒才能鑽進癌細胞,否則就算病毒的殺傷力再厲害,也無用武之地,所以癌細胞的種類和性質會直接決定能選擇哪些病毒來製成藥物。

最後還有一些實務上的環節要克服,像是製作、儲存、搬運到醫院和注射的過程中,病毒必須能保持穩定,不因為熱、光線、酸鹼度等因素而分解。這難度可不低啊。

這樣一關一關篩選下來,目前只有少數的病毒能滿足這些需求。根據 2023 年 1 月《Nature Reviews Clinical Oncology》和 4 月《Nature》旗下子刊《訊息傳遞與標靶治療》的回顧性文章,現在用來開發溶瘤療法的病毒有疱疹病毒、腺病毒、麻疹病毒、克沙奇病毒和水疱性口炎病毒等等。

現在用來開發溶瘤療法的病毒中,疱疹病毒和腺病毒是 DNA 病毒,麻疹、克沙奇和水疱性口炎病毒是 RNA 病毒。圖/PanSci YouTube

溶瘤病毒還要突破哪些關卡?

溶瘤病毒雖然吸引全球許多的關注,一批批科學家和企業投入大筆時間金錢往這個方向衝刺,不過,擋在前面等待突破的難關一點也不比其他癌症新療法少。

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一個很骨感的現實是,雖然溶瘤病毒已經發展超過 20 年,截至 2023 年 6 月為止,各國核准的溶瘤病毒只有四款而已,可見得把病毒煉成抗癌藥這條路並不好走。

截至 2023 年 6 月,各國核准的溶瘤病毒只有四款而已。圖/PanSci YouTube

大致來說,溶瘤病毒療法需要通過三關的考驗。第一個關卡是腫瘤異質性。腫瘤來自身體細胞突變誕生的壞細胞,腫瘤在長大過程中,內部各處的細胞也會繼續發生突變和複製,因此會演變成一顆腫瘤是由一小群一小群帶有不同基因突變的癌細胞聚集起來的情況,這種現象叫做異質性。

打一針病毒瓦解了一部分腫瘤,但其他帶有不同突變的癌細胞因此訓練出抗藥性,下一針再打同樣的病毒可能效果就變差了,這是臨床治療的一個難題。

可能的解套辦法之一,是注射了幾次病毒以後,換成其他病毒,就好比替換抗生素使感染身體的細菌來不及適應,因而遭到殲滅。

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第二個關卡是腫瘤微環境,腫瘤內部這個狹窄空間是一個大魔境,免疫細胞攻進來以後,面對的是一個會壓抑免疫活性的嚴苛環境。打個比方,就像是特種部隊好不容易攻進恐怖分子大本營,結果發現房間裡布滿催眠瓦斯和詭雷。病毒雖然能滲透進腫瘤內部進行破壞,但是接到消息趕來增援的免疫細胞很快變得疲軟無力,因此能獲得的戰果就少了。

結合不同免疫療法,多拳出擊!

現在科學家認為,結合溶瘤病毒和免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor),是一種有希望的做法。我們先前詳細介紹過免疫檢查點抑制劑,這一群新藥能活化免疫系統,用病毒先打頭陣,摧毀一部分癌細胞,吸引免疫細胞參戰,接著藥物強化免疫細胞戰力,好像補師給戰士上 BUFF,一擁而上擊垮癌細胞。有興趣可以點這支影片來看。

像是 2023 年 5 月,一款使用腺病毒搭配免疫檢查點抑制劑 Pembrolizumab 的新療法,用來治療腦部膠質母細胞瘤,初步臨床試驗結果刊登在《Nature Medicine》,成功延長部分患者的存活時間。

另一方面,先前在 2022 年 8 月《Cancer Cell》的一項研究也顯示,溶瘤病毒加上 CAR-T 或 TCR-T 這類免疫 T 細胞療法,有機會產生加乘效果,甚至可能突破以往 CAR-T 只用於治療血液和淋巴癌症的侷限,讓 CAR-T 也能破壞實體腫瘤。

還沒大顯身手就衰弱了?溶瘤病毒護送計劃!

