砂糖的甜蜜物語──《知識大圖解》

本文由 台灣感染症醫學會 合作，泛科學企劃執行。

• 審稿醫生/ 台灣感染症醫學會理事長 王復德

「好想飛出國～」這句話在長達近 3 年的「鎖國」後終於實現，然而隨著各國陸續解封、確診消息頻傳，讓民眾再度興起可能染疫的恐慌，特別是一群本身自體免疫力就比正常人差的病友。

全球約有 2% 的免疫功能低下病友，包括血癌、接受化放療、器官移植、接受免疫抑制劑治療、HIV 及先天性免疫不全的患者…等，由於自身免疫問題，即便施打新冠疫苗，所產生的抗體和保護力仍比一般人低。即使施打疫苗，這群病人一旦確診，因免疫力低難清除病毒，重症與死亡風險較高，加護病房 (ICU) 使用率是 1.5 倍，死亡率則是 2 倍。

進一步來看，部分免疫低下病患因服用免疫抑制劑，使得免疫功能與疫苗保護力下降，這些藥物包括高劑量類固醇、特定免疫抑制之生物製劑，或器官移植後預防免疫排斥的藥物。國外臨床研究顯示，部分病友打完疫苗後的抗體生成情況遠低於常人，以器官移植病患來說，僅有31%能產生抗體反應。

疫苗保護力較一般人低，靠「被動免疫」補充抗新冠保護力

為什麼免疫低下族群打疫苗無法產生足夠的抗體？主因為疫苗抗體產生的機轉，是仰賴身體正常免疫功能、自行激化主動產生抗體，這即為「主動免疫」，一般民眾接種新冠疫苗即屬於此。相比之下，免疫低下病患因自身免疫功能不足，難以經由疫苗主動激化免疫功能來保護自身，因此可採「被動免疫」方式，藉由外界輔助直接投以免疫低下病患抗體，給予保護力。

外力介入能達到「被動免疫」的有長效型單株抗體，可改善免疫低下病患因原有治療而無法接種疫苗，或接種疫苗後保護力較差的困境，有效降低確診後的重症風險，保護力可持續長達 6 個月。另須注意，單株抗體不可取代疫苗接種，完成單株抗體注射後仍需維持其他防疫措施。

長效型單株抗體緊急授權予免疫低下患者使用 有望降低感染與重症風險

2022年歐盟、英、法、澳等多國緊急使用授權用於 COVID-19 免疫低下族群暴露前預防，台灣也在去年 9 月通過緊急授權，免疫低下患者專用的單株抗體，在接種疫苗以外多一層保護，能降低感染、重症與死亡風險。

從臨床數據來看，長效型單株抗體對免疫功能嚴重不足的族群，接種後六個月內可降低 83% 感染風險，效力與安全性已通過臨床試驗證實，證據也顯示針對台灣主流病毒株 BA.5 及 BA.2.75 具保護力。

六大類人可公費施打 醫界呼籲民眾積極防禦

台灣提供對 COVID-19 疫苗接種反應不佳之免疫功能低下者以降低其染疫風險，根據 2022 年 11 月疾管署公布的最新領用方案，符合施打的條件包含：

一、成人或 ≥ 12 歲且體重 ≥ 40 公斤，且；
二、六個月內無感染 SARS-CoV-2，且；
三、一周內與 SARS-CoV-2 感染者無已知的接觸史，且；
四、且符合下列條件任一者：

(一)曾在一年內接受實體器官或血液幹細胞移植
(二)接受實體器官或血液幹細胞移植後任何時間有急性排斥現象
(三)曾在一年內接受 CAR-T 治療或 B 細胞清除治療 (B cell depletion therapy)
(四)具有效重大傷病卡之嚴重先天性免疫不全病患
(五)具有效重大傷病卡之血液腫瘤病患（淋巴肉瘤、何杰金氏、淋巴及組織其他惡性瘤、白血病）
(六)感染HIV且最近一次 CD4 < 200 cells/mm³ 者 。

符合上述條件之病友，可主動諮詢醫師。多數病友施打後沒有特別的不適感，少數病友會有些微噁心或疲倦感，為即時處理發生率極低的過敏性休克或輸注反應，需於輸注時持續監測並於輸注後於醫療單位觀察至少 1 小時。

目前藥品存放醫療院所部分如下，完整名單請見公費COVID-19複合式單株抗體領用方案。

• 北部

台大醫院(含台大癌症醫院)、台北榮總、三軍總醫院、振興醫院、馬偕醫院、萬芳醫院、雙和醫院、和信治癌醫院、亞東醫院、台北慈濟醫院、耕莘醫院、陽明交通大學附設醫院、林口長庚醫院、新竹馬偕醫院

• 中部

         大千醫院、中國醫藥大學附設醫院、台中榮總、彰化基督教醫療財團法人彰化基督教醫院

• 南部/東部

台大雲林醫院、成功大學附設醫院、奇美醫院、高雄長庚醫院、高雄榮總、義大醫院、高雄醫學大學附設醫院、花蓮慈濟

除了預防 也可用於治療確診者

長效型單株抗體不但可以增加免疫低下者的保護力，還可以用來治療「具重症風險因子且不需用氧」的輕症病患。根據臨床數據顯示，只要在出現症狀後的 5 天內投藥，可有效降低近七成 (67%) 的住院或死亡風險；如果是3天內投藥，則可大幅減少到近九成 (88%) 的住院或死亡風險，所以把握黃金時間盡早治療是關鍵。

