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【Gene思書齋】壽命與老化的生物學之謎

Gene Ng_96
・2016/04/30 ・2739字 ・閱讀時間約 5 分鐘 ・SR值 525 ・七年級

生、老、病、死是人生四大苦,可是卻是人生必經過程。但誰不想健康強壯、長命百歲呢?除了少數真的活得很痛苦的人例外吧?

古代的帝王,可能真的過得比平民百姓爽太多了,所以他們無法想要長生不老,尤其是首任皇帝秦始皇,只是他萬沒想到,死後屍體還被放到腐爛發臭,功業沒幾年就全灰飛煙滅,幾乎完全絕後。

不要說什麼科技造成了環境污染,讓人活得又不健康又短命,一百年前我們的曾祖父母輩,出生時平均只能活到三四十歲,其中好些人一出生沒多久就回去見閻王了,即使能長到斷奶,也還有一堆傳染病等著。可是在過去兩百年裡,人類的壽命增加速度逐漸接近每小時 15 分鐘!我們人類除了壽命大幅躍升,我們養的寵物也是,流浪貓狗可能只有平均三、四年的壽命,可是在家裡當小霸王的,活上十幾歲一般都不是問題。

我們現代人動不動就活到七八十歲 ,老到有很多機會得癌症和心血管疾病,還有失智了,都還能苟延殘喘好一陣子。我們不僅能愈活愈老,而且也和天擇相違背,愈生愈少。高齡化和少子化已經不是未來的問題,是現在就已經要面對的問題,而台灣還是全球最嚴重的國家,可是從來沒有任何政客想要好好面對過,頂多應付一下推出用屁股想都知道不會成功的政策來敷衍了事。

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英國米爾頓‧凱因斯市公開大學的生態學教授強納森‧席佛頓(Jonathan Silvertown),繼好書《種子哪裡來?》(An Orchard Invisible)後(〈 隱形果園中的種子哪裡來?〉),推出了另一本好書《為什麼人類比老鼠長壽,卻比弓頭鯨短命?:解開壽命與老化之謎》The Long and the Short of It: the Science of Life Span and Aging),從死亡、壽命、老化、遺傳、天擇、機制等數個面向切入,縮濃了千年來,有識之士對壽命這玩意兒,還有最近在老化的科學研究進展。原文書名《The long and the short of it》,原本是個英文成語,意思是精簡扼要。

讀完了《為什麼人類比老鼠長壽,卻比弓頭鯨短命?》,你不會長生不老。但你會發生,原來生物的壽命也千變萬化,從朝生暮死的蜉蝣,到幾千年的杉樹都有。為什麼,同樣是生物,壽命卻天差地遠?為何沒有動物演化出長生不死?

不過,如果是由生物學家,而非一般人來思考這問題,其實生物學家會想要瞭解的是,活到超過生育年齡的意義是啥?席佛頓在了《為什麼人類比老鼠長壽,卻比弓頭鯨短命?》指出,對於體積愈龐大的動物來說,愈需要控制細胞的分裂,也愈能夠修復 DNA 的損傷以免產生癌症,因為大型動物有多小型動物多太多的細胞,出錯的機會也成千上萬倍。

體型愈大的動物活得也愈久,有可能是因為修復能力較佳,也有可能是因為新陳代謝較慢,自由基產生得較少。可是生物學,最討厭之處在於,凡事都有例外,我們上課時一再要強調有些法則是「一般上來說」的,例如有記錄以來最長壽的動物並非弓頭鯨,也非烏龜,而是一隻活了超過五百年的蛤!活得久到可以成修練成精了!而且,體型小的裸鼠,就比牠們體型較大的囓齒動物親戚多活了十幾年吧!

