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【資訊圖表】抗癌新篇章 之 本庶佑與PD-1

PanSci_96
・2015/06/29 ・293字 ・閱讀時間少於 1 分鐘

唐獎本庶佑PD-1 001-02 (1) 唐獎本庶佑PD-1 003-02 (1) 唐獎本庶佑PD-1 002-02 (1)唐獎本庶佑PD-1 004-02 (2)

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用這劑補好新冠預防保護力!免疫功能低下病患防疫新解方—長效型單株抗體適用於「免疫低下族群預防」及「高風險族群輕症治療」
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2023/01/19 ・2882字 ・閱讀時間約 6 分鐘

本文由 台灣感染症醫學會 合作,泛科學企劃執行。

  • 審稿醫生/ 台灣感染症醫學會理事長 王復德

「好想飛出國~」這句話在長達近 3 年的「鎖國」後終於實現,然而隨著各國陸續解封、確診消息頻傳,讓民眾再度興起可能染疫的恐慌,特別是一群本身自體免疫力就比正常人差的病友。

全球約有 2% 的免疫功能低下病友,包括血癌、接受化放療、器官移植、接受免疫抑制劑治療、HIV 及先天性免疫不全的患者…等,由於自身免疫問題,即便施打新冠疫苗,所產生的抗體和保護力仍比一般人低。即使施打疫苗,這群病人一旦確診,因免疫力低難清除病毒,重症與死亡風險較高,加護病房 (ICU) 使用率是 1.5 倍,死亡率則是 2 倍。

進一步來看,部分免疫低下病患因服用免疫抑制劑,使得免疫功能與疫苗保護力下降,這些藥物包括高劑量類固醇、特定免疫抑制之生物製劑,或器官移植後預防免疫排斥的藥物。國外臨床研究顯示,部分病友打完疫苗後的抗體生成情況遠低於常人,以器官移植病患來說,僅有31%能產生抗體反應。

疫苗保護力較一般人低,靠「被動免疫」補充抗新冠保護力

為什麼免疫低下族群打疫苗無法產生足夠的抗體?主因為疫苗抗體產生的機轉,是仰賴身體正常免疫功能、自行激化主動產生抗體,這即為「主動免疫」,一般民眾接種新冠疫苗即屬於此。相比之下,免疫低下病患因自身免疫功能不足,難以經由疫苗主動激化免疫功能來保護自身,因此可採「被動免疫」方式,藉由外界輔助直接投以免疫低下病患抗體,給予保護力。

外力介入能達到「被動免疫」的有長效型單株抗體,可改善免疫低下病患因原有治療而無法接種疫苗,或接種疫苗後保護力較差的困境,有效降低確診後的重症風險,保護力可持續長達 6 個月。另須注意,單株抗體不可取代疫苗接種,完成單株抗體注射後仍需維持其他防疫措施。

長效型單株抗體緊急授權予免疫低下患者使用 有望降低感染與重症風險

2022 年美、法、英、澳及歐盟等多國緊急使用授權用於 COVID-19 免疫低下族群暴露前預防,台灣也在去年 9 月通過緊急授權,免疫低下患者專用的單株抗體,在接種疫苗以外多一層保護,能降低感染、重症與死亡風險。

從臨床數據來看,長效型單株抗體對免疫功能嚴重不足的族群,接種後六個月內可降低 83% 感染風險,效力與安全性已通過臨床試驗證實,證據也顯示該藥品針對 Omicron、BA.4、BA.5 等變異株具療效。

六大類人可公費施打 醫界呼籲民眾積極防禦

台灣提供對 COVID-19 疫苗接種反應不佳之免疫功能低下者以降低其染疫風險,根據 2022 年 11 月疾管署公布的最新領用方案,符合施打的條件包含:

一、成人或 ≥ 12 歲且體重 ≥ 40 公斤,且;
二、六個月內無感染 SARS-CoV-2,且;
三、一周內與 SARS-CoV-2 感染者無已知的接觸史,且;
四、且符合下列條件任一者:

(一)曾在一年內接受實體器官或血液幹細胞移植
(二)接受實體器官或血液幹細胞移植後任何時間有急性排斥現象
(三)曾在一年內接受 CAR-T 治療或 B 細胞清除治療 (B cell depletion therapy)
(四)具有效重大傷病卡之嚴重先天性免疫不全病患
(五)具有效重大傷病卡之血液腫瘤病患(淋巴肉瘤、何杰金氏、淋巴及組織其他惡性瘤、白血病)
(六)感染HIV且最近一次 CD4 < 200 cells/mm3 者 。

