為什麼會說癌細胞愛吃糖？罹患腫瘤的狗狗需要減醣嗎？

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「看起來就是一般中年婦女，小腹很大，有點脹氣，但她表示沒有特別不舒服，年屆四十工作忙碌要照顧家庭小孩，只覺得自己就是這三四年一直變胖，也不以為意。很久後才看婦科，沒想到一內診，不僅腹部有狀況、腫瘤蔓延到陰道，並且已經轉移到了肺部，是晚期卵巢癌。」

臺中榮民總醫院婦女醫學部主任許世典醫師指出，卵巢癌在早期沒有明顯的症狀，且無特異性，故有高達約 50% 至 75% 的卵巢癌患者，確診時已是第三或第四期遠端轉移^[1]。 

根據國健署公布 109 年國人癌症發生資料統計報告，台灣新診斷卵巢癌個案共有 1,824 人，較 108 年新增 8.77%，名列台灣女性好發癌症第七位^[2]。許世典醫師說明，卵巢癌的種類相當多，最常見是上皮性卵巢癌，另外非上皮性卵巢癌包括性索基質癌、生殖細胞癌等。

除了生殖細胞瘤一般發生在 30 歲前，平均發生年齡 16 至 20 歲，其餘類別大概好發在 5、60 歲，但是每個年齡層都有可能發生，除了有明確的家族病史建議定期追蹤，不然由於卵巢癌早期症狀不明確，女性朋友需要特別留心身體異常症狀，若發現近一年，每個月有超過 12 次的下列症狀：

骨盆腔或腹部疼痛、腹部變大或腹脹、無法正常攝食或很快就有飽足感。

除了想到腸胃科，也需做婦科檢查，才有辦法早期發現、及早治療。

許世典醫師以臨床經驗分享，卵巢癌患者確診時的症狀大概分成兩類，大部分患者隨著腫瘤變大，有腸胃不適，或肚脹、腹部變胖，但求助腸胃科檢查後，卻無消化道異常，可能就不以為意因此耽誤黃金治療時間；另一類是急性腹痛到急診就醫，此時卵巢腫瘤常有扭轉或破裂，但因為有症狀，反而能在早期診斷。在此提醒女性朋友，腹部不適或變大，也要考慮到婦產科進一步檢查，以確認婦科狀況。

「很多女性朋友認為自己單身、或沒有性經驗，就不願意進一步檢查。另外很多人雖有接受子宮頸抹片，但是篩檢僅聚焦於子宮頸病變，而非卵巢癌。若有懷疑卵巢問題，當然抽血可以驗卵巢癌指數，但準確度較差。透過陰道或肛門內診、腹部或陰道超音波（但陰道超音波影像比較清楚，更為推薦），更能確認卵巢的狀況！」

許世典醫師指出，特別針對有子宮內膜異位症的女性，得到卵巢癌的風險相較正常人高兩倍以上^[3]，即便是沒有腹脹、腹痛等的腸胃道症狀，亦應定期做卵巢的追蹤檢查，以確保若有卵巢病變能及早被發現。

其他腫瘤通常會先切片化驗以確認是否是惡性細胞才行開刀，但目前卵巢癌診斷不建議用超音波或電腦斷層下做細針抽取，由於要避免若腫瘤破裂，一般建議直接開刀手術，完整移除腫瘤。若最初無法確定惡性與否，也可在發現腫瘤後追蹤一、兩個月後，再次確認這個腫瘤有無變化，才進行開刀。

早期卵巢癌，在可完整移除卵巢腫瘤不弄破腫瘤的前提下，可考慮微創手術，降低疤痕，但若腫瘤太大，有破裂風險，或已有腹內轉移，建議以開腹手術為主。年輕的女性，若病灶局限於單邊卵巢，可討論保有生育功能的手術方式。

許世典醫師說明，卵巢癌雖然因為早期症狀不明顯，許多患者確診時已經晚期，但只要積極治療並與醫師互信，即便是晚期也有機會延續存活期。上文中年婦女案例，手術後化學治療，雖中間有復發但開刀拿掉剩餘腫瘤後，透過癌症精準治療基因檢測，選定適用的標靶藥物後，自確診經過三四年的時間，不僅回歸工作、日常生活，並且腫瘤全部都不見了。

許世典醫師指出，中榮有非常好的手術團隊及先進醫療，因此患者存活率比歐美的平均值更高，並且中榮進行多項卵巢癌臨床試驗，輔以衛教師追蹤患者療程進度需求，再加上病友支持團體，提供患者全人照護。

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參考資料

1. 認識卵巢癌：台灣癌症基金會
2. 衛福部國民健康署。2022,Dec 29。中華民國109年癌症登記報告
3. Chang, W. et al. (2014, April). Endometriosis and the Subsequent Risk of Epithelial Ovarian Cancer.