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鳥類一般來說,也比同體型的哺乳動物長壽。據說邱吉爾(Winston Churchill,1874-1965)的寶貝寵物金剛鸚鵡查理(Charlie),在邱吉爾過世後還活了 50 年到今天呢!1899 年出生的查理,今年已 116 歲了! 牠不僅健康地活著,還以罵髒話為樂,常常罵「X 希特勒!X 納粹黨!」(F*ck Hitler! F*ck Nazi!)。

身為研究植物生態和演化的生物學家,席佛頓的眼光並沒有只侷限於動物,也放眼到植物。我們動物想當然爾,在探討老化和壽命時,不會先想到植物。可是就植物而言,壽命的長短也天差地遠,有一年生開完花就枯萎的植物,也有長達幾百年老神在在的針葉樹。

可是長壽的松樹,大部分結構卻是已經死亡的細胞,南非甚至還有上萬年老的樹,地下根仍不時長出新的樹苗,讓我們不能不意識到,什麼是年輕的或老去的,沒我們想像中一清二楚。

我們的染色體末端,有個稱作端粒(telomere)的東西,每當染色體複製一回,就要縮短一些,經過好幾十次的複製,就 GG 了。可是,有種稱為端粒酶(telomerase)的酵素,能夠修補變短的端粒,讓染色體能夠複製而不傷及重要的基因。可是,端粒酶的活躍,保證了細胞能夠繼續分裂而不死,那就是癌症能輕易把人撂倒的原因之一。一株完全不成的細胞株,就是著名的海拉細胞,它的主人過世已久,長時間以來沒有人知道她的真名,直到近年有人為她立了傳──《海拉細胞的不死傳奇》(The Immortal Life of Henrietta Lacks)(請參見〈可歌可泣的海拉細胞的不死傳奇〉)。

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我們最想瞭解的,當然還是我們人類自己,有位大文豪說過,要活得長壽很簡單,只要不去做讓你想活得長壽的事就行了。意即,我們想要活得長壽,是因為人生想要更多享受,可是只要不貪圖享受,才能活得長壽,這就是人生最大的矛盾啊!

要延年益壽,方法可能很簡單,對線蟲、果蠅、老鼠、猴子來說對的,對人類而言也是,因為幾乎所有實驗動物都有個現象,只要攝取的熱量變低,就能夠有效延長壽命。過去我們的祖先,營養不如今天,在富裕的社會,22K 的薪水也能天天吃雞腿,只是無法存錢。但我們的祖父母,可能只有過年過節看過雞腿,而且要長輩先享用。過去人們壽命不長,往往是因為傳染病,但現在只要過得像我們祖父母輩那麼儉樸,有現代醫學發達的情況下,搞不好年歲過百也不難。只是,我們祖父母很難得吃上大魚大肉,我們現在很難不吃大魚大肉……

如果不死的細胞將讓我們死亡一樣,過不想長壽的生活卻讓人長壽也一樣,生物的選擇,或者精確地來說,天擇採取的策略,是有一好沒有二好的,任何優勢總會有其代價。大自然,很少有兩全其美,魚與熊掌可兼得的策略。讓個體能夠對抗疾病的強力免疫力,晚年卻會對抗我們自己身體而成了自體免疫疾病,如風濕性關節炎等等。尤其是當天擇在晚年時退役了,因為天擇只關心子孫滿堂的個體能夠把基因傳下去,對之後該活多久興趣缺缺,所以我們沒演化出在生育年齡後有效修復壞損的身體的方法。

如果我們全都能輕易活過百歲,整個社會制度該如何變革?假設把退休年紀提高到 75 歲,那麼退了休也還有近卅年要活,年輕人該如何在老年人卡了位的職場升遷?少子化後又需要提高多少生產力來養活一大群老人?這些不是生物學問題,但恐怕比生物學問題更具有挑戰性吧!?

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本文原刊登於閱讀‧最前線【GENE思書軒】,並同步刊登於The Sky of Gene

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Gene Ng_96
295 篇文章 ・ 30 位粉絲
來自馬來西亞,畢業於台灣國立清華大學生命科學系學士暨碩士班,以及美國加州大學戴維斯分校(University of California at Davis)遺傳學博士班,從事果蠅演化遺傳學研究。曾於台灣中央研究院生物多樣性研究中心擔任博士後研究員,現任教於國立清華大學分子與細胞生物學研究所,從事鳥類的演化遺傳學、基因體學及演化發育生物學研究。過去曾長期擔任中文科學新聞網站「科景」(Sciscape.org)總編輯,現任台大科教中心CASE特約寫手Readmoo部落格【GENE思書軒】關鍵評論網專欄作家;個人部落格:The Sky of Gene;臉書粉絲頁:GENE思書齋

