【資訊圖表】抗癌新篇章 之 本庶佑與PD-1

本文由 Amway 委託，泛科學企劃執行。

到底怎樣才算是「乾淨」？這不是什麼靈魂拷問，而是一個價值上億的商業命題。

在半導體產業的無塵室中，「乾淨」的定義極其殘酷：一粒肉眼看不見的灰塵，就足以讓造價數百萬美元的晶圓直接報廢。空氣品質的好壞，甚至能成為台積電（TSMC）決定是否在當地設廠的關鍵性指標。回到你的家中，雖然不需要生產精密晶片，但我們呼吸系統中的肺泡同樣精密，卻長期暴露在充滿 PM2.5、病毒以及各種揮發性氣體的環境中。為了守護健康，你可能還要付費購買「乾淨的空氣」來用。

因此，空氣議題早已超越單純的環保範疇，成為同時影響國家經濟與個人健康的重要問題。

很多人可能沒想到，無論是家用的空氣清淨機，還是造價動輒百億的頂尖晶圓廠，它們對抗污染的核心武器並非什麼複雜的雷射防護罩，而是同一件看起來平凡無奇的東西：一片外觀像紙一樣的 HEPA 濾網。但你真的相信，就憑這層厚度不到幾公分的板子，能擋住那些足以毀滅精密晶片、滲透人體細胞的「奈米級刺客」嗎？

這片大家都聽過的 HEPA 濾網，裡面到底是什麼？

首先，我們必須打破一個直覺上的誤解：HEPA 濾網（High Efficiency Particulate Air filter）在本質上其實並不是一張「網」。

細懸浮微粒 PM2.5，是指粒徑在 2.5 微米以下的污染物，它們能穿過呼吸道直達肺泡，並穿過血管引發全身性發炎。但這只是基本，在工廠與汽車尾氣中，還存在粒徑僅有 1 微米的 PM1，甚至是小於 0.1 微米的「超細懸浮微粒」（UFP，即 PM0.1）。 UFP 不僅能輕易進入血液，甚至能繞過血腦屏障（BBB），進入大腦與胎盤，其破壞力十分可怕。

如果 HEPA 濾網像水槽濾網或麵粉篩一樣，單靠孔目大小來「過濾」粒子，那麼為了攔截奈米微粒，濾網的孔目只能無限縮小到幾乎不透氣的程度。更別說在台積電或 Intel 的製程工程師眼裡，一般人認為的「乾淨」，在工程師眼裡簡直像沙塵暴一樣。對於線寬僅有 2 奈米或 3 奈米（相當於頭髮直徑萬分之一）的晶片而言，空氣中一顆微小的塵埃，就是一顆足以毀滅世界的隕石。

因此，傳統的過濾思維並非治本之道，我們需要的是原理截然不同的過濾方案。這套技術的雛形，最早可追溯至二戰時期的「曼哈頓計畫」。

HEPA 的前身，誕生於曼哈頓計畫！

1940 年代，製造濃縮鈾是發展原子彈的關鍵。然而，若將排氣直接排向大氣，會導致致命的放射性微粒擴散。負責解決這問題的是 1932 年諾貝爾化學獎得主歐文·朗繆爾（Irving Langmuir），他是薄膜和表面吸附現象的專家。他開發了「絕對過濾器」（Absolute Filter），其內部並非有孔的篩網，而是石綿纖維。

有趣的來了，如果把過濾器放到顯微鏡下，你會發現纖維之間的空隙，其實比某些被攔截的粒子還要大。那為什麼粒子穿不過去呢？這是因為在奈米尺度下，物理規則與宏觀世界完全不同。極微小的粒子在空氣中飛行時，並非走直線，而是會受到空氣分子撞擊，而產生「布朗運動」（Brownian Motion），像個醉漢一樣東倒西歪。

當粒子通過由緻密纖維構成的混亂迷宮時，布朗運動會迫使它們不斷轉彎、移動，最終撞擊到帶有靜電的纖維上。這時，靜電的吸附力會讓纖維就像蜘蛛網般死死黏住微粒。那些狂亂移動的奈米刺客，就這樣被永久禁錮迷宮中。