• 新冠治療藥物比較表：

免疫低下病友需有更多重的防疫保護，除了戴口罩、保持社交距離、勤洗手、減少到公共場所等非藥物性防護措施外，按時接種COVID-19疫苗，仍是最具效益之傳染病預防介入措施。若有符合施打長效型單株抗體資格的病患，應主動諮詢醫師，經醫師評估用藥效益與施打必要性。

本文轉載自中央研究院研之有物，泛科學為宣傳推廣執行單位。

台灣知名科學家：翁啟惠院長

如果問民眾「臺灣有哪些知名的科學家？」翁啟惠肯定是經常出現的答案。翁啟惠是國際知名醣化學家，曾擔任兩屆中央研究院院長，任期內積極將基礎科學與生醫產業串連起來。另一方面，翁啟惠也是投身研究 50 年的資深學者與好老師，共培養超過 500 位優秀弟子；他同時也是中研院、美國國家科學院的院士，更獲得沃爾夫化學獎、威爾許化學獎、四面體化學獎等榮譽。中研院「研之有物」專訪院內基因體研究中心合聘特聘研究員翁啟惠院士，向讀者介紹他一路走來的心路歷程。

從臺大、中研院到 MIT的化學之旅

翁啟惠學術能量依舊飽滿，他是斯克里普斯研究院（Scripps Research）與中研院合聘的研究人員，兩邊各自都有實驗室和學生，受訪當天他本人在美國加州，透過視訊與「研之有物」團隊連線。

至今已 74 歲的醣化學大師翁啟惠，他是嘉義出生的子弟，初中考上臺南一中，高中三年級本已保送清華大學化學系，不過因為想挑戰臺大醫學系而赴考，可惜生物不好，加上自己喜歡化學，便進了第二志願臺大農業化學系。大學畢業，退伍後他隨即投身於科學研究，算算日子，已經是漫長的 50 年時光。

翁啟惠原本就喜歡研究，他退伍後跟著恩師臺大化學系王光燦教授擔任助教一年後，再跟王教授來到中研院擔任助理，當時（1972 年）正值中研院生物化學研究所草創時期。後來翁啟惠升任「助理研究員」（類似大學的講師，目前已無此職位），前後服務長達 8 年，期間於 1977 年在職獲得碩士學位，碩論主要為臺灣蛇毒蛋白的合成，是翁啟惠多年來的研究成果。

儘管翁啟惠出國前已發表超過 30 篇論文，小有所成，他依然希望更上層樓，因此 1979 年前往美國的麻省理工學院深造，接受恩師化學系教授喬治·懷特賽茲（George M. Whitesides）的指導。翁啟惠回憶，自己後來教育學生的理念與作法，多源自懷特賽茲的啟發。具備相當基礎之下，翁啟惠花費 3 年取得有機化學博士學位，又經歷 1 年哈佛大學的博士後研究，1983 年他就成為德州農工大學（Texas A&M University）的助理教授。

冷門且困難的「醣化學」

翁啟惠擅長的領域是「酵素化學」與「醣化學」，醣化學是什麼呢？翁啟惠解釋，維繫生命的蛋白質、核酸、脂質、醣類這些物質，以醣類最為複雜。除了材料化學的應用之外，翁啟惠選擇探索醣分子在生物醫學方面的應用。

醣類的結構變化多端，而且不容易人工合成。而翁啟惠的過人之處，正是出色的醣類合成能力！後來讓他奠定宗師地位的一鍋式酵素合成法、程式化一鍋合成法、醣晶片，到最近的廣效去醣化疫苗等研究主題，都歸功於他堅強的化學合成基礎。

我們已經知道翁啟惠是醣化學的先驅，不過其實到博士畢業前，他大部分仍著重於蛋白質的合成，直到獨當一面後，才正式投身醣類。因為在當時的學界，核酸、蛋白質才是顯學，醣化學是非常冷門的領域，即便今日也不算太熱門，更是難以想像應用於研究疾病。

因此，翁啟惠早期在美國當助理教授時，曾經無法申請到研究經費，甚至有計畫評審認為他誤入歧途，所幸他的前瞻理念於 1986 年受到美國總統年青化學家獎（Presidential Young Investigator in Chemistry）的賞識，支持他站穩腳步，1987 年升任教授，才有後來的持續突破。

使用「酵素」來合成醣類

過去醣類研究不但冷門，而且難以合成，翁啟惠為什麼有勇氣選擇如此困難的題材？他的信心來自「酵素」 ，也就是生物用來催化反應的特殊蛋白質。傳統化學手段難以合成的複雜產物，有機會利用酵素來克服。

翁啟惠提到，1970 年代分子生物學興起，新問世的基因改造潛力無窮，人造胰島素開啟生技產業的濫觴；但是 1980 年代時，化學家多半仍很少接觸基因重組技術。他算是首波使用基因重組酵素，實現醣分子的化學合成。

翁啟惠強調，很多新聞報導說他是生物醫學或生物科技專家，但其實他本質上一直是化學家，探索分子層次的操作，研究醣分子與醣蛋白的有機合成，只是醣化學研究的應用涉及生物醫學領域，介於化學和生物的交界。