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圖形處理單元與人工智慧
賴昭正_96
・2024/06/24 ・6944字 ・閱讀時間約 14 分鐘

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  • 作者/賴昭正|前清大化學系教授、系主任、所長;合創科學月刊

我擔心人工智慧可能會完全取代人類。如果人們能設計電腦病毒,那麼就會有人設計出能夠自我改進和複製的人工智慧。 這將是一種超越人類的新生命形式。

——史蒂芬.霍金(Stephen Hawking) 英國理論物理學家

大約在八十年前,當第一台數位計算機出現時,一些電腦科學家便一直致力於讓機器具有像人類一樣的智慧;但七十年後,還是沒有機器能夠可靠地提供人類程度的語言或影像辨識功能。誰又想到「人工智慧」(Artificial Intelligent,簡稱 AI)的能力最近十年突然起飛,在許多(所有?)領域的測試中擊敗了人類,正在改變各個領域——包括假新聞的製造與散佈——的生態。

圖形處理單元(graphic process unit,簡稱 GPU)是這場「人工智慧」革命中的最大助手。它的興起使得九年前還是個小公司的 Nvidia(英偉達)股票從每股不到 $5,上升到今天(5 月 24 日)每股超過 $1000(註一)的全世界第三大公司,其創辦人(之一)兼首席執行官、出生於台南的黃仁勳(Jenson Huang)也一躍成為全世界排名 20 內的大富豪、台灣家喻戶曉的名人!可是多少人了解圖形處理單元是什麼嗎?到底是時勢造英雄,還是英雄造時勢?

黃仁勳出席2016年台北國際電腦展
Nvidia 的崛起究竟是時勢造英雄,還是英雄造時勢?圖/wikimedia

在回答這問題之前,筆者得先聲明筆者不是學電腦的,因此在這裡所能談的只是與電腦設計細節無關的基本原理。筆者認為將原理轉成實用工具是專家的事,不是我們外行人需要了解的;但作為一位現在的知識分子或公民,了解基本原理則是必備的條件:例如了解「能量不滅定律」就可以不用仔細分析,即可判斷永動機是騙人的;又如現在可攜帶型冷氣機充斥市面上,它們不用往室外排廢熱氣,就可以提供屋內冷氣,讀者買嗎?

CPU 與 GPU

不管是大型電腦或個人電腦都需具有「中央處理單元」(central process unit,簡稱 CPU)。CPU 是電腦的「腦」,其電子電路負責處理所有軟體正確運作所需的所有任務,如算術、邏輯、控制、輸入和輸出操作等等。雖然早期的設計即可以讓一個指令同時做兩、三件不同的工作;但為了簡單化,我們在這裡所談的工作將只是執行算術和邏輯運算的工作(arithmetic and logic unit,簡稱 ALU),如將兩個數加在一起。在這一簡化的定義下,CPU 在任何一個時刻均只能執行一件工作而已。

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在個人電腦剛出現只能用於一般事物的處理時,CPU 均能非常勝任地完成任務。但電腦圖形和動畫的出現帶來了第一批運算密集型工作負載後,CPU 開始顯示心有餘而力不足:例如電玩動畫需要應用程式處理數以萬計的像素(pixel),每個像素都有自己的顏色、光強度、和運動等, 使得 CPU 根本沒辦法在短時間內完成這些工作。於是出現了主機板上之「顯示插卡」來支援補助 CPU。

1999 年,英偉達將其一「具有集成變換、照明、三角形設定/裁剪、和透過應用程式從模型產生二維或三維影像的單晶片處理器」(註二)定位為「世界上第一款 GPU」,「GPU」這一名詞於焉誕生。不像 CPU,GPU 可以在同一個時刻執行許多算術和邏輯運算的工作,快速地完成圖形和動畫的變化。

依序計算和平行計算

一部電腦 CPU 如何計算 7×5+6/3 呢?因每一時刻只能做一件事,所以其步驟為:

  • 計算 7×5;
  • 計算 6/3;
  • 將結果相加。

總共需要 3 個運算時間。但如果我們有兩個 CPU 呢?很多工作便可以同時(平行)進行:

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  • 同時計算 7×5 及 6/3;
  • 將結果相加。

只需要 2 個運算時間,比單獨的 CPU 減少了一個。這看起來好像沒節省多少時間,但如果我們有 16 對 a×b 要相加呢?單獨的 CPU 需要 31 個運算的時間(16 個 × 的運算時間及 15 個 + 的運算時間),而有 16 個小 CPU 的 GPU 則只需要 5 個運算的時間(1 個 × 的運算時間及 4 個 + 的運算時間)!