現在最常見的 HEPA 材料，是硼矽酸鹽玻璃纖維。

現代 HEPA 濾網最常見的核心材料為硼矽酸鹽玻璃纖維。這些玻璃纖維的直徑通常介於 0.5 至 2 微米之間，它們在濾網內隨機交織，像是一座茂密「黑森林」。微粒進入這片森林後，並非僅僅面對一層薄紙，而是得穿越一個具有厚度且排列混亂的纖維層，微粒極有可能在布朗運動的影響下撞擊並黏附在某根玻璃絲上。

除此之外，HEPA 濾網在外觀上還有一個極具辨識度的特徵，那就是像手風琴般的摺紙結構。濾材會被反覆摺疊、摺成手風琴的形狀，中間則用鋁箔或特殊的防潮紙進行結構支撐，目的是增加表面積。這不僅為了捕獲更多微粒，而是要「降低過濾風速」。這聽起來可能有點反直覺：過濾不是越快越好嗎？

其實，這與物理學中的流速控制有關。想像一條水管，如果你捏住出口，水流會變得湍急；若將出口放開並擴大，雖然總出水量不變，但出水處的流速會變得緩慢。對於 HEPA 濾網而言，當表面積越大，單位面積所需承載的空氣量就越少，空氣穿透濾網的速度也就越低。

低流速代表微粒停留在濾網內的時間也更久，增加被捕捉的機會。此外，越大的表面積也為 HEPA 濾網帶來了高「容塵量」，延長了使用壽命，這正是它能夠稱霸空氣清淨領域多年的主因。

然而，即便都叫做 HEPA 高效率空氣微粒子過濾網 (High Efficiency Particulate Air filter)，但每個 HEPA 的成分與結構還是會不一樣。例如 安麗逸新空氣清淨機 SKY ，其標榜「可過濾粒徑最小至 0.0024 微米」的污染物，去除率高達 99.99%。

0.0024 微米是什麼概念？塵蟎、花粉、皮屑或黴菌孢子，大小約在 2 至 200 微米；細懸浮微粒  PM2.5 大小約 2.5 微米，細菌也大概這麼大。最小的其實是粒徑小於 0.1 微米的「超細懸浮微粒」，大多數的病毒（如流感、新冠病毒）都落在此區間。對安麗逸新 的HEPA濾網來說，基本上通通都是可被攔截的榜上名單。

在過敏防護上，它更獲得英國過敏協會（Allergy UK）認證，能有效處理 19 大類、102 種過敏原，濾除空氣中超過 300 種氣態與固態污染物。

然而，同樣的過濾邏輯一旦進入半導體無塵室，就必須換一條更為嚴苛的技術路線。因為硼矽酸鹽玻璃纖維對晶圓來說有個致命傷，就是「硼 (Boron)」。

在半導體製程中，硼是常見的 P 型摻雜物，用來精準改變矽晶圓的電性。如果濾網有任何微小的破損、老化或化學侵蝕，進而釋放出極微量的硼離子，就可能直接污染晶圓，改變其導電特性，導致晶片報廢。

此外，無塵室要求的是比 HEPA 更極致的 ULPA（超低穿透率空氣濾網） 等級的潔淨度。ULPA 的標準通常要求對 0.12 微米 的粒子達到 99.999% 甚至 99.9999% 的超高攔截率。在奈米級的競爭中，任何多穿透的一顆微塵，都代表著一筆不小的經濟損失。

為了解決「硼」的問題並追求極限的過濾效率，材料學家搬出了塑膠界的王者，PTFE 也鐵氟龍。鐵氟龍不僅耐酸鹼、耐腐蝕，還能透過拉伸製成直徑僅 0.05 至 0.1 微米 的極細纖維，其細度遠勝玻璃纖維。雖然 PTFE 耐化學腐蝕，但它既昂貴且物理上也很脆弱，安裝時若不小心稍微觸碰，數萬元的濾網就可能報銷。因此，你只會在晶圓廠而非一般家庭環境看到它。

