【資訊圖表】抗癌新篇章 之 本庶佑與PD-1

本文由 高柏科技 合作，泛科學撰文

林唯耕剛回台灣任教時，曾在清華大學的實驗室裡用一立方公分的「氨」做實驗。沒想到氨氣意外洩漏，那股刺鼻的氣味瞬間瀰漫整棟大樓，引來眾多師生抗議。

「從此以後，我再也不敢在實驗室裡用氨了。」他在《思想實驗室》的訪談中，帶著笑意回憶這段往事。

這段插曲聽來像是一則工程師的寓言：在理論模型中，氨是太空熱控系統的理想介質；但在現實的辦公大樓裡，它首先是逼人逃竄的臭味。公式本身沒有錯，但現實世界永遠比公式更複雜——它包含了人、成本、風險，以及必須為後果負責的工程師。

高柏科技技術專家、清華大學榮譽退休教授林唯耕 ，曾任職於美國 OAO 工程部熱流組，深耕電子構裝散熱與熱管技術多年。隨著 AI 浪潮席捲全球，他鑽研一輩子的老問題再次被推向科技產業的核心：當晶片運算速度無止境攀升，那股伴隨而生的熱，究竟該往哪裡去？

熱不會讀新品發表會

科技巨頭在發表會上熱衷於談論大型語言模型、GPU 規格與驚人的算力。這些詞彙在投影片上光鮮亮麗，彷彿進步毫無邊界。然而，每一次數位運算都紮實地發生在實體晶片上。晶片會發熱、材料會疲勞老化，一旦設備過熱，系統便會降頻保護。在物理現實面前，再動聽的發表會敘事也必須低頭。

回顧個人電腦發展早期，晶片幾乎不需專屬散熱元件。隨後，鋁製鰭片、風扇、熱管到均溫板逐一登場。這段歷程常被視為技術升級，其實更像是對空間的極限勒索：晶片功率翻倍，發熱源的面積卻沒變大，機箱空間也不可能無限擴張。

林唯耕指出，散熱設計的核心只有三要素：功率、熱源面積與空間限制。他舉例，在標準的 1U 機箱中，若發熱面積約為三十乘三十毫米，氣冷系統在達到八百瓦時就會面臨瓶頸。這並非固定的物理常數，而是取決於空間、面積與氣流的動態平衡。最現實的代價在於，風扇轉速提升的背後，是噪音、電力損耗與空間占用。

因此，「液冷技術」的興起並非單純為了追求酷炫，而是算力密度提升後的必然選擇。它能更精準地帶走晶片廢熱，卻也將新的挑戰帶入機房：漏液風險、流道堵塞、材料相容性，以及維運時的難度。工程的進步，本質上鮮少是徹底消滅問題，更多時候是選擇一組「比較值得承擔」的新問題。

太空教他的，不是把答案搬回地面

太空熱控工程之所以迷人，是因為它剝奪了地球上最常見的散熱工具。在真空宇宙中，沒有空氣能讓風扇製造對流；受光面溫度破百度，陰影處卻極度嚴寒。工程師必須純粹仰賴熱傳導、熱輻射，以及熱管與環路型熱管（LHP）來搬移熱能。

熱管運作的關鍵在於「相變」——液體蒸發時吸收大量潛熱，冷凝後重回循環。林唯耕比較了銅與水的熱傳導能力：在他設定的特定條件下，實心銅塊約能傳導 120 瓦的熱能；但若每秒有一立方公分的水發生蒸發相變，移熱量可瞬間拉升至 2.4 千瓦（kW）。他強調「每秒」的觀念，因為散熱談的是動態流動速率，而非靜態的冷卻魔法。

儘管如此，太空科技並不能直接套用到地面。太空元件因考量重量、功耗與維修難度，偏好無馬達幫浦的被動式設計；但地面 AI 伺服器面臨更高的熱負載與環境溫度，往往仍需幫浦驅動流量。當年那場「氨氣洩漏」事故正是最好的提醒：技術是否「先進」，與它是否「適合」當下的場景，始終是兩回事。