第三個關卡是病毒在長途行軍到病灶的過程中減弱。這是什麼意思呢?前面有說到,如果在注射前,患者血液裡已經有自然環境中同類病毒誘發產生的抗體,病毒部隊在還沒趕到目的地之前就潰敗了。再加上血管和器官的內皮細胞會擋住病毒,還有體內的其他多種免疫反應也會快速清除病毒,因此遞送病毒的效率低落,是現階段溶瘤療法的一個關鍵瓶頸。

雖然可以嘗試把病毒直接打進腫瘤病灶,但是如果腫瘤長在內臟,會需要特別的注射技術。要是患者已經到了晚期,癌細胞轉移到遠處器官,就還是必須把病毒輸注到靜脈血管,讓血液循環把病毒送到全身。

或是假如腫瘤分布在腦室、肋膜腔、膀胱或脊髓腔等腔室,也可以用特殊技術注射進這些位置。尤其是針對腦部惡性腫瘤和腦轉移的癌細胞,因為大多數病毒通不過血腦障壁,經常需要採用這種方式。

不過這些方法還是相對屬於高侵入性,對病人傷害可能比較大,因此科學家研發了另一種聰明的方法,那就是用活細胞當做載體,等於讓病毒搭便車兼提供一層保護殼,運送病毒抵達腫瘤。

2021 年《Molecular Therapy Oncolytics》的一項動物研究使用自然殺手細胞(natural killer cell)來搭載病毒,自然殺手細胞是免疫系統的一員,可以繞過身體的阻擋機制,好像一架漆著友軍識別標誌的運輸機穿過我方領土,把空降部隊載到敵人陣地上方。同年 12 月底《Pharmaceutics》一篇回顧報告列出研發中的載體細胞,還包括了 T 細胞、巨噬細胞和樹突細胞等。

整體看來,溶瘤病毒正方興未艾,讓人類又多了一種剋制癌細胞的手段,不過擋在前面的困難也不少,確切會在何時變成一種真正普及的療法還很難說,但可能就在接下來幾年。也想問問你,如果用病毒煉成的神奇藥水、藥丸或針劑真的上市了,你會怎麼做呢?

  1.  什麼也不做,因為相信自己肯定用不著。
  2.  聯絡一下保險公司,看有沒有給付。
  3.  這都不重要,重要的是泛科學到底是不是保護傘公司的行銷部門。

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TROP-2 抗體藥物複合體精準打擊癌細胞,治療晚期三陰性乳癌
careonline_96
・2023/08/08 ・2204字 ・閱讀時間約 4 分鐘

「醫師,請問我的乳癌適合使用 TROP-2 抗體藥物複合體來治療嗎?」36 歲的王小姐進到診間便開門見山問。王小姐在兩年多前確診乳癌,開完刀後也接受輔助性化學治療,不過因為是三陰性乳癌,惡性度較高,所以後續追蹤發現有復發轉移。

因為患者已經接受過兩種化學治療,癌細胞可能已經出現抗藥性。林口長庚醫院腫瘤科楊展庚醫師指出,她很積極地找資料,查到最近有針對晚期三陰性乳癌的藥物 TROP-2 抗體藥物複合體,於是便趕緊回診詢問。當時 TROP-2 抗體藥物複合體剛通過食藥署核准,於是便安排接受治療。

不同於傳統化學治療,TROP-2 抗體藥物複合體是利用標靶抗體將抗癌藥物送至癌細胞,能夠精準打擊癌細胞,副作用較輕,且不用基因檢測,幾乎所有晚期三陰性乳癌患者都能用。楊展庚醫師說,王小姐在接受治療後,轉移的病灶明顯縮小,不僅病況穩定,還能照常上班、照顧小孩,維持原有的生活品質。

乳癌是台灣女性發生率最高的癌症,診斷乳癌後,醫師會根據 ER(雌激素受體)、PR(黃體激素受體)、HER2(人類表皮生長因子受體)等生物標記來擬定治療計畫。若 ER、PR、HER2 皆呈現陰性,稱為「三陰性乳癌」。在台灣的乳癌患者中,大概 15 至 20% 屬於三陰性乳癌。