即便如此，在空氣濾淨系統中，還有一樣是無塵室和你家空氣清淨器上面都有的另一張濾網，就是活性碳濾網。

活性碳如何從物理攔截跨越到分子吸附？

好不容易將微塵擋在門外時，危機卻還沒有解除。因為空氣中還隱藏著另一類更難纏的大魔王：AMC（氣態分子污染物）。

HEPA 或 ULPA 這類物理濾網雖然能攔截固體微粒，但面對氣態分子時，就像是用網球拍想撈起水一樣徒勞。這些氣態分子如同「幽靈」一般，能輕易穿過物理濾網的縫隙，其中包括氮氧化物、二氧化硫，以及來自人體的氨氣與各種揮發性有機物（VOCs）。

為了對付這些幽靈，我們必須在物理防線之外，加裝一道「化學濾網」。

這道防線的核心就是我們熟知的活性碳。但這與烤肉用的木炭不同，這裡使用的是經過特殊改造的「浸漬處理（Impregnation）」活性碳。材料科學家會根據敵人的不同性質，在活性碳上添加不同的化學藥劑：

• 酸鹼中和：對付氮氧化物、二氧化硫等酸性氣體，會在活性碳上添加碳酸鉀、氫氧化鉀等鹼性藥劑，透過酸鹼中和反應將有害氣體轉化為固體鹽類。反之，如果添加了磷酸、檸檬酸等酸性藥劑，就能中和空氣中的氨氣等鹼類。
• 物理吸附與凡德瓦力：對於最麻煩的有機揮發物（VOCs，如甲醛、甲苯），因為它們不具酸鹼性，科學家會精密調控活性碳的孔徑大小，利用龐大的「比表面積」與分子間的吸引力（凡德瓦力），像海綿吸水般將特定的有機分子牢牢鎖在孔隙中。

空氣濾淨的終極邏輯：物理與化學防線的雙重合圍

在晶圓廠這種對空氣品質斤斤計較的極端環境，活性碳的運用並非「亂槍打鳥」，而是一場極其精密的對戰策略。

工程師會根據不同製程區域的空氣分析報告，像玩 RPG 遊戲時根據怪物屬性更換裝備一樣——「打火屬性怪要穿防火裝，打冰屬性則換上防寒裝」。在最關鍵的黃光微影區（Photolithography），晶圓最怕的是人體呼出的氨氣，此時便會配置經過酸性藥劑處理的活性碳進行精準中和；而在蝕刻區（Etching），若偵測到酸性廢氣，則會改用鹼性配方的濾網。這種「對症下藥」的客製化邏輯，是確保晶片良率的唯一準則。

而在你的家中，雖然我們無法像晶圓廠那樣天天進行空氣成分分析，但你的肺部同樣需要這種等級的保護。安麗逸新空氣清淨機 SKY 的設計邏輯，正是將這種工業級的精密防護帶入家庭。它不僅擁有前述的高規 HEPA 濾網，更搭載了獲得美國專利的活性碳氣味濾網。

關於活性碳，科學界有個關鍵指標：「比表面積（Specific Surface Area）」。活性碳的孔隙越多、表面積越大，其吸附能力就越強。逸新氣味濾網選用高品質椰殼製成的活性碳，並經過高溫與蒸氣的特殊活化處理，打造出多孔且極致高密度的結構。

這片濾網內的活性碳配重達 1,020 克，但其展開後的總吸附表面積竟然高達 1,260,000 平方公尺——這是一個令人難以想像的數字，相當於 10.5 個台北大巨蛋 的面積。這種超高的比表面積，是市面上常見濾網的百倍之多。更重要的是，它還添加了雙重觸媒技術，能特別針對甲醛、戴奧辛、臭氧以及各種細微的異味分子進行捕捉。這道專利塗層防線，能將你從裝潢家具散發的有機揮發氣體，或是路邊繁忙車流的廢氣中拯救出來，成為全家人的專屬空氣守護者。

總結來說，無論是造價百億的半導體無塵室，還是守護家人的空氣清淨機，其背後的科學邏輯如出一轍：「物理濾網攔截微粒，化學濾網捕捉氣體」。只有當這兩道防線同時運作，空氣才稱得上是真正的「乾淨」。

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2018 年的諾貝爾生理醫學獎頒給了致力於癌症免疫治療的詹姆斯•艾利森 (James Allison) 博士和本庶佑 (Tasuku Honjo) 博士。他們所研究的「免疫檢查點療法」(checkpoint blockade) 是癌症免疫療法 (Cancer Immunotherapy) 的一種，原理是利用病人本身的免疫反應機制來對抗癌細胞。