好論文，為什麼仍可能造不出好產品

學術研究致力於證明「可行性」，而工業現場則要求「可重複性」——不僅要能運作，還得確保每台出廠的設備都不漏水。林唯耕將此定義為「從 0 到 1」與「從 1 到 100」的差別。後者涉及良率、成本、公差與客戶信任。論文中那次最完美的實驗數據，在產線上往往未必管用。

他從不避談失敗。在高柏科技早期與學界合作時，也曾遇過實驗數據無法複製，或研究方向偏離產業需求。這未必是雙方努力不夠，而是彼此對「成功」的標準不同。為了解決這道鴻溝，高柏科技推動「柏苗啟航創新培育計畫」，每年投入逾千萬資金與成大、中山、台科大等校合作，並指派專業人才在過程中持續微調、校正，確保研發貼近產線現實。

他分享了近期一項液冷工質校正專案。團隊使用非侵入式的超音波流量計進行觀測，但由於儀器預設以「水」校正，換成其他化學流體後讀數便出現誤差。最初嘗試用幫浦壓差推算，卻發現缺乏重複性，數據甚至推導出不合理的蒸發率。最後團隊回歸基本面，改用秤重法搭配能量平衡進行交叉驗證，才讓數據成功收斂。

這個故事真正的價值不在於「產學雙贏」的口號，而在於那段不夠優雅的挫折：假設失效、數據混亂、方法砍掉重練。也正是在這種時刻，企業需要的不只是會算數的人才，而是能洞察研究何時「走鐘」，並有權力喊停、要求重來的關鍵決策者。

林唯耕坦言，過去在校園裡總認為「技術第一、成本第二」，進入商界後才驚覺行銷與信任關係往往才是關鍵。這番話雖然不如科技突破那樣動聽，卻是產品能否進入市場的殘酷真相。再卓越的散熱設計，若無法穩定生產或贏得客戶信任，也僅止於一份精美的報告。

AI 會給答案，誰來負責出貨？

訪談尾聲，主持人國威提出了一個時代難題：假設 AI 能在彈指間生成散熱架構、材料配方與流道設計，企業該選擇全面擁抱 AI 的速度，還是保留緩慢但穩定的工程驗證，以規避潛在的失效風險？

林唯耕拒絕落入二選一的框架。他的觀點是：兩者並存。AI 擅長處理資訊、生成草案；但工程師仍須實作原型，進行嚴苛的性能與可靠度測試，最終由人決定是否出貨。這並非盲目崇拜人類直覺，而是基於一項事實：AI 的資料庫裡，通常沒記載下一次「意外洩漏」或「材料疲勞」的細節，且模型永遠無法為量產結果擔負法律與商業責任。

在 AI 時代，最稀缺的未必是熟練下指令（Prompt）的人，而是具備這種能力的人：能預判答案可能在哪裡出錯、能設計實驗將問題「逼」出來，並且願意為最終的量產品質負起責任。

大眾習慣將雲端想像成輕盈、無重量的空間。但現實中，雲端是由龐大的機房架構而成，裡面裝滿了晶片、管線、泵浦與冷卻液。虛擬算力的每一次擴張，都會在實體世界留下發熱的足跡。散熱工程師的價值，就是不讓這筆物理帳單，被埋沒在光鮮亮麗的投影片背後。

2018 年的諾貝爾生理醫學獎頒給了致力於癌症免疫治療的詹姆斯•艾利森 (James Allison) 博士和本庶佑 (Tasuku Honjo) 博士。他們所研究的「免疫檢查點療法」(checkpoint blockade) 是癌症免疫療法 (Cancer Immunotherapy) 的一種，原理是利用病人本身的免疫反應機制來對抗癌細胞。

癌細胞之所以能在我們的身體內隨意肆虐，是因為它們會誘使免疫細胞啟動「抑制免疫反應」的訊息傳導，換言之，就是讓免疫反應停擺、放過癌細胞。而兩位博士所研究的免疫檢查點療法則是要阻斷癌症細胞「抑制免疫反應」的訊息，讓免疫細胞得以在腫瘤內部被活化、並順利完成消滅腫瘤細胞的任務。