做出過人成績後，翁啟惠成為各大研究機構爭邀合作的化學人才，本來預備前往加州的史丹佛大學。不過同樣在加州的斯克里普斯研究院（Scripps Research）半途冒出，院長勒納（Richer Lerner）親自邀請他過去瞧瞧。當時擅長生醫的 Scripps 想拓展至化學領域，正在招募人才，而涉足生物的化學專家翁啟惠正是合適人選。

Scripps 研究院是世界最好的研究機構之一，只收博士生，不僅有多位諾貝爾獎得主，更培育出不計其數的人才。翁啟惠回憶，他原本也對 Scripps 研究院不熟，Scripps 當時還沒有化學部門，但沒想到相談甚歡，1989 年他受邀擔任新成立的化學系講座教授，一做就做到 2006 年。現在，Scripps 研究院在化學生物領域是全美第一。

Scripps 研究院不僅環境怡人，學術資源也豐沛，讓翁啟惠能專注研究，而不必為經費擔憂。如今，他再度成為 Scripps 研究院的講座教授（Chair Professor），美國講座教授會有一筆來自民間的捐助基金，有充裕的學術資源可供自由運用。翁啟惠感慨地說，臺灣的學術捐款多為建造大樓等硬體，可是支持人才更重要， 這是未來臺灣值得學習的方向。

醣化學原本是乏人問津的領域，然而翁啟惠開創了醣分子的有機合成方法，讓醣化學逐漸受到重視，他也獲得一系列耀眼成就。翁啟惠 2002 年當選美國國家科學院的院士，接著又榮獲多項化學領域的一級大獎：2014 年得到沃爾夫獎（The Wolf Prize），2021 年是威爾許獎（Welch Award），2022 年又獲頒四面體獎（Tetrahedron Prize）。

翁啟惠近年在化學領域不斷獲獎，也讓許多人好奇，再來會是諾貝爾化學獎嗎？

對於這個問題，翁啟惠認為可遇不可求，得獎也講究機運。不過每次獲獎，他都覺得是很好的鼓勵，激勵他繼續往前走。更重要的是，翁啟惠不是單打獨鬥，每次獎項表揚的成就，背後都是整個團隊的努力，因此這些榮譽正是對他整個團隊的肯定。

教師之夢：遍布全世界的學生

說到培養人才，這也是翁啟惠的強項，可惜過去媒體報導翁啟惠時卻很少觸及教育。談論如何作育英才的心得，翁啟惠眼睛炯炯有神，隔著太平洋都能感受到湧出螢幕的教育熱情。

翁啟惠表示他小學時就想當老師，也是一輩子的志願。看到學生有成就，就會覺得很欣慰。他至今指導過的學生與博士後超過 500 位，遍及世界各地，包含美國、日本、韓國、英國、法國、德國、比利時等國家。儘管他自嘲也不是全世界都有，像是北韓就沒有學生。

翁啟惠對教學的想法，奠基於博士班老師懷特賽茲和自己長年的實踐經驗。談到臺灣學生，他特別指出必須加強兩點訓練：獨立思考與表達能力。

表達為什麼重要？試想，一個人花費多年辛苦取得學位，去應徵工作，卻只有幾分鐘能夠展現。善於表達，才能讓人覺得你的工作重要，呈現意圖以實現目標。而翁老師的第一課，總是在他與學生第一次碰面立刻開始：「為什麼找我當指導教授？」。給他滿意的回答，才能成為他的學生，成績並非最優先的考量。

培養學生獨立思考與研究的能力

翁啟惠的指導理念是「指示不要太詳細」，讓學生自己想問題、找資料、設計實驗。他只負責給大方向、從旁協助。因為講的太過具體，反而會限制學生獨立發展的空間。

翁啟惠更精闢地剖析： 由學生獨立完成的成果，才會認為是自己的成績。否則即使成果再好，學生也可能覺得那是老師的東西，不是自己的成就。當學生獲得成功經驗，對自己有信心，此後便能更加獨立，建立正向循環。

另一方面，由於學生有大片空白可以填補，所以想法和能力不會受到過去積習所影響。翁啟惠提到，他有很多超乎預期的重要研究，是來自學生自己的嘗試。例如，研發出自動化一鍋式合成醣分子的歐曼（Ian Ollmann），原本在博士班四年級仍苦無突破，翁啟惠建議他發揮寫程式的專長，果然順利完成發表，後來甚至還轉戰高科技龍頭蘋果公司，至今已工作超過 20 年。

不過，讓學生自己摸索，失敗怎麼辦？翁啟惠認為失敗為成功之基礎，學生經歷失敗，才能培養耐心，累積應付挫折的經驗，打下未來成功的基礎。做研究的關鍵在於興趣，只要保持興趣，失敗也能學到新東西，而成功則能增強信心，有利於繼續成功。翁啟惠也鼓勵學生，與其等待老師指導，不如勇於嘗試、放手去做。

研究院院長時期：積極推動產學交流與合作

翁啟惠任職 Scripps 研究院的期間，茁壯為世界第一流學者，各國爭相合作。如此耀眼的旅外人才，自然也受到當時中研院院長李遠哲賞識，促成翁啟惠於 2003 年回到臺灣，並在 2006 年到 2016 年擔任了兩屆院長。

翁啟惠除了提升中研院的學術水準，他最重要的任務莫過於推動生物科技產業。因為翁啟惠認為產學互利共生很重要，有好的產業才能吸收廣泛的人才，例如臺灣的半導體產業，可以讓理工科系學生不愁出路，產生正向循環。

