【資訊圖表】抗癌新篇章 之 本庶佑與PD-1

本文與 Panasonic 合作，泛科學撰文 

●以下科學研究內容作為知識分享，不直接與Panasonic A La Uno全自動洗淨馬桶產品功能連結

在做家務的痛苦排行榜上，「刷馬桶」絕對名列前茅。明明天天都在沖水，但過不了幾天，馬桶內壁邊角總會浮現黃黃的水垢、角落發黑的霉斑，甚至是那些刷掉又長出來的粉紅色污垢（黏質沙雷氏菌）。

許多市售衛浴設備常標榜「神奇抗污」或「永久不沾」，讓人誤以為安裝後便能永保潔淨。然而從材料科學的角度來看，世上並無能使污垢憑空消失的魔法。所謂「耐污」的實質機制，並非打造完全不沾染髒污的材質，而是調整表面的物理與化學屬性，使水垢和微生物難以強力附著。一旦降低了污垢與內壁之間的附著力，透過日常水流沖刷，便能輕易地將髒污帶走。

為什麼污垢「黏不住」？ 

要搞懂為什麼某些特殊表面能做到「耐污」，我們得先像偵探一樣，拆解馬桶裡的髒污究竟是怎麼「抓緊」材料表面的。馬桶內壁的污垢主要有兩大難纏的元兇：

1. 水垢與礦物沉積*1：我們日常使用的自來水中含有鈣、鎂等金屬離子。當水滴在表面經歷反覆的濕潤與蒸發乾燥循環時，這些離子會逐漸結晶析出，變成硬度極高、緊緊「卡」在微觀縫隙裡的礦物質水垢。
2. 生物膜與有機物*2：包含尿液中的無機鹽、油脂殘留，以及細菌入侵後分泌出像超強膠水一般的聚合物，所組成的黏滑防禦大本營。

這兩大類污垢想要在材料上「落腳」，前提是它們必須能在表面找到足夠的附著點與黏合力。那麼，材料科學家是如何讓這些髒污「站不穩」的呢？答案就藏在「表面能（Surface Energy）」與「濕潤性（Wettability）」這兩個核心概念中。

當我們把水滴在某個表面上時，水滴會聚成一顆圓滾滾的水珠，還是迅速攤平開來？這取決於表面的特性：

• 疏水路線（Hydrophobic）*1：具備低表面能的疏水表面，能顯著減少水分子或污染物與表面之間的極性作用力與氫鍵。水滴在這種表面上會因為表面張力而收縮成水珠，當水珠滾動滑落時，就能順便把表面的灰塵與礦物質顆粒帶走，這就是著名的「自清潔效應」。
• 親水路線（Hydrophilic / Superhydrophilic）*2：相反地，極度親水的超親水表面則會強烈地吸引水分子，在材料最外層形成一層薄薄的「水化層（Hydration Layer）」。這層水化層就像是實體的液體盾牌，讓油污、蛋白質或細菌無法直接接觸到材料基底，只能漂浮在水膜上方。

如果要用攀岩來比喻：傳統粗糙的表面就像是有許多凹槽的攀岩牆，髒污就像攀岩者，需要找到落腳點並用力撐住才能攀附；而我們做的是抽掉把手點，或是在把手上塗上潤滑油，讓髒污找不到施力點，自然難以停留。

不給細菌「握手」的機會

解決了水垢，下一個更棘手的對手是「細菌」。

馬桶內壁那些黑黑粉粉、摸起來滑滑的污垢，在微生物學中被稱為「生物膜（Biofilm）」。細菌並不是孤立生長的，當單顆細菌落在表面後，如果覺得環境舒適，它就會開始分泌胞外聚合物（EPS），這是一種天然的超強膠水。細菌們用這種膠水把自己與同伴緊緊黏在一起，並築起堅固的防禦堡壘，這時一般的沖水就很難把它們沖洗乾淨了。

根據《Nature Communications》與《Microsystems & Nanoengineering》的學術期刊研究指出，要阻止生物膜形成，除了化學上的抗菌，材料的「表面微幾何結構」扮演了至關重要的角色。