現在就讓我們來看看為什麼稱 GPU 為「圖形」處理單元。圖一左圖《我愛科學》一書擺斜了,如何將它擺正成右圖呢? 一句話:「將整個圖逆時針方向旋轉 θ 即可」。但因為左圖是由上百萬個像素點(座標 x, y)組成的,所以這句簡單的話可讓 CPU 忙得不亦樂乎了:每一點的座標都必須做如下的轉換

x’ = x cosθ + y sinθ

y’ = -x sinθ+ y cosθ

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即每一點均需要做四個 × 及兩個 + 的運算!如果每一運算需要 10-6 秒,那麼讓《我愛科學》一書做個簡單的角度旋轉,便需要 6 秒,這豈是電動玩具畫面變化所能接受的?

圖形處理的例子

人類的許多發明都是基於需要的關係,因此電腦硬件設計家便開始思考:這些點轉換都是獨立的,為什麼我們不讓它們同時進行(平行運算,parallel processing)呢?於是專門用來處理「圖形」的處理單元出現了——就是我們現在所知的 GPU。如果一個 GPU 可以同時處理 106 運算,那上圖的轉換只需 10-6 秒鐘!

GPU 的興起

GPU 可分成兩種:

  • 整合式圖形「卡」(integrated graphics)是內建於 CPU 中的 GPU,所以不是插卡,它與 CPU 共享系統記憶體,沒有單獨的記憶體組來儲存圖形/視訊,主要用於大部分的個人電腦及筆記型電腦上;早期英特爾(Intel)因為不讓插卡 GPU 侵蝕主機的地盤,在這方面的研發佔領先的地位,約佔 68% 的市場。
  • 獨立顯示卡(discrete graphics)有不與 CPU 共享的自己專用內存;由於與處理器晶片分離,它會消耗更多電量並產生大量熱量;然而,也正是因為有自己的記憶體來源和電源,它可以比整合式顯示卡提供更高的效能。

2007 年,英偉達發布了可以在獨立 GPU 上進行平行處理的軟體層後,科學家發現獨立 GPU 不但能夠快速處理圖形變化,在需要大量計算才能實現特定結果的任務上也非常有效,因此開啟了為計算密集型的實用題目編寫 GPU 程式的領域。如今獨立 GPU 的應用範圍已遠遠超出當初圖形處理,不但擴大到醫學影像和地震成像等之複雜圖像和影片編輯及視覺化,也應用於駕駛、導航、天氣預報、大資料庫分析、機器學習、人工智慧、加密貨幣挖礦、及分子動力學模擬(註三)等其它領域。獨立 GPU 已成為人工智慧生態系統中不可或缺的一部分,正在改變我們的生活方式及許多行業的遊戲規則。英特爾在這方面發展較遲,遠遠落在英偉達(80%)及超微半導體公司(Advance Micro Devices Inc.,19%,註四)之後,大約只有 1% 的市場。

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典型的CPU與GPU架構

事實上現在的中央處理單元也不再是真正的「單元」,而是如圖二可含有多個可以同時處理運算的核心(core)單元。GPU 犧牲大量快取和控制單元以獲得更多的處理核心,因此其核心功能不如 CPU 核心強大,但它們能同時高速執行大量相同的指令,在平行運算中發揮強大作用。現在電腦通常具有 2 到 64 個核心;GPU 則具有上千、甚至上萬的核心。

結論

我們一看到《我愛科學》這本書,不需要一點一點地從左上到右下慢慢掃描,即可瞬間知道它上面有書名、出版社等,也知道它擺斜了。這種「平行運作」的能力不僅限於視覺,它也延伸到其它感官和認知功能。例如筆者在清華大學授課時常犯的一個毛病是:嘴巴在講,腦筋思考已經不知往前跑了多少公里,常常為了追趕而越講越快,將不少學生拋到腦後!這不表示筆者聰明,因為研究人員發現我們的大腦具有同時處理和解釋大量感官輸入的能力。