但另一方面，生物科技已成為各個科技大國的明星產業，臺灣每年有大批醫藥、生技的人才，卻沒有相應規模的產業，無法人盡其才。

為了推動生技產業，法規制度與產學合作園區都不可或缺。翁啟惠參考美國 1980 年的拜杜法案（Bayh-Dole Act），與專家合作完成臺灣版本的法規，將產學合作、技術轉移制度化。

法規的主要精神，就是由政府補助學術研究，做出初步成果後，再技術轉移給業者尋求商業化，後續再回饋給學術形成正向循環。園區方面，國家生技研究園區、中研院南部院區，都隨著翁啟惠的規劃步上軌道，讓基礎研究和產業創新能夠連結。

當然，產學間的轉換並不總是那麼順利。不過翁啟惠認為，如果學者發表的論文成果，同時也能促進產業，讓社會一同受益更好。這倒不是說所有學者都要投入產學合作，而是要慢慢建立起產學合作的文化，將研發成果回饋給社會。

往好處看，臺灣的生技產業與產值都持續進步中，而這條路依然任重而道遠。

產學合作的新潛力

翁啟惠是純學術研究出身，為什麼後來卻相當熟悉產學合作呢？時光要回溯到 1985 年。那時翁啟惠獲頒席艾勒學者生物醫學獎（Searle Scholar Award in Biomedical Sciences）——這是他少數獲得的生醫獎項之一，加上總統年青化學家獎，使他在美國學術界站穩腳步，也讓他有擔任企業顧問的機會。

從杜邦公司開始，初出茅廬的翁啟惠自認什麼都不懂，跟著前輩們邊看邊學，解決一家又一家企業的疑難雜症，而業界的顧問經驗同時也支持著自己想做的研究。翁啟惠逐漸累積產業經驗後，發現產學目標很不一樣，學者要優先發表論文，企業則是產品導向，講究解決問題。

訪談之中，翁啟惠回顧幾件很有意思的顧問經驗。例如，有公司希望解決可樂中代糖「阿斯巴甜」（Aspartame）在高溫下產生甲醇毒素的問題。也有公司想要改良汽車外層鍍膜，避免鳥糞腐蝕。

另外還有一個香菸公司的邀請讓翁啟惠印象深刻，那時很多重度菸癮者抽到頭痛，產品只能先緊急下架，菸商損失慘重；後來查明是製菸的紙漿中存在微量有害物質，若短時間抽很多根菸，大量攝取下會有立即危害。

這些顧問工作，很多都和翁啟惠醣化學的本業無關，卻帶給他開闊的視野與企業經驗。我們也可以注意到，美國政府與產業界相當有心培育有潛力的人才，即便尚無業界經驗，也願意讓新人去嘗試擔任顧問。

翁啟惠提到，美國東岸的新英格蘭周邊，是產業歷史最悠久的地區，也分佈許多老牌大企業；西岸的加州則不同，主要是新創小公司。不同地方各有特色，衍生出多變的產學文化。

相比之下，臺灣也具備潛力，就看經營出什麼文化。翁啟惠認為，我們已經建立民主自由的社會，若要更上層樓，臺灣萬萬不可孤立，要主動與國際交流，並發展自己的特色。

有交流，創意的火花才有可能碰撞，或許那個坐在你隔壁的人，就是未來的合作夥伴！翁啟惠提到，總部位於加州聖地牙哥，以基因定序闖出名號，至今仍蓬勃發展的因美納（Illumina）公司，其共同創辦人沃特（David Walt），正是他在麻省理工學院實驗室的同儕！有次邀請沃特到 Scripps 演講，剛好聽眾中有兩位感興趣的投資者，演講結束之後，沃特便與兩位投資者私下討論，就創辦了 Illumina 公司。

醣無所不在！未解的謎題還等著研究

儘管投身學術研究 50 年，醣化學將近 40 年，翁啟惠絲毫沒有停下腳步的意思。當訪問到「醣化學還有什麼潛力？」，一如談教育時的熱情，翁啟惠又展現出科學家對研究的熱愛。

在翁啟惠眼中，醣類有太多謎團等待解答。生物基因以 DNA 承載遺傳訊息，製作蛋白質行使功能，但是時常還要加上醣的參與，偏偏醣類不像核酸、蛋白質容易摸索。醣分子無法複製，只能用化學合成，細胞表面佈滿的醣分子結構不對，功能就不同。

以抗體為例，抗體是一種醣蛋白，我們知道抗體靠著專一性辨識去附著目標，消滅病毒。相對卻少有人意識到，抗體的一端附著目標後，另一端還要連接免疫細胞轉入後續反應才能消滅病毒，這步正是依靠醣分子，因此醣類會影響抗體的免疫功能。

相對的，病毒需要依賴宿主細胞以便大量複製。不同細胞會賦予蛋白質產物不同的醣化修飾。研究發現即使遺傳物質相同的病毒，假如病毒外頭的醣化修飾不同，也會影響感染能力及免疫反應。由上呼吸道細胞產生的新冠病毒，感染力就比其他細胞更強。

對於開發疫苗，翁啟惠近年投入不少心血。疫苗刺激產生的抗體講究專一性，研發者要想辦法針對病毒結構來調整抗體及 T 細胞反應。翁啟惠與研究團隊的思路卻是另闢蹊徑，並非將病毒露出來的表面設為目標，而是要去掉病毒外層的「醣」衣，也就是「去醣化疫苗」。