癌細胞之所以能在我們的身體內隨意肆虐，是因為它們會誘使免疫細胞啟動「抑制免疫反應」的訊息傳導，換言之，就是讓免疫反應停擺、放過癌細胞。而兩位博士所研究的免疫檢查點療法則是要阻斷癌症細胞「抑制免疫反應」的訊息，讓免疫細胞得以在腫瘤內部被活化、並順利完成消滅腫瘤細胞的任務。

詹姆斯•艾利森主要研究的標的為免疫系統中作為「剎車」的蛋白質，T細胞中的蛋白質 CTLA-4。他領悟到如果能放開「剎車」則可能促使免疫細胞攻擊腫瘤，開啟了嶄新的「癌症免疫療法」。同時期本庶佑則研究解析 T細胞中的另一種蛋白質 PD-1，並同樣發現其亦有作為免疫「剎車」的功能，他研究的內容爾後成為很有效的癌症免疫療法標的。

此治療法的主要治療靶點，是 CTLA-4 和 PD-1 這兩個免疫抑制受體，如果它們跟各自的配體結合，就會抑制 T 細胞的功能和活動力。所以新藥就是要阻斷 PD-1 或 CTLA-4 的功能，讓我們的免疫系統恢復正常運作、打擊癌細胞。不過，光是依靠免疫系統其實很難完全「消滅」癌症，只是，藉由免疫系統的監控，或許有望降低癌細胞的影響力、讓癌症變成能和平共處的慢性病。

B 型肝炎研究

B 型肝炎是東亞的高致死率流行病，至今台灣仍有 250 萬名帶原者處在肝癌陰影下。中研院基因體研究中心楊懷壹副研究員，投入研究肝炎病毒 20 年，協助建構「肝癌風險計算器」。現在，他與團隊的最新發現，已接近治癒 B 型肝炎的最後一哩路。

自 1996 年加入陳建仁院士的團隊，楊懷壹進入台灣 7 個鄉鎮，徵求 2 萬 4 千名受試者提供檢體，長期追蹤研究 B 型及 C 型肝炎病毒慢性肝炎病患。並建立了肝炎病患罹患肝癌的風險預測評估，改善患者處境、降低國家醫療支出及社會負擔。團隊同時於國際醫學期刊發表了逾 80 篇重要論文，為全球肝炎醫療研究提供重要資訊基礎。

亞太地區隱形死神：B 型肝炎

面對 B 型肝炎，台灣可以算是國際的模範生。

B 型肝炎病毒（Hepatitis B Virus, HBV）是一種 DNA 病毒，其傳染途徑有二。第一種為母子分娩的傳染：由病毒抗原陽性母親（特別是 e 抗原陽性母親），於生產時經由血液、羊水、陰道分泌物傳染給新生兒。第二種則是水平傳染：病毒透過感染者的血液或血液製劑，經由皮膚黏膜傷口而傳染。

台灣是 B 型肝炎的高盛行地區，在全面接種疫苗前，居民帶原率約在 15~20% ，目前約有 250 萬名帶原者（病毒表面抗原持續超過 6 個月）。 1984 年台灣開始對 B 型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性孕婦所生的嬰兒施打 B 型肝炎疫苗，1986 年開始為新生兒全面接種。此後，六歲兒童 B 型肝炎帶原率由 1989 年 10.5% 顯著下降至 2007 年 0.8% 。

B 肝病毒以亞太地區流行率特別高，其感染人口為 2 億 5 千萬人，約佔全球帶原者總數 3/4 。 25%~40% 的 B 型肝炎帶原者會進展為肝硬化、肝癌等末期肝臟疾病，導致患者死亡。

楊懷壹認為， B 型肝炎可說是屬於東亞的流行病，是在地特有的健康問題。面對這樣的問題，加以專注研究，反而可以在解決 B 型肝炎問題的方法上成為世界的領先者。現在許多西方國家在處理 B 型肝炎問題時，都要向台灣的研究者取經。而楊懷壹參與建構的「肝癌風險計算器」，以及團隊即將發表的「 PD-1 預測 B 型肝炎功能性治癒 」就是奠基於長期研究的重要成果。