人工智慧是一種讓電腦或機器能夠模擬人類智慧和解決問題能力的科技,因此必須如人腦一樣能同時並行地處理許多資料。學過矩陣(matrix)的讀者應該知道,如果用矩陣和向量(vector)表達,上面所談到之座標轉換將是非常簡潔的(註五)。而矩陣和向量計算正是機器學習(machine learning)演算法的基礎!也正是獨立圖形處理單元最強大的功能所在!因此我們可以了解為什麼 GPU 會成為人工智慧開發的基石:它們的架構就是充分利用並行處理,來快速執行多個操作,進行訓練電腦或機器以人腦之思考與學習的方式處理資料——稱為「深度學習」(deep learning)。

黃仁勳在 5 月 22 日的發布業績新聞上謂:「下一次工業革命已經開始了:企業界和各國正與英偉達合作,將價值數萬億美元的傳統資料中心轉變為加速運算及新型資料中心——人工智慧工廠——以生產新商品『人工智慧』。人工智慧將為每個產業帶來顯著的生產力提升,幫助企業降低成本和提高能源效率,同時擴大收入機會。」

附錄

人工智慧的實用例子:下面一段是微軟的「copilot」代書、谷歌的「translate」代譯之「one paragraph summary of GPU and AI」。讀完後,讀者是不是認為筆者該退休了?

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GPU(圖形處理單元)和 AI(人工智慧)之間的協同作用徹底改變了高效能運算領域。GPU 具有平行處理能力,特別適合人工智慧和機器學習所需的複雜資料密集運算。這導致了影像和視訊處理等領域的重大進步,使自動駕駛和臉部辨識等技術變得更加高效和可靠。NVIDIA 開發的平行運算平台 CUDA 進一步提高了 GPU 的效率,使開發人員能夠透過將人工智慧問題分解為更小的、可管理的、可同時處理的任務來解決這些問題。這不僅加快了人工智慧研究的步伐,而且使其更具成本效益,因為 GPU 可以在很短的時間內執行與多個 CPU 相同的任務。隨著人工智慧的不斷發展,GPU 的角色可能會變得更加不可或缺,推動各產業的創新和新的可能性。大腦透過神經元網路實現這一目標,這些神經元網路可以獨立但有凝聚力地工作,使我們能夠執行複雜的任務,例如駕駛、導航、觀察交通信號、聽音樂並同時規劃我們的路線。此外,研究表明,與非人類動物相比,人類大腦具有更多平行通路,這表明我們的神經處理具有更高的複雜性。這個複雜的系統證明了我們認知功能的卓越適應性和效率。我們可以一邊和朋友聊天一邊走在街上,一邊聽音樂一邊做飯,或一邊聽講座一邊做筆記。人工智慧是模擬人類腦神經網路的科技,因此必須能同時並行地來處理許多資料。研究人員發現了人腦通訊網路具有一個在獼猴或小鼠中未觀察獨特特徵:透過多個並行路徑傳輸訊息,因此具有令人難以置信的多任務處理能力。

註解

(註一)當讀者看到此篇文章時,其股票已一股換十股,現在每一股約在 $100 左右。

(註二)組裝或升級過個人電腦的讀者或許還記得「英偉達精視 256」(GeForce 256)插卡吧?

(註三)筆者於 1984 年離開清華大學到 IBM 時,就是參加了被認為全世界使用電腦時間最多的量子化學家、IBM「院士(fellow)」Enrico Clementi 的團隊:因為當時英偉達還未有可以在 GPU 上進行平行處理的軟體層,我們只能自己寫軟體將 8 台中型電腦(非 IBM 品牌!)與一大型電腦連接來做平行運算,進行分子動力學模擬等的科學研究。如果晚生 30 年或許就不會那麼辛苦了?

