為什麼我們的世界可以理解？－《世界是這樣運作的》

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

在前一篇我們聊到，為了反駁量子力學的機率詮釋和疊加態的說法，薛丁格提出著名的思想實驗：「薛丁格的貓」。既然貓在現實中不可能既生又死，所以量子理論一定有不夠完備的地方。

延伸閱讀：物理學四大神獸「薛丁格的貓」，其實是在嘲諷量子力學？物理學家對波函數機率詮釋的爭辯

然而，真的是這樣嗎？有沒有既符合量子理論又能解釋這個實驗的說法呢？

測量問題：量子系統的確定性

在量子力學中，量子系統的狀態在被測量前是不可確定的，所有可能狀態以機率的形式共存，這時系統處於所有狀態的疊加態。只有當我們進行測量時，系統才會變成某個特定狀態。

例如，原子裡的電子並沒有一個確定的位置，它可能出現在任意地方，像波一樣散佈於空間中。當你測量它，它有一定機率出現在某處。愛因斯坦曾問：「是不是只有當你在看它的時候，月亮才在那兒呢？」對他而言，月亮不管有沒有人在看，都懸掛在天上，他認為量子系統應該也是如此，總是有個確定的狀態，只是我們還沒搞清楚而已。

而薛丁格在與愛因斯坦討論後提出「薛丁格的貓」思想實驗。薛丁格利用貓不可能處於既生又死的疊加態來質疑量子理論，雖然引起了話題，但並未成功反駁量子理論。

量子力學的理解不斷累積，我們知道了許多愛因斯坦和薛丁格當時不知道的事情，因此在某種程度上，回應他們的質疑已經不再是問題。

多世界詮釋：分岔的宇宙

1957 年，美國普林斯頓大學的博士生艾弗雷特三世（Hugh Everett III）提出了一個大膽的想法。他認為，宇宙的一切可以由單一個宇宙波函數（universal wave function）來描述，遵循量子力學的波動方程式。當我們進行測量時，例如檢查「薛丁格的貓」實驗結果，不同的子系統（如貓、毒藥瓶和測量者）會在交互作用下彼此連動，呈現出兩組狀態：貓死亡、毒藥瓶打破、測量者看到貓死亡，或貓活著、毒藥瓶沒破、測量者看到貓活著。

延伸閱讀：首創平行世界理論，艾弗雷特三世誕辰｜科學史上的今天：11/11

測量會讓宇宙波函數分岔出兩個不同的分支，或說兩個平行世界。在其中一個宇宙，貓會活著；另一個宇宙，貓則會死亡。兩個宇宙都真實存在，沒有貓既死又活的事情。

在艾弗雷特的詮釋中，宇宙波函數隨著時間演化，就像一株大樹，每當有測量發生，就會分出不同的枝幹。每個枝幹代表一個獨立的平行世界或平行歷史，這就是著名的多世界詮釋（many-worlds interpretation）。歷史上每次的測量或選擇都會分裂出不同的世界，產生超級龐大的平行世界數量，彼此之間無法溝通或交換資訊。

雖然我們在這個世界買樂透沒中獎，但在另一個平行世界裡，我們可能是中頭獎的大富翁。多世界詮釋的優點是，它與量子理論沒有矛盾，能解決薛丁格的貓等悖論。

然而，儘管有人曾提出過驗證多世界詮釋的方式，現今的科技無法做到。艾弗雷特的博士論文沒有受到學界的多大關注，他之後改從事與物理研究無關的工作。直到1970年代，多世界詮釋才開始受到注意，並在艾弗雷特於1982年去世後，變得越來越受歡迎，甚至被科幻作品挪用。

量子去相干：量子特性的喪失

量子去相干（quantum decoherence）是另一種解決方法。在雙狹縫干涉實驗中，同一波源的波從兩個狹縫出來並產生干涉條紋，代表它們存在相干性（相互干涉的性質）。若對其中一道狹縫的光波進行干擾，相干性會消失，干涉條紋不會出現，這就是去相干。

在量子力學裡，微觀粒子具有波的特性，也會發生相互干涉。波函數隨外在環境存在許多不同可能狀態，彼此相干。在電子的雙狹縫實驗中，電子以波的形式通過兩個狹縫，接著彼此干涉，形成干涉條紋。當我們測量電子的路徑，就會讓系統不同可能狀態的相干性消失，這就是量子去相干。

只要一個量子系統沒有完全孤立，與外界有交互作用，就算是干擾。想像將熱水和冷水倒在一起，熱水分子和冷水分子會互相作用，交換熱能和動量，最終達到平衡——一杯溫水。原本的每個熱水分子和冷水分子可以視為孤立系統，但當它們互相作用，改變狀態，就必須將整杯水視為整體。

量子系統的測量就像這個例子，測量者和量子系統之間的交互作用會導致量子系統與外界交換資訊，無法再用原本的波函數描述，最終逐漸喪失量子特性。

現實中的量子去相干

在電子的雙狹縫干涉實驗中，若要知道電子通過雙狹縫時的確切位置和路徑，就必須偵測它，與之產生交互作用，導致量子去相干，干涉條紋消失。量子去相干的概念下，測量是一種交互作用，會引起量子去相干現象。隨著交互作用程度不同，量子系統會逐漸失去量子特性。

在現實世界中，所有量子系統都不可能完全孤立，與外界互動後，時間久了必然去相干。現實生活中的所有物體，雖然由量子系統組成，但當原子構築成更大的結構，會因彼此的交互作用喪失量子特性。因此，愛因斯坦問的「是不是只有當你在看它的時候，月亮才在那兒呢？」我們可以回答：「並不是這樣。」因為月亮已經不是量子系統。