因為病毒暴露在外的部分會持續改變，躲避特定抗體，但是被醣基包裹的位置不太會變，或許是人體免疫記憶更好的訓練對象。以此概念製成的蛋白質或 mRNA 疫苗，若是成功，便有機會成為所謂的「廣效疫苗」，接種一款疫苗就能應付病毒的多型變化，特別是難纏多變的流感病毒、冠狀病毒（例如 SARS-CoV-2）。

除此之外，翁啟惠團隊也持續開發廣效癌症疫苗。用抗體對付癌症的想法十分誘人，其難處在於，疫苗刺激產生抗體，辨識外來入侵的異物加以攻擊；但是癌細胞是人體細胞變異産生，上頭存在的成分正常細胞常常也有，設定癌細胞打擊，反而會造成自體免疫的悲劇。

好消息是，癌細胞外頭有些醣化修飾，不同於正常細胞。翁啟惠的隊伍尋獲 Globo H 等幾個醣類分子，適合作為疫苗針對的目標。相關技術已經轉移給業者，正在進行第三期人體臨床試驗。這些圍繞醣分子作文章的創新疫苗令人期待，最終是否能投入實戰，仍有待分曉。

關於醣化學，翁啟惠將持續探究細胞表面醣分子所扮演的角色，以及醣分子和疾病的關係。

給年輕學生的話：「興趣是研究的動力」

翁啟惠語重心長地提到，醣化學領域如今的樣貌取決於他們這些開拓者，未來則要看能否引發年輕人的興趣，因為未來是年輕人的。

現今教育強調跨領域，翁啟惠自己無疑也是跨領域的知名化學家，但是他提醒年輕人，跨領域絕對不等於什麼都要學、都要會。基礎還是要打好，跨領域的關鍵是有能力與其他領域的人互動合作。

翁啟惠近期便以國家生技醫療產業策進會會長的角色，積極促進醫界與電子業的對話。因為醫界知道市場需求，但不懂得製造；電子業擅長製造，但是對醫療需求沒有深刻理解。他希望營造合作交流的環境，創造新的可能性。

最後，翁啟惠提醒學生，做研究一定要長期投入，深入鑽研，若是短短幾年就轉換領域，只會愈來愈迷茫。興趣對研究生涯最重要，有興趣才有動力，而興趣的培養則來自日常的自我探索。

本文轉載自諾貝爾化學獎專題系列，原文為《【2004諾貝爾化學獎】蛋白質的分解機器》

• 譯者／蔡蘊明｜台大化學系名譽教授

譯者前言：今年的諾貝爾化學獎又落入了生化學家的口袋，連續兩年頒給生化學者並不常見，我想這應該是反映了現在化學研究的熱門趨勢。今年的諾貝爾化學獎讓我們注意到細胞是如何精妙的去控制它的蛋白質系統，昨日(十月六日)我在中研院生醫所聽了一場 2002 年諾貝爾生理及藥學獎的得主 H. Robert Horvitz 的演講，那是另一個熱門的題目：細胞凋亡，真是一場精采的演講，同樣的我們看到這些蛋白質的另一種運作。前幾日與一位生技系的學生聊到他未來想走的方向，言談之間他似乎認為蛋白質的化學已經熱門了好一陣子了，恐怕熱潮已過。不過從現實來看，在諾大的生命體系中，我們對它的瞭解實在是太少了，由這些蛋白質的研究看來，我覺得蛋白質的化學仍應是方興未艾吧！

後記：  詹健偉是我在 2003 年教過的學生，他原在植微系，後來轉入了生化科技系，從起初對生物系統的興趣加上對化學的熱愛導致他轉入生化科技的領域，然而這些年他逐漸的體認：「只有化學才能完美的解釋生物體系」，現在他已經決定投入“化學生物學”的領域。健偉是個認真的學生，他讀我的翻譯文章極為仔細，更進一步的從一個學生化的背景看出我許多翻譯的謬誤以及不通順之處。約莫半年前碰到他，他主動的提及願意幫我修改，一直到最近才讓我如願。有學生如此，是我的福分，感謝健偉也祝福他！

— 蔡蘊明 謹誌於 2006 年 10 月 9 日

一個人的細胞中含有上百萬種的不同蛋白質，它們具有無數的重要功能：例如以酵素（或稱為酶）的型式存在的化學反應加速者，以荷爾蒙的型式存在的訊息傳導物質，在免疫的防禦上扮演要角以及負責細胞的型態和結構。今年的諾貝爾化學獎得主：席嘉諾佛（Aaron Ciechanover）、赫西柯（Avram Hershko）以及羅斯（Irwin Rose）研究在細胞中如何對一些不需要的蛋白質加上一種稱為泛素（ubiquitin）的多胜肽標籤，藉以調節某些蛋白質的存在，他們的研究在化學知識上有重要的突破。這些被加上標籤的蛋白質，接著會在一個稱為蛋白解體（proteasome）的細胞＂垃圾處理機＂中迅速的降解。

透過他們發現的這個蛋白質調節系統，這三位學者使得我們能在分子的層次瞭解細胞如何的控制許多重要的生化程序，例如細胞週期、DNA 的修補、基因的轉錄以及新合成之蛋白質的品質管制。有關這種形式之蛋白質凋亡控制的新知識也使得我們能解釋免疫防禦系統如何的運作，這個系統的缺陷可造成包括癌症在內的不同疾病。

