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返老還童之術?——細胞外囊泡如何讓「年輕的血液」恢復「衰老的肌肉」?

查克爸
・2022/01/06 ・3093字 ・閱讀時間約 6 分鐘

關於返老還童這件事,科學家再度探索到一些眉目了,有可能回復你青春的肉體,喔不是,應該說是恢復為青春狀態的肌肉!

眾所皆知,身體的肌肉量會隨著年紀增長,而且從 25 歲開始,人體每年減少的肌肉量比率約 1%[1],到了 60 歲以後,減少速度還會加快。因此,「返老」的一個關鍵,就是恢復肌肉的年輕程度,或是說,如何讓老化的肌肉,又一次擁有較強的再生能力。而如何使衰退肌肉「年輕化」,便是本次介紹的研究中,研究人員想要解開的謎題。

不過這個賦予肌肉恢復再生能力的方法,可能會讓各位有點驚訝,因為匹茲堡大學及其醫學中心的研究團隊,是讓較老的小鼠,接受年輕小鼠的血液,將衰老肌肉恢復年輕肌肉所有的特徵[2]。乍聽起來,是不是有點像武俠小說裡,需用血液為引的武功,或是傳說中會飲血且永保青春外貌的吸血鬼呢?

「肌」不可失,但肌肉流失卻是自然現象

當提到肌肉時,很自然地會與運動連結在一起,要有靈活的運動能力,強健的身體肌肉必不可少。偏偏現實如此殘酷,隨著年齡提高,我們的肌肉就是會逐漸地變小、變弱,不僅如此,連受傷後的癒合能力也一併變得較差。但你可能問:「我天生身強體健,每周還固定重量訓練,維持身體狀況,確保肌肉總量。都做到這樣了,肌肉還是會減少嗎?」是的,殘酷的事實再度襲來,歲數增加就會開始流失肌肉,但好消息是,有經常規律運動的各位,比起平常較少運動的人,肌肉流失的速度較慢。

而其他還有很多狀況也會造成肌肉流失,例如運動量太少或超量、來不及補充蛋白質、或是長期臥床缺少活動。如果你擔心自己或長輩的肌肉量不足,想知道有沒有評估方法嗎?有的,各國研究文獻指出,小腿圍跟肌肉量高度正相關,這時候要讓我們秀出小腿,量一量小腿圍,在臺灣一項大型研究成果顯示[3],當 50 歲以上的男、女性小腿圍,分別低於 34 及 32 公分時,就可能有罹患肌少症的風險。

既然大致知道人類肌肉老化的生理現象了,現在是時候來看看哪位「小神醫」能讓衰老的肌肉回春吧!

肌肉量隨著年紀增長而下降是自然現象。圖/Pixabay

用「細胞外囊泡」載回年輕的肌肉

研究團隊在血液中尋覓到的這位小神醫,就是近幾年在生技醫藥界火速受到重視竄起的小小明星,「細胞外囊泡」(Extracellular Vesicles, EVs)[4]。這個直徑僅 30-50 奈米的細胞外囊泡,為什麼會受到重視呢?其實,細胞外囊泡人人都有,身體各個細胞幾乎都會釋放這個顆粒,可以想像它是一個外層裹覆細胞膜的運輸裝置,內部載有蛋白質、脂質、DNA、RNA 和訊息因子等多種物質,且可以轉運給其他細胞,是細胞間交互作用及溝通的重要角色之一。換句話說,它參與細胞調控,與人的生理機制息息相關。

讀到這,你看到 EVs 與老化肌肉恢復再生能力的關聯了嗎?研究結果驗證,細胞外囊泡與骨骼肌恢復年輕有關,他們透過「異時性血液交換機制(Heterochronic blood exchange, HBE)」[5] 這一套換血方法,將年輕小鼠血液中的血清,連同 EVs 注射至肌肉受傷的老年小鼠體內,而與注射安慰劑的小鼠組別相比,肌肉受傷的實驗組小鼠,確實獲得了再生功能的強化。反之,若將年輕小鼠血清中的 EVs 去除呢?賦予受傷肌肉的回春能力也隨之消失。

細胞外囊泡可攜帶多種物質(示意圖)。圖/作者繪製

EVs 載運的貨物百百種,哪一個是回春關鍵?