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「醫師，我最近發現有血尿的狀況。」58 歲的陳先生說。

「會痛嗎？」醫師問。

「解尿的時候不會痛。」陳先生想了想說，「倒是經常腰痠背痛。」

進一步檢查發現，患者右側腎臟有顆拳頭大的腫瘤，腫瘤已經蔓延進入腎靜脈中，且有骨骼轉移。林口長庚醫院泌尿腫瘤科主任虞凱傑醫師指出，切片後確定診斷為轉移性腎細胞癌並出現肺部轉移。

跟患者討論後，使用免疫合併療法治療，合併免疫治療與標靶藥物，虞凱傑醫師說，大約治療半年後，患者的腎臟腫瘤與轉移病灶明顯縮小，腎靜脈裡已沒有腫瘤，於是便安排手術進行根除性腎臟切除，術後患者順利恢復，可以繼續使用免疫治療搭配標靶治療，目前狀況穩定，持續在門診穩定追蹤。

醫師分享，國際上其實有不少類似的案例，針對原本不適合手術的腎細胞癌進行免疫合併療法，待腫瘤縮小後，再安排手術切除，幫助改善預後。

依據細胞型態，腎臟的惡性腫瘤中可以分為腎細胞癌、泌尿上皮癌、腎母細胞癌、腎肉瘤等，其中腎細胞癌大概佔了八成至九成。而腎細胞癌好發於中老年人，危險因子包括抽菸、肥胖、末期腎病變、長期接觸某些化學物質或致癌物質、家族病史等，且由於腎細胞癌初期沒有明顯症狀，患者通常是藉由健康檢查發現顯微血尿，或是超音波看到腎臟有異常腫塊才確診。

醫師提醒，等到患者出現血尿、腰痛、摸到腫塊等症狀時，通常已是比較嚴重的期別，也因此提醒高風險者應定期篩檢、以免為時已晚。

免疫合併療法提升晚期腎細胞癌治療成效

早期的腎細胞癌是以手術或局部治療為主，虞凱傑醫師說，手術是將腎臟全切除或部分切除，可使用傳統手術或是腹腔鏡、達文西機械手臂等微創手術。局部治療的方法包括冷凍治療、放射治療等。

如果腎細胞癌較早期，沒有轉移至淋巴結、沒有侵犯到腎臟外面的組織，術後只要定期追蹤，多數並無大礙，不過，如果腎細胞癌已經侵犯到腎臟外面的組織、或進入腎臟的主要血管裡，手術風險就會比較高，可能需要先接受一些全身性治療，待腫瘤縮小，再進行手術治療。

如果腎細胞癌已經有轉移或局部侵犯非常嚴重，多數就會以全身性藥物治療為主，虞凱傑醫師解釋，全身性的藥物治療包含標靶治療、免疫治療，或是兩種合併，使用「免疫加標靶」或「免疫加免疫」等不同的免疫合併治療組合進行。

目前，免疫合併療法大多使用「免疫加標靶」，或者是「免疫加免疫」的雙免疫療法，醫師表示，這樣的組合除了能夠顯著提升患者的存活率，且治療反應率較高外。不管是美國還是歐洲的治療準則中，目前都把免疫合併治療，作為轉移性腎細胞癌的一線治療 ，運用不同的治療機轉對抗癌細胞，有機會能夠發揮更好的治療成效，

貼心小提醒

腎細胞癌初期沒有明顯症狀，大多是在做超音波檢查時意外發現，隨著腫瘤惡化，可能出現血尿、腰痛等症狀。

早期腎細胞癌的五年存活率約 90% ，虞凱傑醫師表示，當腎細胞癌蔓延進入大血管、轉移到淋巴結或遠端器官時，五年存活率便會大受影響。不過，隨著標靶治療與免疫治療的發展，晚期腎細胞癌的治療成效已有顯著的進步。

免疫合併療法採用「免疫加標靶」或「免疫加免疫」，結合不同機轉對抗癌細胞，治療反應率較高 ，且可進一步提升晚期腎細胞癌治療成效 。

虞凱傑醫師指出，晚期腎細胞癌患者，可考慮接受免疫合併療法，待腫瘤縮小後，再評估是否有機會接受手術治療 ，有需要的患者建議與主治醫師詳細討論，擬定個人化的治療計畫，一起努力達到較好的預後！