被貼上毀滅標籤的蛋白質

分解是否需要能量？

當大部分的注意力和研究都集中在企圖瞭解細胞如何的控制某些蛋白質的合成時（這方面的研究產生了五個諾貝爾獎），與其相反的蛋白質降解則一直被視為是較不重要的。其實有一些簡單的蛋白質降解酶是早就知道的，一個例子就是胰蛋白酶（trypsin），這是一個存在於小腸中，將食物中的蛋白質分解為胺基酸的一種酵素。類似的，有一種稱為溶體（lysosome）的細胞胞器也早就被研究過，它的功能是把由細胞外吸入的蛋白質降解。這些降解程序的共通性在於這些功能不需要能量。

不過早在 1950 年代的實驗就顯示要分解細胞本身所具有的蛋白質是需要能量的，這個現象一直困擾著研究者，這個矛盾也就是今年的諾貝爾化學獎的背景：亦即細胞內蛋白質的分解需要能量，但是其它蛋白質的分解卻不需要額外的能量。解釋這個需要能量的蛋白質分解過程是由 Goldberg 與其研究夥伴在 1977 年踏出了第一步，他們從一種稱為網狀紅血球（reticulocyte）之未成熟的紅血球，製造出一個不含細胞的萃取物，倚賴ATP（ATP = adenosine triphosphate；是一種細胞的能量貨幣）的能量，這種物質可以催化不正常蛋白質的分解。

運用這個萃取物，今年的三位諾貝爾化學獎得主在 1970 年代後期及 1980 年代初，透過一系列劃時代的生化研究，成功的顯示在細胞中的蛋白質分解，是透過一系列一步步的反應，導致要被摧毀的蛋白質被掛上一個稱為泛素（ubiquitin）的多胜肽標籤。這個過程使得細胞可以非常高的專一性分解不需要的蛋白質，而且就是這一個調控的過程需要能量。與可逆的蛋白質修飾例如磷酸化（1992 年的諾貝爾生理醫學獎）不同之處是：被聚泛素化（polyubiquitination）調控的反應，常是不可逆的，因為被掛上標籤的蛋白質最後被摧毀了。大部分的這些工作是在以色列 Haifa 大學的赫西柯以及席嘉諾佛在休假年，於美國費城的 Fox Chase 癌症中心的羅斯博士的實驗室所完成的。

泛素的標籤

這個後來被發現用在需要分解掉的蛋白質上所貼的標籤，早在 1975 年就從小牛胸腺中被分離出來，它是一個由 76 個胺基酸所組成的多肽，該分子被認為參與在白血球的成熟過程中，其後由於這個化學分子在各種不同的組織和生物體中（細菌除外）亦被發現，因此被賦予了泛素（ubiquitin）的名稱（ubique在希臘文中有到處或廣泛的意思）（圖一）。

發現由泛素所媒介的蛋白質分解

在赫西柯取得博士學位之後，研究了一陣子肝細胞中倚賴能量的蛋白質分解，不過在 1977 年決定改為研究上述的網狀紅血球萃取物，這個萃取物含有大量的血紅素，嚴重的影響實驗，在企圖利用層析法來去除血紅素時，席嘉諾佛以及赫西柯發現這個萃取物可被分成兩個部分，二者個別都沒有生化活性，但是他們發現一旦二者混合在一起，那個倚賴 ATP 的蛋白質分解活性就恢復了。在 1978 年他們發表了其中一個部分中的具活性物質，是一個對熱穩定的多肽，分子量只有 9000，他們稱之為 APF-1，這個物質後來證實為泛素。

席嘉諾佛，赫西柯，與羅斯在 1980 年發表了兩份決定性的突破工作，在這之前 APF-1 的功能是完全不清楚的。這頭一份報告顯示 APF-1 是以共價鍵（就是一種很穩定的化學鍵結）與萃取物中的各種不同蛋白質結合。在第二部份的報告更進一步的顯示有許多個 APF-1 鍵結在同一個目標蛋白上，此一現象被稱為聚泛素化（polyubiquitination）。我們現在知道這個將目標蛋白質多次泛素化的步驟，是一個導致蛋白質在蛋白解體（proteasome）中降解的啟動信號；也就是這個聚泛素化反應，在蛋白質貼上降解的標籤，或可稱其為＂死亡之吻＂。

就這麼一擊，這些完全未預期的發現，改變了其後的研究方向：現在就可以集中力量開始鑑定那些將泛素接上蛋白質標靶的酵素系統。由於泛素普遍的存在於各種不同的組織和生物體中，大家很快的體認到，由泛素所媒介的蛋白質分解對細胞一定是很普遍而重要的。研究者更進一步的推測，那個倚賴 ATP 的能量需求，可能是為了讓細胞控制這個程序的專一性。

這個研究領域就此大開，而在 1981 到 1983 年間，席嘉諾佛，赫西柯，羅斯與他們的博士後研究員及研究生發展了一套“多重步驟泛素標籤化假說”，這個假說是基於三個新發現之酵素的活性，他們稱這三個酵素為 E1、E2與E3（圖二）。我們現在知道一個尋常的哺乳類細胞含有一個或數個不同的 E1 酵素，大約幾十個 E2 酵素，以及幾百個不同的 E3 酵素，就是這個 E3 酵素的專一性，決定了在細胞中要為哪些蛋白質貼上標籤，然後在垃圾處理機中摧毀。