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(註四)補助個人電腦用的 GPU 品牌到 2000 年時只剩下兩大主導廠商:英偉達及 ATI(Array Technology Inc.)。後者是出生於香港之四位中國人於 1985 年在加拿大安大略省成立,2006 年被超微半導體公司收購,品牌於 2010 年被淘汰。超微半導體公司於 2014 年 10 月提升台南出生之蘇姿豐(Lisa Tzwu-Fang Su)博士為執行長後,股票從每股 $4 左右,上升到今天每股超過 $160,其市值已經是英特爾的兩倍,完全擺脫了在後者陰影下求生存的小眾玩家角色,正在挑戰英偉達的 GPU 市場。順便一題:超微半導體公司現任總裁(兼 AI 策略負責人)為出生於台北的彭明博(Victor Peng);與黃仁勳及蘇姿豐一樣,也是小時候就隨父母親移居到美國。

(註五)

延伸閱讀

  • 熱力學與能源利用」,《科學月刊》,1982 年 3 月號;收集於《我愛科學》(華騰文化有限公司,2017 年 12 月出版),轉載於「嘉義市政府全球資訊網」。
  • 網路安全技術與比特幣」,《科學月刊》,2020 年 11 月號;轉載於「善科教育基金會」的《科技大補帖》專欄。
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賴昭正_96
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成功大學化學工程系學士,芝加哥大學化學物理博士。在芝大時與一群留學生合創「科學月刊」。一直想回國貢獻所學,因此畢業後不久即回清大化學系任教。自認平易近人,但教學嚴謹,因此穫有「賴大刀」之惡名!於1982年時當選爲 清大化學系新一代的年青首任系主任兼所長;但壯志難酬,兩年後即辭職到美留浪。晚期曾回台蓋工廠及創業,均應「水土不服」而鎩羽而歸。正式退休後,除了開始又爲科學月刊寫文章外,全職帶小孫女(半歲起);現已成七歲之小孫女的BFF(2015)。首先接觸到泛科學是因爲科學月刊將我的一篇文章「愛因斯坦的最大的錯誤一宇宙論常數」推薦到泛科學重登。

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老花眼怎麼辦?替換老花眼鏡好麻煩,該作雷射手術嗎?
careonline_96
・2024/06/26 ・516字 ・閱讀時間約 1 分鐘

老花眼就是眼睛調節能力隨著年紀而下降。

以前年輕的時候,眼睛像是一台很好的相機,可以看得很遠、看得很近。

所謂的老花就是調節力變差,使我們需戴另一副老花眼鏡,除了近視眼鏡外,還要再加上一副老花眼鏡,來幫助我們看近物。

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careonline_96
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返老還童之術?——細胞外囊泡如何讓「年輕的血液」恢復「衰老的肌肉」?
查克爸
・2022/01/06 ・3096字 ・閱讀時間約 6 分鐘

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關於返老還童這件事,科學家再度探索到一些眉目了,有可能回復你青春的肉體,喔不是,應該說是恢復為青春狀態的肌肉!

眾所皆知,身體的肌肉量會隨著年紀增長,而且從 25 歲開始,人體每年減少的肌肉量比率約 1%[1],到了 60 歲以後,減少速度還會加快。因此,「返老」的一個關鍵,就是恢復肌肉的年輕程度,或是說,如何讓老化的肌肉,又一次擁有較強的再生能力。而如何使衰退肌肉「年輕化」,便是本次介紹的研究中,研究人員想要解開的謎題。

不過這個賦予肌肉恢復再生能力的方法,可能會讓各位有點驚訝,因為匹茲堡大學及其醫學中心的研究團隊,是讓較老的小鼠,接受年輕小鼠的血液,將衰老肌肉恢復年輕肌肉所有的特徵[2]。乍聽起來,是不是有點像武俠小說裡,需用血液為引的武功,或是傳說中會飲血且永保青春外貌的吸血鬼呢?