既然可說細胞外囊泡是位小神醫,那它帶著許許多多不同的物質,就好比是各種特效藥了。接下來,我們就得問,到底哪一個才是恢復衰老肌肉的「靈丹妙藥」。研究人員進一步分析核酸、蛋白質以及脂質後,發現叫做「Klotho」的關鍵物質。數據表明,年輕小鼠的 EVs 中,所攜帶的 Klotho mRNA 較老化小鼠來得多,且 Klotho 蛋白質總量也有差異,因此下一步就要解讀 Klotho 與肌肉再生的關聯。

在此要先了解一下肌肉前驅細胞(muscle progenitor cell),或稱肌肉先驅細胞。這一類細胞與耳熟能詳的幹細胞有點相似,都能分化成特定細胞,但前驅細胞的功能少一點、可分化的類型也少一些,且會更專一地向某細胞族群分化,就像是這次關注的肌肉前驅細胞,顧名思義就與肌肉有關。

接著我們把 Klotho 蛋白質抓回來一起討論,有人稱這個蛋白質為「長壽蛋白」,已被確定是肌肉前驅細胞的調節蛋白,並發現當年輕小鼠的肌肉損傷時,Klotho 蛋白質的表現量會上升,而年老小鼠體中則是較為恆定不變的狀態[6]。研究不僅發現 EVs 會傳遞 Klotho mRNA 給肌肉前驅細胞,也能看到老年的小鼠,其 EVs 內的 Klotho mRNA 含量少,因而導致細胞中轉譯的 Klotho 蛋白質連帶較少,而這也解釋了肌肉衰老的部分成因。

顯微鏡下的骨骼肌纖維。圖/Wikipedia

推進肌肉年輕化的研究應用

假如這個首次發表的再生醫療領域研究成果,其結論是「發現細胞外囊泡能促使老化肌肉恢復再生能力」,無疑是個引人注目的發現,但想依循這個成果實際應用,可是會處處受限。

要記得, EVs 本身參與細胞調控攜帶的物質非常多,如果有一個肌肉再生療法,方法是直接注射自血液分離的 EVs,那可能發生什麼事?結果可能很美好,也可能非常糟,因為細胞將受到多種調控訊息的刺激,衰退的肌肉或許變年輕了,但其他細胞也不受控制,而這還沒談論異體移植的重重困難。

不過,這次成果值得注意,是因為研究團隊驗證 EVs 攜帶的 Klotho 有效用,那應用的道路就相對明確多了,就如同國際復健醫學中心(UPMC)的 Fabrisia Ambrosio 博士所說,他們未來的其中一個目標是,設計出載有特定貨物的 EVs,如此便有機會決定目標細胞的調控反應。換句話說,就是希望減少不可控的因素。當哪天成功達成這一步,以這個研究成果來說,人類也許便能利用 EVs 改善受傷肌肉的恢復功能、強化衰老肌肉的再生能力等。

不僅是肌肉,EVs 還可逆轉其他衰老現象

看到這,細胞外囊泡用於肌肉的各種應用方式,是不是慢慢在腦中描繪浮現了呢?不論是運動員肌肉受傷後的復原治療、年長者衰退肌肉的照護治療、長期臥床病患萎縮肌肉的再生醫學等,在未來都有可能被創造。

倘若單單使肌肉返老還童仍無法滿足,現有林林總總的研究證據顯示,EVs 還隱藏多種使人青春永駐的能力尚待開發,舉凡動脈硬化、關節軟骨再生、認知衰退的改善[7]等等都是。甚至人人聞之色變的癌症,也與 EVs 有關,因為癌細胞同樣會分泌細胞外囊泡。因此,科學家正試圖找出 EVs 內的特定物質,藉以當作標記物來篩檢癌症,例如臺灣有做肺腺癌快檢系統的研究[8]

細胞外囊泡的應用層面非常廣,所以可期待的是未來將有不少與 EVs 有關的醫療,讓人維持健康的生活,而研究者們也可持續深入做其他延伸研究。

參考資料

1. 身體質量指數(BMI)正常的人就不需要運動嗎!?

2. Sahu, A., Clemens, Z.J., Shinde, S.N. et al. Regulation of aged skeletal muscle regeneration by circulating extracellular vesicles. Nat Aging 1, 1148–1161 (2021).

3. Hwang AC, Liu LK, Lee WJ, Peng LN, Chen LK. Calf Circumference as a Screening Instrument for Appendicular Muscle Mass Measurement. J Am Med Dir Assoc. 2018 Feb;19(2):182-184.