科學算命：肝癌風險計算器

肝癌風險計算器可以將「相對」的危險性，轉換成「絕對」的風險估計。

台灣未接種 B 肝疫苗的世代已超過三十歲，是否會發展成肝硬化或肝癌，讓許多患者有芒刺在背般的憂慮。而醫療資源應該如何分配給不同處境、病況的患者們，也是重要的公共議題。

楊懷壹在 20 年前開始參與的大規模長期研究在此時發揮效果，他與團隊利用當時陳建仁院士所領導的長期追蹤世代 （REVEAL study cohort） ，研究三芝、竹東、朴子、高樹、馬公、白沙及湖西等 7 個鄉鎮的 B 肝患者病況發展，歸納出 B 型肝炎進展的重要危險因子，成為預測 B 型肝炎慢性患者 5 年及 10 年內肝癌發生機率的風險計算器。

楊懷壹針對肝癌危險因子如：性別、年齡、肝癌家族史、酗酒習慣、肝功能指標、 B 型肝炎病毒 e 抗原、 B 型肝炎病毒量以及病毒基因型等臨床指標進行大量樣本統計迴歸，得到各自權重，建構出肝癌風險計算器。

其中以「性別、年齡、肝功能指數、 e 抗原、病毒量」等 5 個指標最為重要，也是現行肝癌風險計算器的構成因子。

「在這些危險因子中，HBV DNA 檢測是最昂貴的，一次就要 2000 元以上，在社區中難以被接受。我們發現可以用表面抗原 HBsAg 「定量」檢測來取代，成本只要 200 元，希望能讓更多人得知自己的肝癌風險」楊懷壹說。現在肝癌風險計算器更已推出 app，讓智慧型手機使用者能夠自行檢測。

最後一哩路的起點：PD-1 應用於慢性 B 肝

透過 PD-1 相關研究，我們或許找到治癒 B 型肝炎最後一哩路的入口。

談到最新的研究成果，楊懷壹的語氣相當興奮。

計畫性死亡-1（Programmed Death-1）蛋白簡稱 PD-1，出現在 T 細胞表面，在免疫系統中具有負向調控（Negative regulation）功能 ，可以抑制 T 細胞活化及增生。楊懷壹說：「 PD-1 可以算是免疫系統的煞車因子。」

PD-1 有二種已知的配體（Ligands）： PD-L1 和 PD-L2 。當非淋巴細胞（如肝臟細胞或腫瘤細胞）在其表面表現 PD－L1 蛋白，並與 T 細胞表面的 PD-1 蛋白接觸並發生反應，此 T 細胞便會凋亡，失去免疫功能。

如此機制原本可以保護人體組織免於過度發炎，但也受到狡猾的 B 肝病毒利用，長期下來導致 B 肝病毒相關的免疫系統疲乏（T cell exhaustion），無力消滅肝炎病毒。也因為如此， B 肝病患自動痊癒（指血清中表面抗原消失）的機率相當低；即使以目前的抗病毒藥物治療，也難以提升治癒率。

目前的臨床抗病毒療法雖然能避免肝炎發展成癌症，但也無法清除病毒。患者必須不斷服藥，依靠外力對抗病毒，若是停藥則有嚴重風險。

楊懷壹眼神發亮地說：「經過反覆地實驗分析，我們發現了血液中可溶性 PD-1 濃度可以準確地預測 B 肝病患是否自動痊癒轉變為非帶原者；血液中可溶性 PD-1 濃度低的 B肝病患有非常高的比例可以發展出對抗 B 肝病毒的免疫力而自動痊癒！」

未來的臨床試驗，將可測試以抗體將 PD-1 及 PD-L1 的結合阻斷。肝炎病毒無法破壞 T 細胞，那麼患者的免疫系統就可以維持活化，自行消滅肝臟中的肝炎病毒，並有助產生抗體。 PD-1 抗體免疫療法的發展，讓所有 B 肝帶原者不僅免於擔憂肝癌，更可以保持清除病毒、最終停藥的希望。

這樣的成果看來令人興奮，但實際上是建立在許多嘗試與挫折之上。對於楊懷壹而言，研究的過程就是建立假說，再不斷挑戰自己的假說。瓶頸是一定會出現的。而負責分析資料的團隊成員潘美虹表示：「遇到瓶頸，就要先喝下午茶，讓心情恢復一下再回來嘗試。」