「肌」不可失,但肌肉流失卻是自然現象

當提到肌肉時,很自然地會與運動連結在一起,要有靈活的運動能力,強健的身體肌肉必不可少。偏偏現實如此殘酷,隨著年齡提高,我們的肌肉就是會逐漸地變小、變弱,不僅如此,連受傷後的癒合能力也一併變得較差。但你可能問:「我天生身強體健,每周還固定重量訓練,維持身體狀況,確保肌肉總量。都做到這樣了,肌肉還是會減少嗎?」是的,殘酷的事實再度襲來,歲數增加就會開始流失肌肉,但好消息是,有經常規律運動的各位,比起平常較少運動的人,肌肉流失的速度較慢。

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而其他還有很多狀況也會造成肌肉流失,例如運動量太少或超量、來不及補充蛋白質、或是長期臥床缺少活動。如果你擔心自己或長輩的肌肉量不足,想知道有沒有評估方法嗎?有的,各國研究文獻指出,小腿圍跟肌肉量高度正相關,這時候要讓我們秀出小腿,量一量小腿圍,在臺灣一項大型研究成果顯示[3],當 50 歲以上的男、女性小腿圍,分別低於 34 及 32 公分時,就可能有罹患肌少症的風險。

既然大致知道人類肌肉老化的生理現象了,現在是時候來看看哪位「小神醫」能讓衰老的肌肉回春吧!

肌肉量隨著年紀增長而下降是自然現象。圖/Pixabay

用「細胞外囊泡」載回年輕的肌肉

研究團隊在血液中尋覓到的這位小神醫,就是近幾年在生技醫藥界火速受到重視竄起的小小明星,「細胞外囊泡」(Extracellular Vesicles, EVs)[4]。這個直徑僅 30-50 奈米的細胞外囊泡,為什麼會受到重視呢?其實,細胞外囊泡人人都有,身體各個細胞幾乎都會釋放這個顆粒,可以想像它是一個外層裹覆細胞膜的運輸裝置,內部載有蛋白質、脂質、DNA、RNA 和訊息因子等多種物質,且可以轉運給其他細胞,是細胞間交互作用及溝通的重要角色之一。換句話說,它參與細胞調控,與人的生理機制息息相關。

讀到這,你看到 EVs 與老化肌肉恢復再生能力的關聯了嗎?研究結果驗證,細胞外囊泡與骨骼肌恢復年輕有關,他們透過「異時性血液交換機制(Heterochronic blood exchange, HBE)」[5] 這一套換血方法,將年輕小鼠血液中的血清,連同 EVs 注射至肌肉受傷的老年小鼠體內,而與注射安慰劑的小鼠組別相比,肌肉受傷的實驗組小鼠,確實獲得了再生功能的強化。反之,若將年輕小鼠血清中的 EVs 去除呢?賦予受傷肌肉的回春能力也隨之消失。

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細胞外囊泡可攜帶多種物質(示意圖)。圖/作者繪製

EVs 載運的貨物百百種,哪一個是回春關鍵?

既然可說細胞外囊泡是位小神醫,那它帶著許許多多不同的物質,就好比是各種特效藥了。接下來,我們就得問,到底哪一個才是恢復衰老肌肉的「靈丹妙藥」。研究人員進一步分析核酸、蛋白質以及脂質後,發現叫做「Klotho」的關鍵物質。數據表明,年輕小鼠的 EVs 中,所攜帶的 Klotho mRNA 較老化小鼠來得多,且 Klotho 蛋白質總量也有差異,因此下一步就要解讀 Klotho 與肌肉再生的關聯。

在此要先了解一下肌肉前驅細胞(muscle progenitor cell),或稱肌肉先驅細胞。這一類細胞與耳熟能詳的幹細胞有點相似,都能分化成特定細胞,但前驅細胞的功能少一點、可分化的類型也少一些,且會更專一地向某細胞族群分化,就像是這次關注的肌肉前驅細胞,顧名思義就與肌肉有關。

接著我們把 Klotho 蛋白質抓回來一起討論,有人稱這個蛋白質為「長壽蛋白」,已被確定是肌肉前驅細胞的調節蛋白,並發現當年輕小鼠的肌肉損傷時,Klotho 蛋白質的表現量會上升,而年老小鼠體中則是較為恆定不變的狀態[6]。研究不僅發現 EVs 會傳遞 Klotho mRNA 給肌肉前驅細胞,也能看到老年的小鼠,其 EVs 內的 Klotho mRNA 含量少,因而導致細胞中轉譯的 Klotho 蛋白質連帶較少,而這也解釋了肌肉衰老的部分成因。