詹姆斯•艾利森主要研究的標的為免疫系統中作為「剎車」的蛋白質，T細胞中的蛋白質 CTLA-4。他領悟到如果能放開「剎車」則可能促使免疫細胞攻擊腫瘤，開啟了嶄新的「癌症免疫療法」。同時期本庶佑則研究解析 T細胞中的另一種蛋白質 PD-1，並同樣發現其亦有作為免疫「剎車」的功能，他研究的內容爾後成為很有效的癌症免疫療法標的。

此治療法的主要治療靶點，是 CTLA-4 和 PD-1 這兩個免疫抑制受體，如果它們跟各自的配體結合，就會抑制 T 細胞的功能和活動力。所以新藥就是要阻斷 PD-1 或 CTLA-4 的功能，讓我們的免疫系統恢復正常運作、打擊癌細胞。不過，光是依靠免疫系統其實很難完全「消滅」癌症，只是，藉由免疫系統的監控，或許有望降低癌細胞的影響力、讓癌症變成能和平共處的慢性病。

B 型肝炎研究

B 型肝炎是東亞的高致死率流行病，至今台灣仍有 250 萬名帶原者處在肝癌陰影下。中研院基因體研究中心楊懷壹副研究員，投入研究肝炎病毒 20 年，協助建構「肝癌風險計算器」。現在，他與團隊的最新發現，已接近治癒 B 型肝炎的最後一哩路。

自 1996 年加入陳建仁院士的團隊，楊懷壹進入台灣 7 個鄉鎮，徵求 2 萬 4 千名受試者提供檢體，長期追蹤研究 B 型及 C 型肝炎病毒慢性肝炎病患。並建立了肝炎病患罹患肝癌的風險預測評估，改善患者處境、降低國家醫療支出及社會負擔。團隊同時於國際醫學期刊發表了逾 80 篇重要論文，為全球肝炎醫療研究提供重要資訊基礎。

亞太地區隱形死神：B 型肝炎

面對 B 型肝炎，台灣可以算是國際的模範生。

B 型肝炎病毒（Hepatitis B Virus, HBV）是一種 DNA 病毒，其傳染途徑有二。第一種為母子分娩的傳染：由病毒抗原陽性母親（特別是 e 抗原陽性母親），於生產時經由血液、羊水、陰道分泌物傳染給新生兒。第二種則是水平傳染：病毒透過感染者的血液或血液製劑，經由皮膚黏膜傷口而傳染。

台灣是 B 型肝炎的高盛行地區，在全面接種疫苗前，居民帶原率約在 15~20% ，目前約有 250 萬名帶原者（病毒表面抗原持續超過 6 個月）。 1984 年台灣開始對 B 型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性孕婦所生的嬰兒施打 B 型肝炎疫苗，1986 年開始為新生兒全面接種。此後，六歲兒童 B 型肝炎帶原率由 1989 年 10.5% 顯著下降至 2007 年 0.8% 。

B 肝病毒以亞太地區流行率特別高，其感染人口為 2 億 5 千萬人，約佔全球帶原者總數 3/4 。 25%~40% 的 B 型肝炎帶原者會進展為肝硬化、肝癌等末期肝臟疾病，導致患者死亡。

楊懷壹認為， B 型肝炎可說是屬於東亞的流行病，是在地特有的健康問題。面對這樣的問題，加以專注研究，反而可以在解決 B 型肝炎問題的方法上成為世界的領先者。現在許多西方國家在處理 B 型肝炎問題時，都要向台灣的研究者取經。而楊懷壹參與建構的「肝癌風險計算器」，以及團隊即將發表的「 PD-1 預測 B 型肝炎功能性治癒 」就是奠基於長期研究的重要成果。

科學算命：肝癌風險計算器

肝癌風險計算器可以將「相對」的危險性，轉換成「絕對」的風險估計。

台灣未接種 B 肝疫苗的世代已超過三十歲，是否會發展成肝硬化或肝癌，讓許多患者有芒刺在背般的憂慮。而醫療資源應該如何分配給不同處境、病況的患者們，也是重要的公共議題。

楊懷壹在 20 年前開始參與的大規模長期研究在此時發揮效果，他與團隊利用當時陳建仁院士所領導的長期追蹤世代 （REVEAL study cohort） ，研究三芝、竹東、朴子、高樹、馬公、白沙及湖西等 7 個鄉鎮的 B 肝患者病況發展，歸納出 B 型肝炎進展的重要危險因子，成為預測 B 型肝炎慢性患者 5 年及 10 年內肝癌發生機率的風險計算器。

楊懷壹針對肝癌危險因子如：性別、年齡、肝癌家族史、酗酒習慣、肝功能指標、 B 型肝炎病毒 e 抗原、 B 型肝炎病毒量以及病毒基因型等臨床指標進行大量樣本統計迴歸，得到各自權重，建構出肝癌風險計算器。

其中以「性別、年齡、肝功能指數、 e 抗原、病毒量」等 5 個指標最為重要，也是現行肝癌風險計算器的構成因子。

「在這些危險因子中，HBV DNA 檢測是最昂貴的，一次就要 2000 元以上，在社區中難以被接受。我們發現可以用表面抗原 HBsAg 「定量」檢測來取代，成本只要 200 元，希望能讓更多人得知自己的肝癌風險」楊懷壹說。現在肝癌風險計算器更已推出 app，讓智慧型手機使用者能夠自行檢測。

最後一哩路的起點：PD-1 應用於慢性 B 肝

透過 PD-1 相關研究，我們或許找到治癒 B 型肝炎最後一哩路的入口。

談到最新的研究成果，楊懷壹的語氣相當興奮。

計畫性死亡-1（Programmed Death-1）蛋白簡稱 PD-1，出現在 T 細胞表面，在免疫系統中具有負向調控（Negative regulation）功能 ，可以抑制 T 細胞活化及增生。楊懷壹說：「 PD-1 可以算是免疫系統的煞車因子。」

PD-1 有二種已知的配體（Ligands）： PD-L1 和 PD-L2 。當非淋巴細胞（如肝臟細胞或腫瘤細胞）在其表面表現 PD－L1 蛋白，並與 T 細胞表面的 PD-1 蛋白接觸並發生反應，此 T 細胞便會凋亡，失去免疫功能。

如此機制原本可以保護人體組織免於過度發炎，但也受到狡猾的 B 肝病毒利用，長期下來導致 B 肝病毒相關的免疫系統疲乏（T cell exhaustion），無力消滅肝炎病毒。也因為如此， B 肝病患自動痊癒（指血清中表面抗原消失）的機率相當低；即使以目前的抗病毒藥物治療，也難以提升治癒率。

目前的臨床抗病毒療法雖然能避免肝炎發展成癌症，但也無法清除病毒。患者必須不斷服藥，依靠外力對抗病毒，若是停藥則有嚴重風險。

楊懷壹眼神發亮地說：「經過反覆地實驗分析，我們發現了血液中可溶性 PD-1 濃度可以準確地預測 B 肝病患是否自動痊癒轉變為非帶原者；血液中可溶性 PD-1 濃度低的 B肝病患有非常高的比例可以發展出對抗 B 肝病毒的免疫力而自動痊癒！」

未來的臨床試驗，將可測試以抗體將 PD-1 及 PD-L1 的結合阻斷。肝炎病毒無法破壞 T 細胞，那麼患者的免疫系統就可以維持活化，自行消滅肝臟中的肝炎病毒，並有助產生抗體。 PD-1 抗體免疫療法的發展，讓所有 B 肝帶原者不僅免於擔憂肝癌，更可以保持清除病毒、最終停藥的希望。

這樣的成果看來令人興奮，但實際上是建立在許多嘗試與挫折之上。對於楊懷壹而言，研究的過程就是建立假說，再不斷挑戰自己的假說。瓶頸是一定會出現的。而負責分析資料的團隊成員潘美虹表示：「遇到瓶頸，就要先喝下午茶，讓心情恢復一下再回來嘗試。」

流行病學：解決社會的健康問題

流行病學不同於一般生醫研究，是與社會、與人相關的，流行病學家必須要走入社區。

這是楊懷壹對流行病學研究的想像與實踐。20 年前剛退伍，就加入陳建仁院士的團隊擔任研究助理，在週末前往各鄉鎮進行社區世代研究個案的追蹤訪視。在數位資訊不普及的時代，社區世代一開始的工作是前往戶政事務所，抄寫所有 30~65 歲居民的聯絡方式，寄信徵求同意。 9 萬名收件者中僅有 2 萬 4 千人願意參與研究。

楊懷壹回憶，當時幾乎每個週末都和台大肝膽腸胃科的醫師們合作，下鄉為研究個案進行超音波檢測，再熬夜整理資料與處理檢體。「很感謝陳建仁老師留下這麼珍貴的研究材料，即使是數萬名受試者交付的檢體，我們也非常謹慎小心地使用，每 10c.c. 會分裝成三管。不過至今歷經了許多血清生物標記的檢測， B型肝炎和 C型肝炎慢性感染研究個案的 1991 至 1992 年收集的基線檢體也幾乎消耗殆盡了。」

在小金門服役時，楊懷壹逐漸確立了自己對流行病學的志趣，進入田野工作所得的觀察，更立體化了他的研究動機。至今仍記得某些受試者，他說，有些人急著想檢測，會打電話來催促研究團隊安排追蹤檢測；有些個案身體惡化的程度則讓人於心不忍。「當時多數人只能宿命性地接受自己得到 B 肝，大多態度消極，實際上也無路可走。有些人會絕望地問『多吃青菜有用嗎？』那當然是沒什麼太大幫助的，當時也沒有抗病毒藥物。」

楊懷壹分享，有志投入流行病學研究的年輕人們，可以多加探討所在社會各層面的健康問題。反過來說，對於社會、群體健康有好奇心、研究志向的人，也是流行病學界最歡迎的。

至今已擔任多年教職，楊懷壹覺得擔任教師與研究員的最大差別，在於對象。

「面對大學生和面對博士班以上的研究團隊成員，我要扮演不同的角色。」對大學生和研究生，教師最重要的任務是引起他們的興趣和注意力。楊懷壹笑說：「剛開始幾乎每週都熬夜做教材，我寧可一開始先辛苦，也不要上台念乾稿、讓課程很無趣，對自己和學生都不好。」

至於研究團隊，則是楊懷壹一起探索新的知識、研究方法的重要夥伴。在團隊成員胡惠涵的籌辦下，連續三年舉辦基因體流行病學研習營，邀請技術最前沿的美國專家，與學員們分享技術與經驗，希望能夠促進更多有志者一起在流行病學的研究之路上，找到「解決問題」的方法。

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延伸閱讀

• 楊懷壹的個人網頁
• 2013 中研院 open house 科普演講 – 預測慢性 B 型肝炎患者罹患肝癌的風險
• 衛福部疾病管制署，1998。《台灣B型肝炎疫苗史》
• 林志陵，高嘉宏，2008。 〈肝癌的流行病學〉，《中華民國癌症醫學會雜誌》 24(5), 277-281.
• Jin, H. T., Ahmed, R., & Okazaki, T. (2010). Role of PD-1 in regulating T-cell immunity. In Negative Co-Receptors and Ligands (pp. 17-37). Springer Berlin Heidelberg.
• YANG, H., LEE, M. H., & CHEN, C. J. (2011). Prediction of hepatocellular carcinoma risk in chronic hepatitis B and C: review of findings in REVEAL-HBV/HCV study. Journal of Clinical Hepatology, 4, 010.
• Topalian, S. L., Hodi, F. S., Brahmer, J. R., Gettinger, S. N., Smith, D. C., McDermott, D. F., … & Leming, P. D. (2012). Safety, activity, and immune correlates of anti–PD-1 antibody in cancer. New England Journal of Medicine, 366(26), 2443-2454.

採訪編輯｜林任遠　美術編緝｜張語辰

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本文轉載自中央研究院研之有物，泛科學為宣傳推廣執行單位