材料科學領域中有一個著名的「附著點理論（Attachment Point Theory）」：

1. 粗糙與微孔洞表面：如果材料表面存在許多微小的裂縫、氣孔或微米級凹洞，細菌（體積通常約 1 到 3 微米）就會興高采烈地鑽進這些小凹槽裡。這些凹槽不僅提供了極佳的機械咬合支點，還能幫細菌擋掉水流的沖刷。
2. 極致平滑與微結構表面：相反地，如果材料表面做到極致平滑，完全沒有微米級的缺陷；或者反過來設計出尺寸遠小於細菌的奈米結構，細菌的足跡構造（如鞭毛或纖毛）就無法在表面找到穩固的「接觸附著點（Contact Points）」。

當細菌發現自己在這個表面上連「手都握不緊」、隨時會被水流吹走時，它就無法順利定殖並分泌膠水築巢。此外，現代衛浴結構在設計時，也越來越強調「一體成形」與「無接縫工藝」。消除接縫與死角，等於直接拔除了細菌與水垢最喜歡的避風港。

當材料、結構與流體科技組隊聯防 

了解了材料化學與微觀幾何，我們就能勾勒出一座現代耐污馬桶的完整防禦體系：【材料層（低附著力）】+【結構層（無縫平滑）】+【動態流體層（泡沫與水流剪切力）】= 高效清潔！

以市面上備受矚目的 Panasonic A La Uno 全自動洗淨馬桶為例，就是將材料科學、結構工程與流體力學發揮到極致的典型代表：

1. 材料層：有機玻璃系新素材

A La Uno 全自動洗淨馬桶採新開發的「有機玻璃系新素材」（以壓克力高分子為基礎研發的衛浴專用材料，這類高分子成形技術亦被廣泛運用於大型水族館高壓觀景窗與飛機機艙罩）。這種材料表面具備極佳的疏水性與耐水垢特性，水滴不易長時間攤平停留；材質堅固、不易破裂，耐刮、不易造成細小傷痕。通過實驗測試，這種素材配合泡沫洗淨，在沖洗後能有效沖刷掉高達 99.99% 的大腸桿菌，從源頭阻斷細菌定殖。

2. 結構層：無接縫工藝與三重防濺防護

在宏觀結構上，A La Uno 全自動洗淨馬桶採用無水箱沖水與便器、溫水洗淨便座一體成型設計，減少傳統水箱與座體之間的結構層次及接縫，並搭配可動迴轉式排水系統完成沖洗。更貼心的是其「三重防護」設計：

• 泡沫防護：在水面上製造一層充沛的泡沫緩衝層，有效抑制男性站立小便時的尿液與污水飛濺；
• 外圍防護：馬桶邊界特別設計了高約 3mm 的水檔，防止液體延著外壁滴落至地板；
• 測漏防護：便座與馬桶本體採用不外露的防護設計，避免液體從縫隙飛濺滲漏。

3. 動態流體層：雙效泡沫洗淨、漩渦水流與 nanoe™ X

當污垢降落在馬桶內壁時，A La Uno全自動洗淨馬桶 的動態流體科技便接手進行徹底打掃。其「雙效泡沫洗淨」會先釋放直徑約 5mm 的「毫米泡沫」包裹並帶走大塊髒污，再透過直徑約 60微米的「微米泡沫」深入微觀縫隙，徹底溶解殘餘的油脂與細微污垢。接著，配合高度清潔力的「漩渦型強力水流」，利用旋轉產生的流體剪切力，一口氣將附著力已被削弱的污垢剝離並沖走。此外，Panasonic A La Uno 全自動洗淨馬桶還搭襯了 nanoe™ X 健康科技，釋放氫氧離子有效抑制異味與髒污，維持空氣與內壁的良好衛生狀態。

科技讓生活變輕鬆，但物理法則依然誠實

從材料化學的低表面能設計，到微觀幾何的附著點控制，再到流體力學的水流沖刷，一座現代抗污馬桶的演進，縮影了人類如何運用基礎科學來解決日常生活痛點的智慧。

我們習慣將衛生清潔想像成一場與細菌髒污的硬碰硬死鬥。然而，A La Uno全自動洗淨馬桶 等現代衛浴技術的突破，展示了材料科學的另一種聰明思維：不靠強酸強鹼硬打，而是透過物理與化學邏輯，將「污垢固著」的機率降到最低。

當材料科學與現代衛浴技術結合，刷馬桶不再是一件令人頭痛的辛苦瑣事。透過這些前沿科技的加持，我們得以從繁重的家務勞動中解放，享受更加乾淨、舒適且有品質的日常生活。

*1 參考論文：A metallic anti-biofouling surface with a hierarchical topography containing nanostructures on curved micro-riblets