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我們先前詳細介紹過用細菌以毒攻毒對付癌細胞的新進展，另一種我們也很熟悉但是避之惟恐不及的微生物，現在居然也華麗轉身，成了抗癌新利器，那就是——病毒。

科學家已經製造出基因改造病毒，注射到癌症患者體內，讓病毒感染癌細胞，把惡性腫瘤像一坨冰淇淋般溶化。這些超微型對癌必殺兵器是怎麼打造出來的呢？而且這樣做，就像開大門放一群餓狼進來咬老虎，難道不會害死正常細胞嗎？

能殺死癌細胞的病毒是什麼？請叫我「溶瘤病毒」！

很多病毒能感染人體，造成各種不舒服和損害，舉個例子，疱疹病毒讓人長出一片又熱又痛的水泡，腺病毒害人發燒、眼睛佈滿血絲或腹瀉。更具體地說，病毒有鑽進活細胞的特殊能力，接著搶走細胞裡面製造各種生物分子的生產線，用來組裝和複製它自己，最後一窩蜂的病毒再一起打破或鑽出細胞，繼續向四面八方擄掠燒殺。經歷過 covid-19，大家應該都很清楚了。 

從另一個角度看，病毒就像是一群強行入侵人體的超微型機器人，準確鎖定攻擊目標，把細胞的物資掠奪個精光，臨走前還從內部爆破活細胞，手段可說相當的惡劣。

然而病毒這種高效率的惡劣，就如同其他危險且糟糕的事物一樣，吸引了科學家的好奇心，激發了他們的創意，有科學家就問啦：那有沒有辦法挑選出病毒煉成新藥，去爆破癌細胞呢？打一針兇惡的病毒去獵殺狡詐的癌細胞，使腫瘤崩潰溶解，以毒攻毒，豈不是一等巧招。

而且，溶瘤病毒可以引發後續一連串針對癌細胞的免疫反應，繼續擴大戰果。也因為病毒會激發免疫反應，所以溶瘤病毒也歸類為癌症免疫治療的一種。

我們在之前介紹免疫新藥的影片，有說明過癌細胞躲過免疫系統偵查的三大詭異功夫，這邊超快速回顧一下：第一招是癌細胞把身上的識別分子減少，使自己隱形；第二招是癌細胞戴上面具假裝成好細胞，矇騙過關；第三招是強行踩下免疫細胞的剎車板，中斷免疫攻擊。

溶瘤病毒的根本原理，是只要癌細胞的細胞膜表面存在著病毒的受體，病毒就能強行突破防禦、攻進細胞，無視癌細胞的第一和第二招。這就好像癌細胞耍大刀耍得虎虎生風，病毒根本不管這些，直接先給它一槍就對了。

2015 年，美國食品及藥物管理局（FDA）核准一款治療黑色素細胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒上市，使用的素材是第一型單純疱疹病毒（HSV-1），被視為是這個領域的里程碑。這種病毒其實我們很熟悉，它就是唇疱疹的病原體，感染後容易在嘴唇、鼻子、下巴這一帶長出一片水泡或潰瘍。

T-VEC 也是目前唯一一款世界多國普遍核可使用的溶瘤病毒。其他像是中國 2005 年核准治療鼻咽癌的 H101，或是日本 2021 年核准治療腦部惡性腫瘤的 Delytact，取得的都只有本國或少數幾個國家的許可證。

病毒連續技，打得癌細胞難以招架

病毒為什麼能溶解摧毀腫瘤？大致來說，溶瘤病毒能以三連發的連續技來攻擊癌細胞。

第一擊，經過基因改造的病毒先感染癌細胞，侵入細胞內，開始繁殖，然後破壞癌細胞。這些病毒先經過人工移除掉一些致病基因，降低危險性，同時放入能增加治療效果的基因，例如常用的一種基因是顆粒單核球群落刺激生長因子，簡稱 GM-CSF，這種因子能活化和吸引更多免疫細胞來圍攻癌細胞，這個功效就和病毒的第二擊有關係。

第二擊，癌細胞死掉後散落出大量抗原和分子訊號，會吸引免疫系統的注意，將樹突細胞、T 細胞等多種免疫細胞從身體各處召喚過來。還有，病毒一進到人體，很短時間內樹突細胞就會辨識出病毒，接著釋放第一型干擾素。第一型干擾素是一種能刺激免疫系統的細胞激素，經過一連串下游反應，可以直接造成腫瘤損傷。同時，第一型干擾素也會促使 T 細胞聚集到腫瘤所在地，一起圍剿癌細胞。