符合上述條件之病友,可主動諮詢醫師。多數病友施打後沒有特別的不適感,少數病友會有些微噁心或疲倦感,為即時處理發生率極低的過敏性休克或輸注反應,需於輸注時持續監測並於輸注後於醫療單位觀察至少 1 小時。

目前藥品存放醫療院所部分如下,完整名單請見公費COVID-19複合式單株抗體領用方案

  • 北部

台大醫院(含台大癌症醫院)、台北榮總、三軍總醫院、振興醫院、馬偕醫院、萬芳醫院、雙和醫院、和信治癌醫院、亞東醫院、台北慈濟醫院、耕莘醫院、陽明交通大學附設醫院、林口長庚醫院、新竹馬偕醫院

  • 中部

         大千醫院、中國醫藥大學附設醫院、台中榮總、彰化基督教醫療財團法人彰化基督教醫院

  • 南部/東部

台大雲林醫院、成功大學附設醫院、奇美醫院、高雄長庚醫院、高雄榮總、義大醫院、高雄醫學大學附設醫院、花蓮慈濟

除了預防 也可用於治療確診者

長效型單株抗體不但可以增加免疫低下者的保護力,還可以用來治療「具重症風險因子且不需用氧」的輕症病患。根據臨床數據顯示,只要在出現症狀後的 5 天內投藥,可有效降低近七成 (67%) 的住院或死亡風險;如果是3天內投藥,則可大幅減少到近九成 (88%) 的住院或死亡風險,所以把握黃金時間盡早治療是關鍵。

  • 新冠治療藥物比較表:
藥名Evusheld
長效型單株抗體
Molnupiravir
莫納皮拉韋
Paxlovid
帕克斯洛維德
Remdesivir
瑞德西韋
作用原理結合至病毒的棘蛋白受體結合區域,抑制病毒進入人體細胞干擾病毒的基因序列,導致複製錯亂突變蛋白酵素抑制劑,阻斷病毒繁殖抑制病毒複製所需之酵素的活性,從而抑制病毒增生
治療方式單次肌肉注射(施打後留觀1小時)口服5天口服5天靜脈注射3天
適用對象發病5天內、具有重症風險因子、未使用氧氣之成人與兒童(12歲以上且體重至少40公斤)的輕症病患。發病5天內、具有重症風險因子、未使用氧氣之成人與兒童(12歲以上且體重至少40公斤)的輕症病患。發病5天內、具有重症風險因子、未使用氧氣之成人(18歲以上)的輕症病患。發病7天內、具有重症風險因子、未使用氧氣之成人與孩童(年齡大於28天且體重3公斤以上)的輕症病患。
*Remdesivir用於重症之適用條件和使用天數有所不同
注意事項病毒變異株藥物交互作用孕婦哺乳禁用輸注反應

免疫低下病友需有更多重的防疫保護,除了戴口罩、保持社交距離、勤洗手、減少到公共場所等非藥物性防護措施外,按時接種COVID-19疫苗,仍是最具效益之傳染病預防介入措施。若有符合施打長效型單株抗體資格的病患,應主動諮詢醫師,經醫師評估用藥效益與施打必要性。

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#快訊【2018年諾貝爾生醫獎】用免疫系統調控開啟抗癌新篇章
PanSci_96
・2018/10/02 ・769字 ・閱讀時間約 1 分鐘 ・SR值 596 ・九年級

國民法官生存指南:用足夠的智識面對法庭裡的一切。

2018 年的諾貝爾生理醫學獎頒給了致力於癌症免疫治療的詹姆斯•艾利森 (James Allison) 博士和本庶佑 (Tasuku Honjo) 博士。他們所研究的「免疫檢查點療法」(checkpoint blockade) 是癌症免疫療法 (Cancer Immunotherapy) 的一種,原理是利用病人本身的免疫反應機制來對抗癌細胞。

癌細胞之所以能在我們的身體內隨意肆虐,是因為它們會誘使免疫細胞啟動「抑制免疫反應」的訊息傳導,換言之,就是讓免疫反應停擺、放過癌細胞。而兩位博士所研究的免疫檢查點療法則是要阻斷癌症細胞「抑制免疫反應」的訊息,讓免疫細胞得以在腫瘤內部被活化、並順利完成消滅腫瘤細胞的任務。