*2 參考論文：Brushing up functional materials

2018 年的諾貝爾生理醫學獎頒給了致力於癌症免疫治療的詹姆斯•艾利森 (James Allison) 博士和本庶佑 (Tasuku Honjo) 博士。他們所研究的「免疫檢查點療法」(checkpoint blockade) 是癌症免疫療法 (Cancer Immunotherapy) 的一種，原理是利用病人本身的免疫反應機制來對抗癌細胞。

癌細胞之所以能在我們的身體內隨意肆虐，是因為它們會誘使免疫細胞啟動「抑制免疫反應」的訊息傳導，換言之，就是讓免疫反應停擺、放過癌細胞。而兩位博士所研究的免疫檢查點療法則是要阻斷癌症細胞「抑制免疫反應」的訊息，讓免疫細胞得以在腫瘤內部被活化、並順利完成消滅腫瘤細胞的任務。

詹姆斯•艾利森主要研究的標的為免疫系統中作為「剎車」的蛋白質，T細胞中的蛋白質 CTLA-4。他領悟到如果能放開「剎車」則可能促使免疫細胞攻擊腫瘤，開啟了嶄新的「癌症免疫療法」。同時期本庶佑則研究解析 T細胞中的另一種蛋白質 PD-1，並同樣發現其亦有作為免疫「剎車」的功能，他研究的內容爾後成為很有效的癌症免疫療法標的。

此治療法的主要治療靶點，是 CTLA-4 和 PD-1 這兩個免疫抑制受體，如果它們跟各自的配體結合，就會抑制 T 細胞的功能和活動力。所以新藥就是要阻斷 PD-1 或 CTLA-4 的功能，讓我們的免疫系統恢復正常運作、打擊癌細胞。不過，光是依靠免疫系統其實很難完全「消滅」癌症，只是，藉由免疫系統的監控，或許有望降低癌細胞的影響力、讓癌症變成能和平共處的慢性病。

B 型肝炎研究

B 型肝炎是東亞的高致死率流行病，至今台灣仍有 250 萬名帶原者處在肝癌陰影下。中研院基因體研究中心楊懷壹副研究員，投入研究肝炎病毒 20 年，協助建構「肝癌風險計算器」。現在，他與團隊的最新發現，已接近治癒 B 型肝炎的最後一哩路。

自 1996 年加入陳建仁院士的團隊，楊懷壹進入台灣 7 個鄉鎮，徵求 2 萬 4 千名受試者提供檢體，長期追蹤研究 B 型及 C 型肝炎病毒慢性肝炎病患。並建立了肝炎病患罹患肝癌的風險預測評估，改善患者處境、降低國家醫療支出及社會負擔。團隊同時於國際醫學期刊發表了逾 80 篇重要論文，為全球肝炎醫療研究提供重要資訊基礎。

亞太地區隱形死神：B 型肝炎

面對 B 型肝炎，台灣可以算是國際的模範生。

B 型肝炎病毒（Hepatitis B Virus, HBV）是一種 DNA 病毒，其傳染途徑有二。第一種為母子分娩的傳染：由病毒抗原陽性母親（特別是 e 抗原陽性母親），於生產時經由血液、羊水、陰道分泌物傳染給新生兒。第二種則是水平傳染：病毒透過感染者的血液或血液製劑，經由皮膚黏膜傷口而傳染。

台灣是 B 型肝炎的高盛行地區，在全面接種疫苗前，居民帶原率約在 15~20% ，目前約有 250 萬名帶原者（病毒表面抗原持續超過 6 個月）。 1984 年台灣開始對 B 型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性孕婦所生的嬰兒施打 B 型肝炎疫苗，1986 年開始為新生兒全面接種。此後，六歲兒童 B 型肝炎帶原率由 1989 年 10.5% 顯著下降至 2007 年 0.8% 。

B 肝病毒以亞太地區流行率特別高，其感染人口為 2 億 5 千萬人，約佔全球帶原者總數 3/4 。 25%~40% 的 B 型肝炎帶原者會進展為肝硬化、肝癌等末期肝臟疾病，導致患者死亡。

楊懷壹認為， B 型肝炎可說是屬於東亞的流行病，是在地特有的健康問題。面對這樣的問題，加以專注研究，反而可以在解決 B 型肝炎問題的方法上成為世界的領先者。現在許多西方國家在處理 B 型肝炎問題時，都要向台灣的研究者取經。而楊懷壹參與建構的「肝癌風險計算器」，以及團隊即將發表的「 PD-1 預測 B 型肝炎功能性治癒 」就是奠基於長期研究的重要成果。

科學算命：肝癌風險計算器

肝癌風險計算器可以將「相對」的危險性，轉換成「絕對」的風險估計。

台灣未接種 B 肝疫苗的世代已超過三十歲，是否會發展成肝硬化或肝癌，讓許多患者有芒刺在背般的憂慮。而醫療資源應該如何分配給不同處境、病況的患者們，也是重要的公共議題。

楊懷壹在 20 年前開始參與的大規模長期研究在此時發揮效果，他與團隊利用當時陳建仁院士所領導的長期追蹤世代 （REVEAL study cohort） ，研究三芝、竹東、朴子、高樹、馬公、白沙及湖西等 7 個鄉鎮的 B 肝患者病況發展，歸納出 B 型肝炎進展的重要危險因子，成為預測 B 型肝炎慢性患者 5 年及 10 年內肝癌發生機率的風險計算器。

楊懷壹針對肝癌危險因子如：性別、年齡、肝癌家族史、酗酒習慣、肝功能指標、 B 型肝炎病毒 e 抗原、 B 型肝炎病毒量以及病毒基因型等臨床指標進行大量樣本統計迴歸，得到各自權重，建構出肝癌風險計算器。

其中以「性別、年齡、肝功能指數、 e 抗原、病毒量」等 5 個指標最為重要，也是現行肝癌風險計算器的構成因子。

「在這些危險因子中，HBV DNA 檢測是最昂貴的，一次就要 2000 元以上，在社區中難以被接受。我們發現可以用表面抗原 HBsAg 「定量」檢測來取代，成本只要 200 元，希望能讓更多人得知自己的肝癌風險」楊懷壹說。現在肝癌風險計算器更已推出 app，讓智慧型手機使用者能夠自行檢測。

最後一哩路的起點：PD-1 應用於慢性 B 肝

透過 PD-1 相關研究，我們或許找到治癒 B 型肝炎最後一哩路的入口。

談到最新的研究成果，楊懷壹的語氣相當興奮。

計畫性死亡-1（Programmed Death-1）蛋白簡稱 PD-1，出現在 T 細胞表面，在免疫系統中具有負向調控（Negative regulation）功能 ，可以抑制 T 細胞活化及增生。楊懷壹說：「 PD-1 可以算是免疫系統的煞車因子。」

PD-1 有二種已知的配體（Ligands）： PD-L1 和 PD-L2 。當非淋巴細胞（如肝臟細胞或腫瘤細胞）在其表面表現 PD－L1 蛋白，並與 T 細胞表面的 PD-1 蛋白接觸並發生反應，此 T 細胞便會凋亡，失去免疫功能。

如此機制原本可以保護人體組織免於過度發炎，但也受到狡猾的 B 肝病毒利用，長期下來導致 B 肝病毒相關的免疫系統疲乏（T cell exhaustion），無力消滅肝炎病毒。也因為如此， B 肝病患自動痊癒（指血清中表面抗原消失）的機率相當低；即使以目前的抗病毒藥物治療，也難以提升治癒率。

目前的臨床抗病毒療法雖然能避免肝炎發展成癌症，但也無法清除病毒。患者必須不斷服藥，依靠外力對抗病毒，若是停藥則有嚴重風險。

楊懷壹眼神發亮地說：「經過反覆地實驗分析，我們發現了血液中可溶性 PD-1 濃度可以準確地預測 B 肝病患是否自動痊癒轉變為非帶原者；血液中可溶性 PD-1 濃度低的 B肝病患有非常高的比例可以發展出對抗 B 肝病毒的免疫力而自動痊癒！」

未來的臨床試驗，將可測試以抗體將 PD-1 及 PD-L1 的結合阻斷。肝炎病毒無法破壞 T 細胞，那麼患者的免疫系統就可以維持活化，自行消滅肝臟中的肝炎病毒，並有助產生抗體。 PD-1 抗體免疫療法的發展，讓所有 B 肝帶原者不僅免於擔憂肝癌，更可以保持清除病毒、最終停藥的希望。

這樣的成果看來令人興奮，但實際上是建立在許多嘗試與挫折之上。對於楊懷壹而言，研究的過程就是建立假說，再不斷挑戰自己的假說。瓶頸是一定會出現的。而負責分析資料的團隊成員潘美虹表示：「遇到瓶頸，就要先喝下午茶，讓心情恢復一下再回來嘗試。」