流行病學：解決社會的健康問題

流行病學不同於一般生醫研究，是與社會、與人相關的，流行病學家必須要走入社區。

這是楊懷壹對流行病學研究的想像與實踐。20 年前剛退伍，就加入陳建仁院士的團隊擔任研究助理，在週末前往各鄉鎮進行社區世代研究個案的追蹤訪視。在數位資訊不普及的時代，社區世代一開始的工作是前往戶政事務所，抄寫所有 30~65 歲居民的聯絡方式，寄信徵求同意。 9 萬名收件者中僅有 2 萬 4 千人願意參與研究。

楊懷壹回憶，當時幾乎每個週末都和台大肝膽腸胃科的醫師們合作，下鄉為研究個案進行超音波檢測，再熬夜整理資料與處理檢體。「很感謝陳建仁老師留下這麼珍貴的研究材料，即使是數萬名受試者交付的檢體，我們也非常謹慎小心地使用，每 10c.c. 會分裝成三管。不過至今歷經了許多血清生物標記的檢測， B型肝炎和 C型肝炎慢性感染研究個案的 1991 至 1992 年收集的基線檢體也幾乎消耗殆盡了。」

在小金門服役時，楊懷壹逐漸確立了自己對流行病學的志趣，進入田野工作所得的觀察，更立體化了他的研究動機。至今仍記得某些受試者，他說，有些人急著想檢測，會打電話來催促研究團隊安排追蹤檢測；有些個案身體惡化的程度則讓人於心不忍。「當時多數人只能宿命性地接受自己得到 B 肝，大多態度消極，實際上也無路可走。有些人會絕望地問『多吃青菜有用嗎？』那當然是沒什麼太大幫助的，當時也沒有抗病毒藥物。」

楊懷壹分享，有志投入流行病學研究的年輕人們，可以多加探討所在社會各層面的健康問題。反過來說，對於社會、群體健康有好奇心、研究志向的人，也是流行病學界最歡迎的。

至今已擔任多年教職，楊懷壹覺得擔任教師與研究員的最大差別，在於對象。

「面對大學生和面對博士班以上的研究團隊成員，我要扮演不同的角色。」對大學生和研究生，教師最重要的任務是引起他們的興趣和注意力。楊懷壹笑說：「剛開始幾乎每週都熬夜做教材，我寧可一開始先辛苦，也不要上台念乾稿、讓課程很無趣，對自己和學生都不好。」

至於研究團隊，則是楊懷壹一起探索新的知識、研究方法的重要夥伴。在團隊成員胡惠涵的籌辦下，連續三年舉辦基因體流行病學研習營，邀請技術最前沿的美國專家，與學員們分享技術與經驗，希望能夠促進更多有志者一起在流行病學的研究之路上，找到「解決問題」的方法。

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延伸閱讀

• 楊懷壹的個人網頁
• 2013 中研院 open house 科普演講 – 預測慢性 B 型肝炎患者罹患肝癌的風險
• 衛福部疾病管制署，1998。《台灣B型肝炎疫苗史》
• 林志陵，高嘉宏，2008。 〈肝癌的流行病學〉，《中華民國癌症醫學會雜誌》 24(5), 277-281.
• Jin, H. T., Ahmed, R., & Okazaki, T. (2010). Role of PD-1 in regulating T-cell immunity. In Negative Co-Receptors and Ligands (pp. 17-37). Springer Berlin Heidelberg.
• YANG, H., LEE, M. H., & CHEN, C. J. (2011). Prediction of hepatocellular carcinoma risk in chronic hepatitis B and C: review of findings in REVEAL-HBV/HCV study. Journal of Clinical Hepatology, 4, 010.
• Topalian, S. L., Hodi, F. S., Brahmer, J. R., Gettinger, S. N., Smith, D. C., McDermott, D. F., … & Leming, P. D. (2012). Safety, activity, and immune correlates of anti–PD-1 antibody in cancer. New England Journal of Medicine, 366(26), 2443-2454.

採訪編輯｜林任遠　美術編緝｜張語辰

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本文轉載自中央研究院研之有物，泛科學為宣傳推廣執行單位