薛丁格的貓不可能存在？

在「薛丁格的貓」實驗中，當作為量子系統的不穩定原子核被偵測到衰變後，交互作用就完成了，量子系統的狀態就確定了，貓也就死定了。此外，貓自身因量子去相干的關係，不會是量子系統，不可能同時處於生和死的狀態。

目前量子相關科技，如量子電腦、量子通訊等，在研發上遇到的困難，部分來自於量子去相干現象。量子電腦使用的量子位元必須保持在隔絕於外界、不受干擾的環境中，才能維持在量子態。一旦有風吹草動，量子位元可能出錯。隨著量子位元數目變多，要同時維持全部的量子態也變得更加困難，這些就是當前技術需要克服的挑戰了。

從無法逆轉的抉擇，到平行時空

但人總喜愛想像，現實世界中無法「重頭來過」，但小說和電影的虛擬世界當然可以。在好萊塢電影《今天暫時停止》（Groundhog Day, 1993；港譯：《偷天情緣》）之中，男主角最先猶如惡夢般不斷在同一天的清晨醒來，後來卻利用這個機會不斷改善他的追求技倆（不但 take two，更take three、take four……），最後贏得美人歸。

電影為觀眾帶來了美滿的結局。但筆者最早領略「如果」作為小說創作中的奇思妙想，卻令我傷感不已。話說筆者自初中已經愛上科幻小說。大概是中三、四那年，我在公共圖書館借了一本英文的短篇科幻小說集，其中一個以「如果」為題的故事（名稱早已忘記）令我畢生難忘。

故事中，一對恩愛的小夫妻駕車外出，丈夫有點兒不適所以改由太太開車。不幸途中遇上車禍，坐在司機位的太太重傷身亡。丈夫悲痛不已終日借酒澆愁，揮之不去的自責是「如果我那天沒有跟她對調位置……」。

一天，他在拾理太太的遺物時，竟然發現她的日記簿中有新的記事！讀將下來，原來在另一時空裡，兩人當天的確沒有對調位置，所以因車禍去世的是他而不是愛妻！

這兩個「平行時空」原本不會重疊，卻不知怎的透過這本日記簿接通了。結果，「陰陽相隔」的倆人藉著日記互訴衷情。

這本已是十分淒美的情節，但後來日記中的字樣變得愈來愈模糊，最後完全消失，表示兩個「平行宇宙」最終分離而回到互不相通的狀態。筆者當年雖然只有十五、六歲，被觸動的哀愁卻是久久不能平復……。

年少的我已經深深感受到，人生中充滿了無數偶然的變數，而一個簡單的決定，足以改變一生。

多年後，我看到另一部電影《雙面情人》（Sliding Doors, 1998；港譯：《緣分兩面睇》），發覺也是用上了同一意念：女主角每天搭地鐵上班，但某天因事遲了一點而趕不上平日搭的那班車。電影基於「趕得及」和「趕不及」兩種情況，描述了女主角往後出現的兩種截然不同的人生。（我後來才知道，這乃改編自一部一九八一年的波蘭電影。）

歷年來，運用這類意念創作的小說和電影可謂不少，近年流行的好萊塢「超級英雄」電影中，《奇異博士》（Doctor Strange, 2016）和它的續集《奇異博士 2：失控多重宇宙 》（Doctor Strange in the Multiverse of Madness, 2022；港譯：《奇異博士 2：失控多元宇宙》）更將「平行時空」的意念延伸為「多重宇宙」（Multiverse）。陣容更為龐大的《復仇者聯盟 3：無限之戰》（Avengers 3: theInfinity War, 2018）和《復仇者聯盟 4：終局之戰》（Avengers 4: Endgame, 2019）皆以同樣的意念作為故事主軸。當然，這些電影都由漫畫改編，亦即這些意念的出現時間比電影還要早得多。

但將這個意念發揮至極的，毫無疑問是二○二三年橫掃奧斯卡最佳電影、最佳導演、最佳編劇多項大獎的「怪雞」¹ 電影《媽的多重宇宙》（Everything, Everywhere All At Once，縮寫是 EEAAO；港譯：《神奇女俠玩救宇宙》）。華裔演員楊紫瓊（1962-）更因此而封后（最佳女演員）；同樣是華裔的關繼威（1971-）以及潔美．李．寇蒂斯（Jamie Lee Curtis, 1958-）則分別獲得最佳男、女配角的殊榮。電影由兩位導演掌舵，雖然兩個都叫 Daniel，但一個是香港人關家永（Daniel M. Kwan, 1988-），一個是美國人丹尼爾．舒奈特（Daniel Scheinert, 1987-）。² 囊括了這麼多大獎，電影的風頭可謂一時無兩。由於有這麼多華人參與其間，全球絕大部分華人皆感到與有榮焉。

外國的評論幾乎一面倒地對這部電影讚譽有加，包括其中所包含的深刻人生哲理、愛情與理想之間的抉擇、亞裔移民在美國所遇到的生活困難、世代之間的價值矛盾、同性戀（非主流性取向）的社會認同問題，以及貫穿電影的、最重要的母、女之情。不少網友更留言說看至結局時感動流涕。反倒在華人世界，包括不少筆者所認識的朋友，皆對電影甚有保留，認為它寫情的部分毫無新意，而「科幻」的主題和情節則過於胡鬧不知云。（一些更認為電影被大肆吹捧，是近年席捲西方的「政治正確主義」的結果。他們更為另一位最佳女主角競逐者凱特．布蘭琪（Cate Blanchett, 1969-）不值。但那是另一篇文章的主題，暫且按下不表。）

註解

1. 粵語，意指奇怪、荒謬。
2. 因二人名字皆為「Daniel」，而被合稱為「Daniels」。

——本文摘自《超次元．聖戰．多重宇宙》，2023 年 11 月，二○四六出版，未經同意請勿轉載。