到這個節骨眼為止，所有的研究都是在沒有細胞的系統中進行的，為了也能夠研究泛素所媒介的蛋白質降解之生理功能，赫西柯與其協同工作人員發展了一種免疫化學方法：用數種放射性胺基酸，以瞬間脈衝的方式來培養細胞，可標定細胞內某一個瞬間所合成的蛋白質。但是泛素中剛好沒有這幾種胺基酸，所以在這瞬間合成的泛素並未被放射性標記。利用泛素的抗體，可以將 ＂泛素－蛋白質＂複合體自該細胞中分離出來，而其中的蛋白質的確具有放射性標記。實驗結果顯示，細胞中也確實以泛素系統來分解有缺陷的蛋白。我們現在知道細胞中大約 30% 的新合成蛋白質都會被垃圾處理機分解，因為它們沒有通過細胞的嚴格品質管制。

1. E1 酵素活化泛素分子，這個步驟需要 ATP 形式的能量。
2. 泛素分子被轉移到另一個不同的酵素 E2。
3. E3 酵素可辨認需要摧毀的目標蛋白質，＂E2－泛素＂複合物和＂E3酵素＂結合的位置，非常接近目標蛋白質。這個非常接近的距離，使得泛素標籤足以被轉移到目標蛋白上。
4. E3 酵素釋放出具有泛素標記的蛋白質。
5. 最後一步重複數次直到一個由泛素分子構成的的短鏈接在目標蛋白質上。
6. 這個泛素的短鏈在垃圾處理機的開口處被辨識後，泛素標籤脫落而蛋白質被允許進入並被切成碎片。

蛋白解體－細胞的垃圾處理機

什麼是蛋白解體？一個人類細胞含有約 30,000 個蛋白解體，這個桶狀的結構體可以基本上將所有的蛋白質分解為七到九個胺基酸長短的胜肽，蛋白解體的活性表面是位於桶的內璧，也就是與細胞的其它部份是分隔開來的，唯一能進入蛋白解體的桶中活性表面的方式是必須透過＂鎖＂，鎖能夠辨認接有多個泛素構成的短鏈之蛋白質，藉由 ATP 的能量將蛋白質變性（denature），並在泛素構成的短鏈移除後允許蛋白質進入，並將之降解，降解出來的胜肽由蛋白解體的另外一端釋放出來。因此蛋白解體本身並不能挑選蛋白質，決定哪一些蛋白質需要貼上銷毀的標籤，是 E3 酵素的工作。（圖三）

最近的研究

當貼上泛素標籤的蛋白質分解過程背後的生化機制在 1983 年被暴露後，它在生理學上的重要性尚未能完全掌握，雖然知道它在銷毀細胞內具有缺陷的蛋白質上是非常重要的，但是再進一步的，就需要一個突變的細胞來研究泛素的系統，藉著仔細的研究一個突變的細胞與正常的細胞在不同的生長條件下有何不同，希望知道細胞中有哪些反應是與泛素的系統有關，這才能得到更清晰的概念。

一個突變的老鼠細胞在 1980 年由一個東京的研究小組分離出來，他們的突變老鼠細胞含有一個因為突變之故而對溫度非常敏感的蛋白質。在較低溫度時它能發揮應有的功能，但是在高溫時則否，因此在高溫時培養的細胞會停止生長。此外，在高溫時它們顯示其 DNA 的合成會有缺陷以及一些其它的錯誤功能。一群在波士頓的研究人員很快的發現這個突變鼠細胞中對熱敏感的蛋白質是泛素活化酵素 E1，顯然泛素的活化對細胞的運作及複製是不可或缺的，正常蛋白質分解控管不僅對細胞中不正確蛋白質的銷毀很重要，也可能參與了細胞週期、DNA 的複製以及染色體結構的控管。

從 1980 年代末期開始，研究者鑑定出許多生理上很重要的基質是泛素所媒介的蛋白質分解機制中的標靶，在此我們僅提幾個最重要的為例子。

避免植物的自我授粉

大部份的植物是兩性或雌雄同株的，自我授粉將會導致基因多樣性的逐漸喪失，長期而言將造成該物種的完全絕滅，因此為了避免這個情形，植物利用泛素所媒介的蛋白質分解機制來排除＂自身＂的花粉，雖然完整的機制尚未明朗，但是已知 E3 酵素參與了運作，而且當加入蛋白解體的抑制劑時，排除自身花粉的能力就被削弱。

細胞週期的控制

當一個細胞要複製自己的時候會有許多的化學反應參與其中，在人體中的 DNA 有六十億個鹼基對必須複製，它們聚集成必須拷貝的 23 對染色體。普通的細胞分裂（也就是有絲分裂），形成生殖細胞（減數分裂），都與今年的諾貝爾化學獎的研究領域有許多交集。在此運作的 E3 酵素稱為＂有絲分裂後期促進複合體＂（anaphase-promoting complex簡稱 APC），其功能在檢查細胞是否離開了有絲分裂期，這個酵素複合體也被發現在有絲分裂及減數分裂過程中，對染色體的分離扮演了重要的角色。有一個不同的蛋白質複合體，它的功能就好像是一條綁在染色體周圍的繩子，將一對染色體綁在一起（圖四）。在一個特定的訊號出現後，APC 會在一個＂降解蛋白質酵素＂的抑制劑上貼上標籤，因此這個抑制劑就會被帶到蛋白解體中分解掉，而前述的那個降解蛋白質的酵素就會被釋放出來，在經過活化後將那條綁在染色體周圍的繩子切斷，一但繩子脫落，那一對染色體就會分離。在減數分裂時，錯誤的染色體分裂，是造成孕婦自然流產最常見的原因；一條多出來的人類第 21 號染色體會導致唐氏症；大部份的惡性腫瘤會具有數目改變的染色體，其原因也是由於有絲分裂時錯誤的染色體分裂。