接著是第三擊，病毒殺掉癌細胞以後也有機會連帶引發遠端效應（abscopal effect）。什麼是遠端效應呢？破掉的癌細胞散出抗原，身體借由這些抗原當作教材，培育出一群擁有辨識癌細胞能力的免疫細胞。這些免疫細胞順著血液循環，跑到遠方沒有感染病毒的腫瘤位置，把這些癌細胞一併消滅掉，這就叫做遠端效應，可說是「犯我免疫者，雖遠必誅」。

看到這裡，你應該會好奇，病毒會感染癌細胞，難道健康細胞就不會一同遭殃嗎？這就要回到剛剛提到的干擾素下游反應。正常情況下，第一型干擾素能啟動人體細胞內建的清除入侵病毒的機制，但是大多數癌細胞的干擾素反應路徑有缺陷，換句話說，同樣都會被病毒感染，健康細胞有能力排除掉病毒，癌細胞卻沒辦法，到最後矜不住，傷重斃命。這種效應是溶瘤病毒能瓦解腫瘤，同時減少傷害患者身體的重要關鍵。

但是，可不是每種病毒經過基因改造以後，都能像魔法少女般華麗變身。天底下病毒那麼多，怎麼樣才能找到合適的病毒來改造成抗癌的超微型機器人呢？

哪些「人選之毒」能變身對癌細胞特攻兵器？

病毒萬萬種，要從裡面挑到合適的素材，簡直像大海撈針。不過，以目前的醫療技術，還是有一些路徑可循。

一般來說，基因體比較大的病毒相對於基因體小的病毒，有更大的空間能加入其他基因來修飾病毒，因此在製造過程上，大病毒比小病毒容易操作。

除此之外，DNA 病毒比較容易透過重組 DNA 的分子工程技術來改造，例如治療黑色素細胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒就是 DNA 病毒，改造 RNA 病毒所需的技術相對比較困難。

不過臨床上的真實需求比技術層面的考量複雜得多，像是基因體較大的病毒雖然容易操作，但是病毒的體積也大，很難通過血腦障壁。血腦障壁是一層包圍在腦部外面的緊密組織，就好像城牆一樣，是身體對腦的保護措施，只有小尺寸的物質才能通過牆上的孔隙。

大病毒過不去，小病毒卻有機會藉由一些特殊的生化機制潛入，因此想要治療腦部惡性腫瘤，或是其他血液或淋巴系統擴散到腦內落地生根的癌細胞，選擇小病毒就比較有利。

另一個臨床上的考量是，DNA 病毒雖然技術門檻相對低，但因為天然環境裡很多種 DNA 病毒容易感染人類，許多人的血液裡已經存在抗體，病毒注射進患者體內後很快被抗體中和，還來不及抵達腫瘤就沒力了。

在這種情況下，通常會考慮不把病毒輸注進靜脈血管，而是直接注射到病灶位置，避免病毒在血液循環過程中被清除。或者是，不使用 DNA 病毒，改用更容易在體內自行複製的 RNA 病毒，而且一般來說，人體帶著有效的 RNA 病毒抗體的機率比較低，就有機會減少這一類問題。

還有最關鍵的一點，就是癌細胞表面一定要有病毒的受體，病毒才能鑽進癌細胞，否則就算病毒的殺傷力再厲害，也無用武之地，所以癌細胞的種類和性質會直接決定能選擇哪些病毒來製成藥物。

最後還有一些實務上的環節要克服，像是製作、儲存、搬運到醫院和注射的過程中，病毒必須能保持穩定，不因為熱、光線、酸鹼度等因素而分解。這難度可不低啊。

這樣一關一關篩選下來，目前只有少數的病毒能滿足這些需求。根據 2023 年 1 月《Nature Reviews Clinical Oncology》和 4 月《Nature》旗下子刊《訊息傳遞與標靶治療》的回顧性文章，現在用來開發溶瘤療法的病毒有疱疹病毒、腺病毒、麻疹病毒、克沙奇病毒和水疱性口炎病毒等等。

溶瘤病毒還要突破哪些關卡？

溶瘤病毒雖然吸引全球許多的關注，一批批科學家和企業投入大筆時間金錢往這個方向衝刺，不過，擋在前面等待突破的難關一點也不比其他癌症新療法少。

一個很骨感的現實是，雖然溶瘤病毒已經發展超過 20 年，截至 2023 年 6 月為止，各國核准的溶瘤病毒只有四款而已，可見得把病毒煉成抗癌藥這條路並不好走。

大致來說，溶瘤病毒療法需要通過三關的考驗。第一個關卡是腫瘤異質性。腫瘤來自身體細胞突變誕生的壞細胞，腫瘤在長大過程中，內部各處的細胞也會繼續發生突變和複製，因此會演變成一顆腫瘤是由一小群一小群帶有不同基因突變的癌細胞聚集起來的情況，這種現象叫做異質性。

打一針病毒瓦解了一部分腫瘤，但其他帶有不同突變的癌細胞因此訓練出抗藥性，下一針再打同樣的病毒可能效果就變差了，這是臨床治療的一個難題。

可能的解套辦法之一，是注射了幾次病毒以後，換成其他病毒，就好比替換抗生素使感染身體的細菌來不及適應，因而遭到殲滅。

第二個關卡是腫瘤微環境，腫瘤內部這個狹窄空間是一個大魔境，免疫細胞攻進來以後，面對的是一個會壓抑免疫活性的嚴苛環境。打個比方，就像是特種部隊好不容易攻進恐怖分子大本營，結果發現房間裡布滿催眠瓦斯和詭雷。病毒雖然能滲透進腫瘤內部進行破壞，但是接到消息趕來增援的免疫細胞很快變得疲軟無力，因此能獲得的戰果就少了。

結合不同免疫療法，多拳出擊！

現在科學家認為，結合溶瘤病毒和免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor），是一種有希望的做法。我們先前詳細介紹過免疫檢查點抑制劑，這一群新藥能活化免疫系統，用病毒先打頭陣，摧毀一部分癌細胞，吸引免疫細胞參戰，接著藥物強化免疫細胞戰力，好像補師給戰士上 BUFF，一擁而上擊垮癌細胞。有興趣可以點這支影片來看。

像是 2023 年 5 月，一款使用腺病毒搭配免疫檢查點抑制劑 Pembrolizumab 的新療法，用來治療腦部膠質母細胞瘤，初步臨床試驗結果刊登在《Nature Medicine》，成功延長部分患者的存活時間。

另一方面，先前在 2022 年 8 月《Cancer Cell》的一項研究也顯示，溶瘤病毒加上 CAR-T 或 TCR-T 這類免疫 T 細胞療法，有機會產生加乘效果，甚至可能突破以往 CAR-T 只用於治療血液和淋巴癌症的侷限，讓 CAR-T 也能破壞實體腫瘤。

還沒大顯身手就衰弱了？溶瘤病毒護送計劃！

第三個關卡是病毒在長途行軍到病灶的過程中減弱。這是什麼意思呢？前面有說到，如果在注射前，患者血液裡已經有自然環境中同類病毒誘發產生的抗體，病毒部隊在還沒趕到目的地之前就潰敗了。再加上血管和器官的內皮細胞會擋住病毒，還有體內的其他多種免疫反應也會快速清除病毒，因此遞送病毒的效率低落，是現階段溶瘤療法的一個關鍵瓶頸。

雖然可以嘗試把病毒直接打進腫瘤病灶，但是如果腫瘤長在內臟，會需要特別的注射技術。要是患者已經到了晚期，癌細胞轉移到遠處器官，就還是必須把病毒輸注到靜脈血管，讓血液循環把病毒送到全身。

或是假如腫瘤分布在腦室、肋膜腔、膀胱或脊髓腔等腔室，也可以用特殊技術注射進這些位置。尤其是針對腦部惡性腫瘤和腦轉移的癌細胞，因為大多數病毒通不過血腦障壁，經常需要採用這種方式。

不過這些方法還是相對屬於高侵入性，對病人傷害可能比較大，因此科學家研發了另一種聰明的方法，那就是用活細胞當做載體，等於讓病毒搭便車兼提供一層保護殼，運送病毒抵達腫瘤。

2021 年《Molecular Therapy Oncolytics》的一項動物研究使用自然殺手細胞（natural killer cell）來搭載病毒，自然殺手細胞是免疫系統的一員，可以繞過身體的阻擋機制，好像一架漆著友軍識別標誌的運輸機穿過我方領土，把空降部隊載到敵人陣地上方。同年 12 月底《Pharmaceutics》一篇回顧報告列出研發中的載體細胞，還包括了 T 細胞、巨噬細胞和樹突細胞等。

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