流行病學：解決社會的健康問題

流行病學不同於一般生醫研究，是與社會、與人相關的，流行病學家必須要走入社區。

這是楊懷壹對流行病學研究的想像與實踐。20 年前剛退伍，就加入陳建仁院士的團隊擔任研究助理，在週末前往各鄉鎮進行社區世代研究個案的追蹤訪視。在數位資訊不普及的時代，社區世代一開始的工作是前往戶政事務所，抄寫所有 30~65 歲居民的聯絡方式，寄信徵求同意。 9 萬名收件者中僅有 2 萬 4 千人願意參與研究。

楊懷壹回憶，當時幾乎每個週末都和台大肝膽腸胃科的醫師們合作，下鄉為研究個案進行超音波檢測，再熬夜整理資料與處理檢體。「很感謝陳建仁老師留下這麼珍貴的研究材料，即使是數萬名受試者交付的檢體，我們也非常謹慎小心地使用，每 10c.c. 會分裝成三管。不過至今歷經了許多血清生物標記的檢測， B型肝炎和 C型肝炎慢性感染研究個案的 1991 至 1992 年收集的基線檢體也幾乎消耗殆盡了。」

在小金門服役時，楊懷壹逐漸確立了自己對流行病學的志趣，進入田野工作所得的觀察，更立體化了他的研究動機。至今仍記得某些受試者，他說，有些人急著想檢測，會打電話來催促研究團隊安排追蹤檢測；有些個案身體惡化的程度則讓人於心不忍。「當時多數人只能宿命性地接受自己得到 B 肝，大多態度消極，實際上也無路可走。有些人會絕望地問『多吃青菜有用嗎？』那當然是沒什麼太大幫助的，當時也沒有抗病毒藥物。」

楊懷壹分享，有志投入流行病學研究的年輕人們，可以多加探討所在社會各層面的健康問題。反過來說，對於社會、群體健康有好奇心、研究志向的人，也是流行病學界最歡迎的。

至今已擔任多年教職，楊懷壹覺得擔任教師與研究員的最大差別，在於對象。

「面對大學生和面對博士班以上的研究團隊成員，我要扮演不同的角色。」對大學生和研究生，教師最重要的任務是引起他們的興趣和注意力。楊懷壹笑說：「剛開始幾乎每週都熬夜做教材，我寧可一開始先辛苦，也不要上台念乾稿、讓課程很無趣，對自己和學生都不好。」

至於研究團隊，則是楊懷壹一起探索新的知識、研究方法的重要夥伴。在團隊成員胡惠涵的籌辦下，連續三年舉辦基因體流行病學研習營，邀請技術最前沿的美國專家，與學員們分享技術與經驗，希望能夠促進更多有志者一起在流行病學的研究之路上，找到「解決問題」的方法。

---

延伸閱讀

• 楊懷壹的個人網頁
• 2013 中研院 open house 科普演講 – 預測慢性 B 型肝炎患者罹患肝癌的風險
• 衛福部疾病管制署，1998。《台灣B型肝炎疫苗史》
• 林志陵，高嘉宏，2008。 〈肝癌的流行病學〉，《中華民國癌症醫學會雜誌》 24(5), 277-281.
• Jin, H. T., Ahmed, R., & Okazaki, T. (2010). Role of PD-1 in regulating T-cell immunity. In Negative Co-Receptors and Ligands (pp. 17-37). Springer Berlin Heidelberg.
• YANG, H., LEE, M. H., & CHEN, C. J. (2011). Prediction of hepatocellular carcinoma risk in chronic hepatitis B and C: review of findings in REVEAL-HBV/HCV study. Journal of Clinical Hepatology, 4, 010.
• Topalian, S. L., Hodi, F. S., Brahmer, J. R., Gettinger, S. N., Smith, D. C., McDermott, D. F., … & Leming, P. D. (2012). Safety, activity, and immune correlates of anti–PD-1 antibody in cancer. New England Journal of Medicine, 366(26), 2443-2454.

採訪編輯｜林任遠　美術編緝｜張語辰

本著作由研之有物製作，以創用CC 姓名標示–非商業性–禁止改作 4.0 國際 授權條款釋出。

本文轉載自中央研究院研之有物，泛科學為宣傳推廣執行單位