DNA 的修補，癌症以及細胞凋亡

蛋白質 p53 被封為＂基因體的守護神＂，它也是一個腫瘤抑制基因（tumor-suppressor gene），這個意思是只要細胞能製造 p53 就可以阻擋癌症的發生。可以非常確定的，在所有人類癌症中有至少一半的蛋白質是突變的。在一個正常細胞中，蛋白質 p53 一直不斷的被製造和分解，因此其數量是很低的，而它的分解是透過泛素標籤化過程以及負責與 p53 形成複合體的相關 E3 酵素來調控；當 DNA 受到損傷後，蛋白質 p53 會被磷酸化而無法與 E3 酵素結合，p53 的分解無法進行，因此細胞內的 p53 數量迅速增高。蛋白質 p53 的功能是作為一個轉錄因子（transcription factor），換言之就是一個調控某些基因表現的蛋白質。蛋白質 p53 會與控制 DNA 修補以及細胞凋亡的基因結合，並調控該基因，當它的數量升高時會影響細胞週期藉以保留時間給 DNA 修補的運作，倘若這個 DNA 的損傷過於嚴重，計劃性細胞凋亡將會啟動而導致細胞的＂自殺＂。

人類乳突病毒的感染與子宮頸癌的發生有極大的關聯性，這個病毒避開了 p53 所控制的關卡，它的方法是透過它的蛋白質去活化並改變某一個 E3 酵素（稱為 E6-AP）的辨識行為，E6-AP 被騙去將蛋白質 p53 貼上死亡的標籤而造成 p53 的消失，這個後果是被感染的細胞無法正常的修補其 DNA 所受到的傷害或者引起計劃性細胞凋亡，DNA 突變的數目增加最後終於導致癌症的發生。

免疫與發炎反應

有某一個轉錄因子調控著細胞中許多與免疫防禦及發炎反應有關的重要基因，這個蛋白質，亦即這個轉錄因子，在細胞質中是與一個抑制蛋白質結合在一起的，在這個結合的狀態下，此一轉錄因子是沒有活性的。當細胞暴露到病毒時或有其它的訊號物質出現時，這個抑制蛋白質就會被磷酸化，接著被貼上銷毀的標籤而送到蛋白解體中分解掉，此時被釋放出來的轉錄因子被運送到細胞核中，在那裡它與某些特定的基因結合，進而啟動這些基因的表現。

免疫防禦系統中，被病毒感染的細胞，會利用泛素-蛋白解體系統，將病毒蛋白質降解到適當大小的多肽，這些多肽會被呈獻到細胞的表面。T 淋巴細胞會辨識這些多肽然後攻擊這些細胞，這是我們的免疫系統對抗病毒感染的一項重要防禦方式。

纖維囊腫症（cystic fibrosis）

一個稱為纖維囊腫症的遺傳疾病，簡稱 CF，是由一種不具功能的細胞膜氯離子通道（稱為 CFTR；纖維囊腫跨膜通道傳導調節蛋白）所造成。大部份的纖維囊腫病患都具有一個相同的基因損傷，也就是一個在 CFTR 蛋白質上缺少了一個苯丙胺酸的胺基酸。這個突變導致了這個蛋白質的錯誤摺疊結構，使得該錯誤摺疊蛋白被保留在細胞的蛋白質品管系統中，這個品管系統要確實的將此一錯誤摺疊的蛋白質透過泛素－蛋白解體系統銷毀，而不能將之傳送到細胞膜上，一個沒有正常氯離子通道的細胞將無法透過細胞膜傳送氯離子，這就影響到肺部以及一些其它組織的分泌系統，造成肺黏膜液的增加而破壞其功能，更大幅的增加其受到感染的危險性。

這個泛素系統已經成為一個很有趣的研究領域，可用來發展治療各種疾病的藥物，在此的工作方向可以利用泛素所媒介的蛋白質分解機制去避免某些特定蛋白質的分解，也可以設計成讓這個系統將某一個不想要的蛋白質清除。已經有一個在進行臨床實驗的藥，那是一個稱為 Velcade（PS341）的蛋白解體抑制劑，可以用來醫治多重性骨髓瘤（multiple myeloma），這是一種會影響體內製造抗原的細胞的一種癌症。

今年的得獎者從分子的基礎上解釋了一個對高等細胞而言極為重要的蛋白質控制系統，由泛素所媒介的蛋白質分解機制所控制的細胞功能，現在一直不斷的有新的發現，而這方面的研究也在世界各地無數的實驗室中進行著。

參考資料

這份文章是譯自諾貝爾獎委員會公佈給大眾的閱讀資料：

http://nobelprize.org/chemistry/laureates/2004/public.html

有意進一步的瞭解就得詳讀以下資訊：

http://nobelprize.org/chemistry/laureates/2004/adv.html

原文附有一個很精采的動畫，對這個蛋白質控制系統有畫龍點睛之妙，推薦各位看看：

http://nobelprize.org/chemistry/laureates/2004/animation.html