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三陰性乳癌容易發生在較年輕的患者,惡性度較高,容易轉移到肝臟、肺臟、腦部等遠端器官、復發機率也高。楊展庚醫師指出,三陰性乳癌患者主要治療方式為手術治療、放射治療、化學治療,少部分患者有機會接受免疫治療或標靶治療。如今 TROP-2 抗體藥物複合體的應用,可望突破晚期三陰性乳癌的治療困境,提升雙倍存活期。

抗體藥物複合物(ADC;Antibody-Drug Conjugate)是由抗體與藥物組合而成。林口長庚醫院乳房醫學中心主任郭玟伶醫師解釋,超過九成的三陰性乳癌細胞具有 TROP-2 抗原,TROP-2 抗體藥物複合體便是將 TROP-2 抗體與抗癌藥物連接在一起。由於 TROP-2 抗體會與癌細胞表面的 TROP-2 抗原結合,所以便能精準地將抗癌藥物送至癌細胞,且特有的旁觀者效應還可以毒殺鄰近的癌細胞。

傳統化學治療會對全身細胞造成影響,而產生較明顯的副作用,郭玟伶醫師解釋,TROP-2 抗體藥物複合體的專一性很強,只會跟癌細胞結合。相較於傳統化學治療,TROP-2 抗體藥物複合體的副作用較輕,且能發揮較佳的治療成效,幫助提升治療反應率。

楊展庚醫師說,大型臨床試驗發現,針對接受過兩種以上化學藥物治療的晚期三陰性乳癌患者,相較於使用其他種化學治療,使用 TROP-2 抗體藥物複合體的患者有較長的有效治療時間,且能延長整體存活期。

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晚期三陰性乳癌患者若為 PD-L1 陽性,能夠接受免疫治療;若基因檢測具有 BRCA 1/2 基因突變,能夠接受標靶治療。楊展庚醫師說,「但是台灣的三陰性乳癌患者中,PD-L1 陽性的病人約只有三、四成,BRCA 基因突變的病人約不到一成。而大多數三陰性乳癌皆為 TROP-2 陽性,因此 TROP-2 抗體藥物複合體不需基因檢測,對所有三陰性乳癌患者是一項重要的治療利器。」

三陰性乳癌治療目標是延長存活期,但是因為治療工具較有限,過去大多只能採用傳統化學治療。郭玟伶醫師說,接受 TROP-2 抗體藥物複合體治療能顯著延長存活期,亦有助於維持生活品質,是近年來針對晚期三陰性乳癌治療的重大突破,也被乳癌國際治療準則列為首選藥物。

但很可惜的是,目前台灣僅能自費使用,且三陰性乳癌已很久沒有突破性的治療可供使用,加上三陰性乳癌是惡性高的疾病,對於患者來說新治療能在延長存活期上起到非常關鍵作用的選擇,非常期待未來能有健保給付方案,幫助更多癌友在延續生命的同時維持良好的生活品質。

筆記重點

「三陰性乳癌」是 ER(雌激素受體)、PR(黃體激素受體)、HER2(人類表皮生長因子受體)皆呈現陰性的乳癌。三陰性乳癌較常發生在年輕的患者,惡性度較高,較容易復發、轉移。楊展庚醫師說,晚期三陰性乳癌的治療以化學治療為主,部分患者有機會接受免疫治療、標靶治療。如今,TROP-2 抗體藥物複合體的問世帶給患者新的續命契機。

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TROP-2 抗體藥物複合體是將抗體與抗癌藥物結合,抗體能夠與癌細胞表面抗原結合,精準地將抗癌藥物送至癌細胞。郭玟伶醫師說,相較於傳統化學治療,TROP-2 抗體藥物複合體可以發揮較佳的治療成效,顯著延長存活期,副作用也比較輕。因為大多數三陰性乳癌皆具有 TROP-2 抗原,TROP-2 抗體藥物複合體不用基因檢測的優勢可望讓更多的乳癌患者受惠!

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