詹姆斯•艾利森主要研究的標的為免疫系統中作為「剎車」的蛋白質,T細胞中的蛋白質 CTLA-4。他領悟到如果能放開「剎車」則可能促使免疫細胞攻擊腫瘤,開啟了嶄新的「癌症免疫療法」。同時期本庶佑則研究解析 T細胞中的另一種蛋白質 PD-1,並同樣發現其亦有作為免疫「剎車」的功能,他研究的內容爾後成為很有效的癌症免疫療法標的。

此治療法的主要治療靶點,是 CTLA-4 和 PD-1 這兩個免疫抑制受體,如果它們跟各自的配體結合,就會抑制 T 細胞的功能和活動力。所以新藥就是要阻斷 PD-1 或 CTLA-4 的功能,讓我們的免疫系統恢復正常運作、打擊癌細胞。不過,光是依靠免疫系統其實很難完全「消滅」癌症,只是,藉由免疫系統的監控,或許有望降低癌細胞的影響力、讓癌症變成能和平共處的慢性病。

唐獎本庶佑PD-1 001-02 (1) 唐獎本庶佑PD-1 003-02 (1) 唐獎本庶佑PD-1 002-02 (1)唐獎本庶佑PD-1 004-02 (2)

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如何走 B 型肝炎治療的最後一哩路–楊懷壹專訪
研之有物│中央研究院_96
・2017/07/23 ・4048字 ・閱讀時間約 8 分鐘 ・SR值 590 ・九年級

B 型肝炎研究

B 型肝炎是東亞的高致死率流行病,至今台灣仍有 250 萬名帶原者處在肝癌陰影下。中研院基因體研究中心楊懷壹副研究員,投入研究肝炎病毒 20 年,協助建構「肝癌風險計算器」。現在,他與團隊的最新發現,已接近治癒 B 型肝炎的最後一哩路。

自 1996 年加入陳建仁院士的團隊,楊懷壹進入台灣 7 個鄉鎮,徵求 2 萬 4 千名受試者提供檢體,長期追蹤研究 B 型及 C 型肝炎病毒慢性肝炎病患。並建立了肝炎病患罹患肝癌的風險預測評估,改善患者處境、降低國家醫療支出及社會負擔。團隊同時於國際醫學期刊發表了逾 80 篇重要論文,為全球肝炎醫療研究提供重要資訊基礎。

亞太地區隱形死神:B 型肝炎

面對 B 型肝炎,台灣可以算是國際的模範生。

B 型肝炎病毒(Hepatitis B Virus, HBV)是一種 DNA 病毒,其傳染途徑有二。第一種為母子分娩的傳染:由病毒抗原陽性母親(特別是 e 抗原陽性母親),於生產時經由血液、羊水、陰道分泌物傳染給新生兒。第二種則是水平傳染:病毒透過感染者的血液或血液製劑,經由皮膚黏膜傷口而傳染。

台灣是 B 型肝炎的高盛行地區,在全面接種疫苗前,居民帶原率約在 15~20% ,目前約有 250 萬名帶原者(病毒表面抗原持續超過 6 個月)。 1984 年台灣開始對 B 型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性孕婦所生的嬰兒施打 B 型肝炎疫苗,1986 年開始為新生兒全面接種。此後,六歲兒童 B 型肝炎帶原率由 1989 年 10.5% 顯著下降至 2007 年 0.8% 。

雖然 B 型肝炎疫苗已問世,目前全球仍約有三分之一人口(約 20 億人)曾經感染 B 肝病毒,其中 3 億 5 千萬人成為帶原者。圖/iStock

B 肝病毒以亞太地區流行率特別高,其感染人口為 2 億 5 千萬人,約佔全球帶原者總數 3/4 。 25%~40% 的 B 型肝炎帶原者會進展為肝硬化、肝癌等末期肝臟疾病,導致患者死亡。

楊懷壹認為, B 型肝炎可說是屬於東亞的流行病,是在地特有的健康問題。面對這樣的問題,加以專注研究,反而可以在解決 B 型肝炎問題的方法上成為世界的領先者。現在許多西方國家在處理 B 型肝炎問題時,都要向台灣的研究者取經。而楊懷壹參與建構的「肝癌風險計算器」,以及團隊即將發表的「 PD-1 預測 B 型肝炎功能性治癒 」就是奠基於長期研究的重要成果。

科學算命:肝癌風險計算器

肝癌風險計算器可以將「相對」的危險性,轉換成「絕對」的風險估計。

台灣未接種 B 肝疫苗的世代已超過三十歲,是否會發展成肝硬化或肝癌,讓許多患者有芒刺在背般的憂慮。而醫療資源應該如何分配給不同處境、病況的患者們,也是重要的公共議題。