顯微鏡下的骨骼肌纖維。圖/Wikipedia

推進肌肉年輕化的研究應用

假如這個首次發表的再生醫療領域研究成果,其結論是「發現細胞外囊泡能促使老化肌肉恢復再生能力」,無疑是個引人注目的發現,但想依循這個成果實際應用,可是會處處受限。

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要記得, EVs 本身參與細胞調控攜帶的物質非常多,如果有一個肌肉再生療法,方法是直接注射自血液分離的 EVs,那可能發生什麼事?結果可能很美好,也可能非常糟,因為細胞將受到多種調控訊息的刺激,衰退的肌肉或許變年輕了,但其他細胞也不受控制,而這還沒談論異體移植的重重困難。

不過,這次成果值得注意,是因為研究團隊驗證 EVs 攜帶的 Klotho 有效用,那應用的道路就相對明確多了,就如同國際復健醫學中心(UPMC)的 Fabrisia Ambrosio 博士所說,他們未來的其中一個目標是,設計出載有特定貨物的 EVs,如此便有機會決定目標細胞的調控反應。換句話說,就是希望減少不可控的因素。當哪天成功達成這一步,以這個研究成果來說,人類也許便能利用 EVs 改善受傷肌肉的恢復功能、強化衰老肌肉的再生能力等。

不僅是肌肉,EVs 還可逆轉其他衰老現象

看到這,細胞外囊泡用於肌肉的各種應用方式,是不是慢慢在腦中描繪浮現了呢?不論是運動員肌肉受傷後的復原治療、年長者衰退肌肉的照護治療、長期臥床病患萎縮肌肉的再生醫學等,在未來都有可能被創造。

倘若單單使肌肉返老還童仍無法滿足,現有林林總總的研究證據顯示,EVs 還隱藏多種使人青春永駐的能力尚待開發,舉凡動脈硬化、關節軟骨再生、認知衰退的改善[7]等等都是。甚至人人聞之色變的癌症,也與 EVs 有關,因為癌細胞同樣會分泌細胞外囊泡。因此,科學家正試圖找出 EVs 內的特定物質,藉以當作標記物來篩檢癌症,例如臺灣有做肺腺癌快檢系統的研究[8]

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細胞外囊泡的應用層面非常廣,所以可期待的是未來將有不少與 EVs 有關的醫療,讓人維持健康的生活,而研究者們也可持續深入做其他延伸研究。

參考資料

1. 身體質量指數(BMI)正常的人就不需要運動嗎!?

2. Sahu, A., Clemens, Z.J., Shinde, S.N. et al. Regulation of aged skeletal muscle regeneration by circulating extracellular vesicles. Nat Aging 1, 1148–1161 (2021).

3. Hwang AC, Liu LK, Lee WJ, Peng LN, Chen LK. Calf Circumference as a Screening Instrument for Appendicular Muscle Mass Measurement. J Am Med Dir Assoc. 2018 Feb;19(2):182-184.

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4. Doyle LM, Wang MZ. Overview of Extracellular Vesicles, Their Origin, Composition, Purpose, and Methods for Exosome Isolation and Analysis. Cells. 2019;8(7):727.

5. Conboy, M. J., Conboy, I. M., & Rando, T. A. (2013). Heterochronic parabiosis: historical perspective and methodological considerations for studies of aging and longevity. Aging cell, 12(3), 525–530.

6. Sahu, A., Mamiya, H., Shinde, S.N. et al. Age-related declines in α-Klotho drive progenitor cell mitochondrial dysfunction and impaired muscle regeneration. Nat Commun 9, 4859 (2018).

7. Villeda, S., Plambeck, K., Middeldorp, J. et al. Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice. Nat Med 20, 659–663 (2014).

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8. 以胞外囊泡(EVs)偵測肺腺癌細胞之快檢系統研發與驗證-肺腺癌胞外囊泡小分子核糖核酸腫瘤標誌的鑑定分析

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查克爸
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查克爸|醫學生物技術領域 碩士,現職是有點神祕,也與自然科學有關的評量工具研究人,專心將各種研究設計為科學教育評量工具的同時,也投入喜愛的科普領域。