4. Doyle LM, Wang MZ. Overview of Extracellular Vesicles, Their Origin, Composition, Purpose, and Methods for Exosome Isolation and Analysis. Cells. 2019;8(7):727.

5. Conboy, M. J., Conboy, I. M., & Rando, T. A. (2013). Heterochronic parabiosis: historical perspective and methodological considerations for studies of aging and longevity. Aging cell, 12(3), 525–530.

6. Sahu, A., Mamiya, H., Shinde, S.N. et al. Age-related declines in α-Klotho drive progenitor cell mitochondrial dysfunction and impaired muscle regeneration. Nat Commun 9, 4859 (2018).

7. Villeda, S., Plambeck, K., Middeldorp, J. et al. Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice. Nat Med 20, 659–663 (2014).

8. 以胞外囊泡(EVs)偵測肺腺癌細胞之快檢系統研發與驗證-肺腺癌胞外囊泡小分子核糖核酸腫瘤標誌的鑑定分析


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查克爸
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查克爸|醫學生物技術領域 碩士,現職是有點神祕,也與自然科學有關的評量工具研究人,專心將各種研究設計為科學教育評量工具的同時,也投入喜愛的科普領域。


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近視眼的救星,「雷射手術」後看得更清——《科學月刊》

科學月刊_96
・2022/05/14 ・4118字 ・閱讀時間約 8 分鐘
  • 作者/蔣維倫|泛科學 PanSci 專欄作家、故事專欄作家、udn 鳴人堂專欄作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。喜歡虎斑、橘子、白底虎斑和三花貓。

Take Home Message

  • 近視是因為角膜或眼球變形,使眼球折射光線能力太強,焦點落在視網膜前方,所以無法獲得清楚的景象。
  • 雷射治療近視以達到減弱折射力為目的,主流術式有雷射原位層狀角膜塑型術(LASIK)和微創角膜透鏡提取術(SMILE)。
  • 經雷射手術後,患者視力可以回到配戴眼鏡前的水準,散光減輕到輕度散光。不過術後最常見的副作用是乾眼症,因此手術前需和專業醫護團隊討論。

你常覺得遠處的景物看不清楚,總是要瞇著眼看東西嗎?這些都是近視的典型症狀。近視通常在 6~14 歲之間出現,多數人於 20 歲後趨向穩定。目前尚未釐清近視出現的原因,但戶外活動時間較長的兒童,近視的風險較低,不過仍不清楚是因為「看比較遠」、「戶外光線」,或「運動量較高」等因素所致。全世界的近視盛行率非常高,在美國,超過四成的人罹患近視,而東亞的一些國家,如臺灣,兒童的近視率甚至達八成以上。

壞掉的攝影機

為什麼會近視?主要是因為眼睛的結構是透過「折射光線、將光聚焦在眼底的視網膜」來獲得清晰的投影輪廓。所以當眼球變形(變扁)或角膜折射光線能力有問題(形狀出錯)時,光線聚焦的焦點會落在視網膜前方(圖一),投影在視網膜時就會呈現模糊的輪廓,無法獲得清楚的景象,此時稱為近視。當你的近視度數愈深,焦點就會距離視網膜愈遠。因此最簡單的改善方式,就是加一塊凹透鏡(眼鏡)來發散光線,進而調整光的路徑,讓光線重新聚焦在視網膜上。

(圖一)近視眼球示意圖。/圖片來源:123RF

切掉一點眼睛如何?雷射治療近視的原理

既然近視是「眼球折射光線的能力太強」,那麼用刀削掉一點眼睛,這樣可行嗎?可以。

如前所述,近視是由於眼球變形或折射力太強,使光線焦點落在視網膜之前。目前無法矯正變形的眼球,因此調整光線折射路徑,就成了最佳的治療方式。而眼球負責折射光線的組織,為最前方的角膜和位置在後方些的水晶體(圖一);而又因為角膜暴露在外,醫師能用刀械直接削除,或是雕塑外型,所以角膜組織就成了外科手術治療近視的最直接選擇。雖然調整水晶體也能改善近視,但較不普遍。

最早,醫生便是利用刀具削去角膜以治療近視。 但需注意,削去眼球結構減弱聚焦能力,進而改善近視,仍不算是「治療」。由於這個方法無法改變眼球的整體形狀,因此眼球變形後,造成視網膜剝離等疾病的風險仍存在。

在雷射技術發明之前,醫師會用層狀角膜重塑術(automated lamellar keratoplasty , ALK)——微型刀械移除角膜組織,達到減弱折射力的目的,這種手術方式約盛行於 1980~1990 年代。直到雷射技術成熟後,才開始應用於治療近視,雷射依原理和發展時程可分為雷射屈光角膜切除術(photorefractive keratectomy , PRK)、雷射原位層狀角膜塑型術(laser-assisted in-situ keratomileusis , LASIK)、微創角膜透鏡提取術(small incision lenticule extraction , SMILE)。

雷射屈光角膜切除術(PRK)

雷射於 1980 年代開始用於治療近視,並逐漸發展出 PRK 術式。PRK 原理是利用雷射能固定能量的焦點、升高局部組織的溫度、進而氣化掉部分角膜最外層的上皮層細胞(epithelium,圖二),達到減少角膜厚度降低折射力的目的(圖三)。

在此技術問世後,PRK 迅速地成為治療近視的首選,但因為要削掉角膜上皮層,同時也氣化了角膜裡的痛、觸覺神經,容易導致術後劇烈疼痛和視力恢復期過長等問題;再加上大面積的傷口直接暴露在外,術後洗頭、洗臉也容易導致感染,所以在新技術出現後,選用 PRK 的患者也逐漸減少。

(圖二)眼球角膜的剖面結構圖。圖片來源/123RF
(圖三)雷射屈光角膜切除術。圖片來源/123RF

雷射原位層狀角膜塑型術(LASIK)

LASIK 為目前雷射治療近視的主要術式之一。為了要減少 PRK 術後疼痛且感染風險高的困擾,科學家思考,是否能改善術式,盡可能地減少暴露在外的傷口呢?在 1990 年代,醫師開始建構另一種術式,也就是現在常聽到的 LASIK。

它所氣化的部分和 PRK 不同,主要是削除角膜裡的基質層(stroma)、盡可能地保留上皮層組織完整性;手術先切出一個類似「C」的傷口、創造並掀開一片角瓣膜(corneal flap),然後以雷射直接氣化、雕塑基質層細胞後再將角瓣膜覆蓋住傷口(圖四)。和 PRK 相比,LASIK 較少暴露於外界的傷口,感染風險較低。

(圖四)雷射原位層狀角膜塑型術。圖片來源/123RF

由於術後恢復期較短且傷口較不會感到疼痛,使 LASIK 逐漸取代 PRK,成為主流術式之一,目前接受 LASIK 的眼球超過數百萬顆以上。

微創角膜透鏡提取術(SMILE)

為什麼要一直改良手術?因為醫學界希望能減少破壞角膜神經、縮小暴露外界的傷口。角膜是布滿神經的組織,能感受細微異物、刺激淚水分泌,達到排除異物、潤滑眼球的功能。神經束從內而外伸出、穿出鮑曼氏膜(Bowman’s membrane)並彎曲近直角、在上皮層細胞和鮑曼氏膜之間形成豐富的神經末梢(圖二)。

從角膜神經的分布可以推測出,最早的 PRK 氣化上皮層細胞的缺點,就是削除了神經末梢,造成傷口大面積的暴露,進而導致術後疼痛。而 LASIK 雖然減少了傷口暴露,但由於切出「C」形狀傷口、創造角膜瓣時,也同時切除了大部分的神經,導致大規模的神經受損,進而使眼睛無法自主分泌淚水,引起嚴重的乾眼症。所以科學家持續地構思新的解決方法。

相較於前兩種術式,SMILE 的歷史最短,它起源於 2002 年德國團隊的想法,直到 2007 年才開始臨床試驗。幾年後術式逐漸成熟,在 2016 年獲得美國許可治療近視,僅一年時間,全球就累積超過 100 萬次手術。

SMILE 使用雷射「可在特定深度聚焦」的優勢,手術分成兩個步驟:首先,聚焦雷射,隔空在角膜的基質層裡切出一個極小的凸透鏡結構;接著,在角膜表面切出約三毫米(mm)的小傷口,取出小透鏡。與 LASIK 須開出「C」形狀的傷口、斷開大部分的神經相比,SMILE 的創口較小,理論上切斷的神經比例較少、乾眼症的機率也較低,所以快速地成為患者主要選擇的術式之一。

雖然 SMILE 為較新的技術,但不能就此認定 SMILE 比 LASIK 更優秀。醫療手術仍須視個人體質、需求、經濟能力等,進行專業的個人考量。

雷射以後,連打靶都比較準了

許多人的工作高度仰賴視覺,軍人就是其中之一。在美國,SMILE 可治療近視和散光。去(2021)年《白內障與屈光手術期刊》(Journal of Cataract & Refractive Surgery)刊出一篇論文,研究 37 名軍人(74 顆眼睛)在 SMILE 術後的短期視力改變 。術前,患者皆有輕至中度的近視或散光,且分別有 10% 和 20% 的患者反應近視困擾了他們的工作和生活狀態。

而在 SMILE 術後的三個月內,約 96% 的眼睛在不戴眼鏡(裸視)的情況下,視力可以達到正常人的標準[註]。而原先生活和工作受到視力問題困擾的患者,全都降為 0%。在感受度調查也發現,約 83% 患者對手術後擁有的視力更加滿意。其中 14 名軍人在手術前後都接受槍法打靶測試,儘管統計結果並無顯示出差異,但手術後的打靶成績稍稍高了些。不過,仍不能認為雷射近視手術使槍法更精準。

[註]正常視力的標準為裸視遠視力(uncorrected distance visual acuity , UDVA),意思是在史奈侖(Snellen)視力表裡,能看到 20/20(對應視力約 1.0)或更小的字。

手術的功效可以維持多久?     

中國上海復旦大學附屬眼耳鼻喉醫院,發表了一系列長期的研究,追蹤接受 SMILE 手術後的患者多年,並討論他們的視力改善。團隊招募了 26 人(26 顆眼睛,皆為單眼接受手術),接受 SMILE 約七年或更久。發現 26 顆眼睛在術後七年的視力,比七年前戴眼鏡時更好!以史奈侖視力表上 20/20 的字母為標準,術前 96% 的眼睛戴眼鏡時可看清楚,術後有 100% 的眼睛在裸視或脫離眼鏡後可看清楚。

而視力表裡更小的一行字(20/16,對應視力約 1.2),術前有 38% 的眼睛戴眼鏡時可看清楚,術後有 73% 的眼睛在裸視或脫離眼鏡後可看清楚。再小一行的字(20/12.5,對應視力約 1.6),有 19% 的眼睛在雷射手術後可辨識清楚;而手術前,所有的眼睛在戴眼鏡後,都無法看清該行字。

換言之,經過近視雷射手術後的患者不僅擺脫了眼鏡,視力還可回到或優於配戴眼鏡前的水準;在散光方面,所有人在術前都有輕至中度不等的散光,而手術七年後,幾乎所有人都減輕為輕度散光。

雷射後會有後遺症嗎?

任何醫療手術都會有副作用,SMILE 最常見的術後副作用是乾眼症。儘管多個研究都認為,SMILE 的乾眼症比例及嚴重度都比 LASIK 少,因為和 LASIK 相比,SMILE 的優勢是創口較小且切斷的神經較少,因此術後保有較多神經,眼睛控制淚腺的能力較佳,乾眼症也較輕微,且恢復期較短。但這不代表不會出現乾眼症,和未接受手術的眼睛相比,SMILE 後眼睛分泌的淚水仍可能比較少。因此術後的自我照護,例如短期內避免感染和定時且長期地使用人工淚液,是雷射治療近視的必要作業。

儘管 SMILE 是安全的手術,且全球已有百萬例手術的經驗,但仍可能有手術中途失誤的情況發生,例如移除雷射切除的部分時,仍有殘存組織遺留在角膜內,或是失誤而切穿角膜上皮組織等。根據統計結果,這些手術中途失誤的發生率總和小於 1%,且似乎和醫護團隊的學習曲線有關,可能新手醫師比較容易發生手術中途失誤。不過,SMILE 令人最有感的副作用應該是金額,價格在十萬以上,並不是能輕鬆負擔的數字。

(圖五)筆者接受 SMILE 後切下來的角膜。LASIK 和 PRK 是直接氣化角膜組織,所以不會有角膜紀念品。圖片來源/作者拍攝
  • 〈本文選自《科學月刊》2022 年 5 月號〉
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