楊懷壹在 20 年前開始參與的大規模長期研究在此時發揮效果,他與團隊利用當時陳建仁院士所領導的長期追蹤世代 (REVEAL study cohort) ,研究三芝、竹東、朴子、高樹、馬公、白沙及湖西等 7 個鄉鎮的 B 肝患者病況發展,歸納出 B 型肝炎進展的重要危險因子,成為預測 B 型肝炎慢性患者 5 年及 10 年內肝癌發生機率的風險計算器。

權重計算各種風險因子的「肝癌風險計算器」,自 2010 年開始,協助許多臨床醫師及患者判斷病況及治療。圖片來源/楊懷壹提供 圖/張語辰

楊懷壹針對肝癌危險因子如:性別、年齡、肝癌家族史、酗酒習慣、肝功能指標、 B 型肝炎病毒 e 抗原、 B 型肝炎病毒量以及病毒基因型等臨床指標進行大量樣本統計迴歸,得到各自權重,建構出肝癌風險計算器。

其中以「性別、年齡、肝功能指數、 e 抗原、病毒量」等 5 個指標最為重要,也是現行肝癌風險計算器的構成因子。

「在這些危險因子中,HBV DNA 檢測是最昂貴的,一次就要 2000 元以上,在社區中難以被接受。我們發現可以用表面抗原 HBsAg 「定量」檢測來取代,成本只要 200 元,希望能讓更多人得知自己的肝癌風險」楊懷壹說。現在肝癌風險計算器更已推出 app,讓智慧型手機使用者能夠自行檢測。

運用肝癌風險計算器開發之 App,可讓帶原者定期自我檢測並加以提醒。圖/健康 B 記本 App

最後一哩路的起點:PD-1 應用於慢性 B 肝

透過 PD-1 相關研究,我們或許找到治癒 B 型肝炎最後一哩路的入口。

談到最新的研究成果,楊懷壹的語氣相當興奮。

計畫性死亡-1(Programmed Death-1)蛋白簡稱 PD-1,出現在 T 細胞表面,在免疫系統中具有負向調控(Negative regulation)功能 ,可以抑制 T 細胞活化及增生。楊懷壹說:「 PD-1 可以算是免疫系統的煞車因子。」

PD-1 有二種已知的配體(Ligands): PD-L1 和 PD-L2 。當非淋巴細胞(如肝臟細胞或腫瘤細胞)在其表面表現 PD-L1 蛋白,並與 T 細胞表面的 PD-1 蛋白接觸並發生反應,此 T 細胞便會凋亡,失去免疫功能。

如此機制原本可以保護人體組織免於過度發炎,但也受到狡猾的 B 肝病毒利用,長期下來導致 B 肝病毒相關的免疫系統疲乏(T cell exhaustion),無力消滅肝炎病毒。也因為如此, B 肝病患自動痊癒(指血清中表面抗原消失)的機率相當低;即使以目前的抗病毒藥物治療,也難以提升治癒率。

目前的臨床抗病毒療法雖然能避免肝炎發展成癌症,但也無法清除病毒。患者必須不斷服藥,依靠外力對抗病毒,若是停藥則有嚴重風險。

(左)HBV 感染細胞可透過表面的 PD-L1 連結 T 細胞表面的 PD-1,抑制 T 細胞。(右)透過 PD-1 抗體及 PDL-1 抗體阻斷連結, T 細胞可以保持活化,發揮免疫功能。資料來源/smartpatients 圖/林任遠、張語辰

楊懷壹眼神發亮地說:「經過反覆地實驗分析,我們發現了血液中可溶性 PD-1 濃度可以準確地預測 B 肝病患是否自動痊癒轉變為非帶原者;血液中可溶性 PD-1 濃度低的 B肝病患有非常高的比例可以發展出對抗 B 肝病毒的免疫力而自動痊癒!」

未來的臨床試驗,將可測試以抗體將 PD-1 及 PD-L1 的結合阻斷。肝炎病毒無法破壞 T 細胞,那麼患者的免疫系統就可以維持活化,自行消滅肝臟中的肝炎病毒,並有助產生抗體。 PD-1 抗體免疫療法的發展,讓所有 B 肝帶原者不僅免於擔憂肝癌,更可以保持清除病毒、最終停藥的希望。

這樣的成果看來令人興奮,但實際上是建立在許多嘗試與挫折之上。對於楊懷壹而言,研究的過程就是建立假說,再不斷挑戰自己的假說。瓶頸是一定會出現的。而負責分析資料的團隊成員潘美虹表示:「遇到瓶頸,就要先喝下午茶,讓心情恢復一下再回來嘗試。」

流行病學:解決社會的健康問題

流行病學不同於一般生醫研究,是與社會、與人相關的,流行病學家必須要走入社區。

這是楊懷壹對流行病學研究的想像與實踐。20 年前剛退伍,就加入陳建仁院士的團隊擔任研究助理,在週末前往各鄉鎮進行社區世代研究個案的追蹤訪視。在數位資訊不普及的時代,社區世代一開始的工作是前往戶政事務所,抄寫所有 30~65 歲居民的聯絡方式,寄信徵求同意。 9 萬名收件者中僅有 2 萬 4 千人願意參與研究。

楊懷壹回憶,當時幾乎每個週末都和台大肝膽腸胃科的醫師們合作,下鄉為研究個案進行超音波檢測,再熬夜整理資料與處理檢體。「很感謝陳建仁老師留下這麼珍貴的研究材料,即使是數萬名受試者交付的檢體,我們也非常謹慎小心地使用,每 10c.c. 會分裝成三管。不過至今歷經了許多血清生物標記的檢測, B型肝炎和 C型肝炎慢性感染研究個案的 1991 至 1992 年收集的基線檢體也幾乎消耗殆盡了。」

在小金門服役時,楊懷壹逐漸確立了自己對流行病學的志趣,進入田野工作所得的觀察,更立體化了他的研究動機。至今仍記得某些受試者,他說,有些人急著想檢測,會打電話來催促研究團隊安排追蹤檢測;有些個案身體惡化的程度則讓人於心不忍。「當時多數人只能宿命性地接受自己得到 B 肝,大多態度消極,實際上也無路可走。有些人會絕望地問『多吃青菜有用嗎?』那當然是沒什麼太大幫助的,當時也沒有抗病毒藥物。」

過往走入社區的經歷讓楊懷壹體悟,自己長期對肝炎的研究「不僅是探索知識而已,同時也為很多人改善切身的問題。」圖/張語辰

楊懷壹分享,有志投入流行病學研究的年輕人們,可以多加探討所在社會各層面的健康問題。反過來說,對於社會、群體健康有好奇心、研究志向的人,也是流行病學界最歡迎的。

至今已擔任多年教職,楊懷壹覺得擔任教師與研究員的最大差別,在於對象。

「面對大學生和面對博士班以上的研究團隊成員,我要扮演不同的角色。」對大學生和研究生,教師最重要的任務是引起他們的興趣和注意力。楊懷壹笑說:「剛開始幾乎每週都熬夜做教材,我寧可一開始先辛苦,也不要上台念乾稿、讓課程很無趣,對自己和學生都不好。」

至於研究團隊,則是楊懷壹一起探索新的知識、研究方法的重要夥伴。在團隊成員胡惠涵的籌辦下,連續三年舉辦基因體流行病學研習營,邀請技術最前沿的美國專家,與學員們分享技術與經驗,希望能夠促進更多有志者一起在流行病學的研究之路上,找到「解決問題」的方法。


延伸閱讀

  • 楊懷壹的個人網頁
  • 2013 中研院 open house 科普演講 – 預測慢性 B 型肝炎患者罹患肝癌的風險
  • 衛福部疾病管制署,1998。《台灣B型肝炎疫苗史》
  • 林志陵,高嘉宏,2008。 〈肝癌的流行病學〉,《中華民國癌症醫學會雜誌》 24(5), 277-281.
  • Jin, H. T., Ahmed, R., & Okazaki, T. (2010). Role of PD-1 in regulating T-cell immunity. In Negative Co-Receptors and Ligands (pp. 17-37). Springer Berlin Heidelberg.
  • YANG, H., LEE, M. H., & CHEN, C. J. (2011). Prediction of hepatocellular carcinoma risk in chronic hepatitis B and C: review of findings in REVEAL-HBV/HCV study. Journal of Clinical Hepatology, 4, 010.
  • Topalian, S. L., Hodi, F. S., Brahmer, J. R., Gettinger, S. N., Smith, D. C., McDermott, D. F., … & Leming, P. D. (2012). Safety, activity, and immune correlates of anti–PD-1 antibody in cancer. New England Journal of Medicine, 366(26), 2443-2454.

採訪編輯|林任遠 美術編緝|張語辰

CC 4.0

本著作由研之有物製作,以創用CC 姓名標示–非商業性–禁止改作 4.0 國際 授權條款釋出。

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位

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研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook