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將涓涓細流開創成大江大海-《勇不放棄》

天下雜誌出版_96
・2015/06/26 ・2382字 ・閱讀時間約 4 分鐘 ・SR值 487 ・五年級

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絕不是將一座木造的橋改建成鋼筋水泥橋的這種貢獻,更不是跟著一窩蜂做研究。

真正的研究者,應該是有將涓涓細流,發展成大江大海的堅持。

—本庶佑 Tasuku Honjo

將涓涓細流開創成大江大海

一九九○年代,是生技醫藥邁入風起雲湧的時代。

正當詹姆斯.艾利森和他的研究團隊在美國加州柏克萊大學如火如荼的進CTLA-4抗體的研究,發展癌症免疫療法的時候。第一屆唐獎生醫獎的另一位得主,日本京都大學醫學院教授本庶佑也正帶領他的研究團隊,投入另一個重要的免疫檢查點1PD-1分子的研究。

本庶佑和艾利森一樣,是開創二十一世紀免疫醫學的關鍵人物。他更是開創日本基因研究的先驅。

免疫檢查點(immune checkpoints)指CTLA-4、PD-1和B7-1/B7-2、PD-L1/PD-L2這些免疫系統抑制反應相關的受體和配體。

一九九二年,本庶佑的研究團隊在研究細胞自殺的相關蛋白時,無意間在T細胞上發現了PD-1分子。但在當時,他們對PD-1的功能並不清楚。為了要了解PD-1的功能,研究團隊花了一年的時間將PD-1基因剔除,並觀察其結果。

但三個月過去了,卻什麼都沒發生。「如果什麼都沒發生,表示這個基因並不重要。但是從其他相關研究,我們認為這個基因一定很重要,」本庶佑反覆思考所有的可能性,最後決定做兩件事情。第一、他們決定再等久一點,三個月的時間可能不夠,也許需要再多等半年,甚至一年。第二、他們必須用同樣品種的小鼠來做比較,也許差異就在這之間。

一年多過後,終於,有了令人驚訝的發現。

他們觀察到,缺乏PD-1會造成小鼠的自體免疫疾病,出現免疫反應過強,進而攻擊自己細胞的情況。他們也發現,當PD-1與腫瘤細胞上的PD-L1或PD-L2分子結合時,會傳遞抑制T細胞的訊息,讓T細胞無法對腫瘤展開攻擊。

謎題揭曉——原來PD-1就像CTLA-4一樣,是一個免疫系統的剎車器!這個研究結果,給了本庶佑一個靈感,也許他們可以透過拿掉免疫系統的剎車器來治療癌症。也就是利用PD-1抗體阻斷抑制訊號,讓T細胞可以更活化,進而殺死癌細胞。

二○○○年,本庶佑帶領他的研究團隊開始進行PD-1抗體的動物實驗,並且在二○○二年開始和藥廠合作進行新藥的人體試驗,結果在日本和美國的人體試驗都有將近二○%至三○%的有效案例。二○一四年七月,由PD-1抗體所研發出來的抗癌藥物在日本獲准上市。兩個月後,也獲得美國食品藥物管理局(FDA)通過上市。

由於PD-1抗體加上CTLA-4抗體的混合治療效果與持續性都相當好,癌症免疫療法愈來愈熱門,幾乎所有世界級大藥廠都競相投入癌症免疫療法的新藥開發,二○一三年甚至被科學界稱為「免疫療法年」,本庶佑也被視為是日本最接近諾貝爾醫學獎的人選之一。

兒時夢想成為天文學家,長大曾考慮當外交官的本庶佑,最後卻踏入生物醫學領域,成為改寫醫學未來的科學家。這位從小就充滿好奇心的小男孩,對許多事情都感到興趣。是什麼引領他走上科學研究之路?他一生真正想要追尋的,究竟是什麼?

夢想成為天文學家

本庶佑從小就是一個自動自發愛看書的孩子,但他的自動自發,可不是為了獲得好成績,或討老師開心。他的動機很單純,就像所有的孩子一樣,他想要有更多的時間自由自在地玩耍。

小學時期的本庶佑從來沒在聽老師上課,為了能一回家就開始玩,他都在課堂中自己看書,並在課堂上就把作業完成。當時他最喜歡讀的書就屬岩波書店出版的《科學學校》系列,當他讀到有趣的地方,一定會追根究柢。還常因為好奇心的驅使,將收音機或時鐘拆開重組。他常夢想自己成為一位科學家,直到有一天他讀到野口英世的傳記,他立下了人生的第一個志願。

一八七六年出生於日本福島縣的野口英世,是一位醫生,也是一位重要的細菌學家。他為了研究黃熱病而前往非洲,最後更身染黃熱病而喪命。為紀念他對世人的貢獻,日本人將他的肖像印在一千元的紙幣上。年紀小小的本庶佑,對於野口英世幼年雖因左手殘疾而成為被欺負的對象,卻更加努力克服自己的劣勢以成就大業而深受感動。從此,他就立志自己也能像野口博士一樣,成為一位偉大的醫學家,為人類做出貢獻。

但這個成為偉大醫師的憧憬很快就煙消雲散,愛玩的本庶佑,很快又回到那個每天在學校喋喋不休,放學就愛找朋友玩的小學生,好像玩樂才是生命第一要務似的。直到小學五年級,他又有了另一個新夢想。

那是小學五年級的時候,學校的自然科老師在夏天的晚上讓他們用天文望遠鏡觀察夜空。當本庶佑透過望遠鏡看到土星外環時,受到相當大的震撼。

「為什麼在地球之外有著這麼美妙的天體?」「地球又是怎麼形成的?」望著星空,本庶佑的心中冒出一個又一個的疑問。為滿足心中的求知欲,他開始廣泛地閱讀天文學的相關書籍,想要了解這不可思議的世界。也不知從何開始,他的興趣竟然由醫學轉為天文學, 感動到在小學畢業紀念冊上寫下他將來要當:「天文學家」。

本庶佑就在這樣邊玩耍、邊夢想的過程中度過了小學時光。上了中學之後,他依然靠自己念書就可以輕輕鬆鬆名列前茅。而此時,他的父親,也是一名醫生,給了他一個重要的建議。父親告訴他:「英文對未來是必要的,要好好學習。」

本庶佑接受了父親的建議,從國中一直到高中畢業前,他都會跟著從夏威夷回來的日本人學習英語,而這段學習英語的過程對本庶佑後來從事醫學研究有很大的助益。流利的英語溝通能力,讓本庶佑從來就不畏懼出席任何英文的場面,即使是在國際研討會裡發表研究,或是找藥廠合作開發新藥,他都能用英語自信地表達他的想法。

getImage勇不放棄:唐獎得主的故事》,天下雜誌出版。

 

 

 

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 6/29讓你見到唐獎得主本庶佑本人!

活動全程免費,報名由此去:http://www.accupass.com/go/tasuku

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揭開人體的基因密碼!——「基因定序」是實現精準醫療的關鍵工具

科技魅癮_96
・2021/11/16 ・1998字 ・閱讀時間約 4 分鐘

為什麼有些人吃不胖,有些人沒抽菸卻得肺癌,有些人只是吃個感冒藥就全身皮膚紅腫發癢?這一切都跟我們的基因有關!無論是想探究生命的起源、物種間的差異,乃至於罹患疾病、用藥的風險,都必須從了解基因密碼著手,而揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。

揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。圖/科技魅癮提供

基因定序對人類生命健康的意義

在歷史上,DNA 解碼從 1953 年的華生(James Watson)與克里克(Francis Crick)兩位科學家確立 DNA 的雙螺旋結構,闡述 DNA 是以 4 個鹼基(A、T、C、G)的配對方式來傳遞遺傳訊息,並逐步發展出許多新的研究工具;1990 年,美國政府推動人類基因體計畫,接著英國、日本、法國、德國、中國、印度等陸續加入,到了 2003 年,人體基因體密碼全數解碼完成,不僅是人類探索生命的重大里程碑,也成為推動醫學、生命科學領域大躍進的關鍵。原本這項計畫預計在 2005 年才能完成,卻因為基因定序技術的突飛猛進,使得科學家得以提前完成這項壯舉。

提到基因定序技術的發展,早期科學家只能測量 DNA 跟 RNA 的結構單位,但無法排序;直到 1977 年,科學家桑格(Frederick Sanger)發明了第一代的基因定序技術,以生物化學的方式,讓 DNA 形成不同長度的片段,以判讀測量物的基因序列,成為日後定序技術的基礎。為了因應更快速、資料量更大的基因定序需求,出現了次世代定序技術(NGS),將 DNA 打成碎片,並擴增碎片到可偵測的濃度,再透過電腦大量讀取資料並拼裝序列。不僅更快速,且成本更低,讓科學家得以在短時間內讀取數百萬個鹼基對,解碼許多物種的基因序列、追蹤病毒的變化行蹤,也能用於疾病的檢測、預防及個人化醫療等等。

在疾病檢測方面,儘管目前 NGS 並不能找出全部遺傳性疾病的原因,但對於改善個體健康仍有積極的意義,例如:若透過基因檢測,得知將來罹患糖尿病機率比別人高,就可以透過健康諮詢,改變飲食習慣、生活型態等,降低發病機率。又如癌症基因檢測,可分為遺傳性的癌症檢測及癌症組織檢測:前者可偵測是否有單一基因的變異,導致罹癌風險增加;後者則針對是否有藥物易感性的基因變異,做為臨床用藥的參考,也是目前精準醫療的重要應用項目之一。再者,基因檢測後續的生物資訊分析,包含基因序列的註解、變異位點的篩選及人工智慧評估變異點與疾病之間的關聯性等,對臨床醫療工作都有極大的助益。

基因定序有助於精準醫療的實現。圖/科技魅癮提供

建立屬於臺灣華人的基因庫

每個人的基因背景都不同,而不同族群之間更存在著基因差異,使得歐美國家基因庫的資料,幾乎不能直接應用於亞洲人身上,這也是我國自 2012 年發起「臺灣人體生物資料庫」(Taiwan biobank),希望建立臺灣人乃至亞洲人的基因資料庫的主因。而 2018 年起,中央研究院與全臺各大醫院共同發起的「臺灣精準醫療計畫」(TPMI),希望建立臺灣華人專屬的基因數據庫,促進臺灣民眾常見疾病的研究,並開發專屬華人的基因型鑑定晶片,促進我國精準醫療及生醫產業的發展。

目前招募了 20 萬名臺灣人,這些民眾在入組時沒有被診斷為癌症患者,超過 99% 是來自中國不同省分的漢族移民人口,其中少數是臺灣原住民。這是東亞血統個體最大且可公開獲得的遺傳數據庫,其中,漢族的全部遺傳變異中,有 21.2% 的人攜帶遺傳疾病的隱性基因;3.1% 的人有癌症易感基因,比一般人罹癌風險更高;87.3% 的人有藥物過敏的基因標誌。這些訊息對臨床診斷與治療都相當具實用性,例如:若患者具有某些藥物不良反應的特殊基因型,醫生在開藥時就能使用替代藥物,避免病人服藥後產生嚴重的不良反應。

基因時代大挑戰:個資保護與遺傳諮詢

雖然高科技與大數據分析的應用在生醫領域相當熱門,但有醫師對於研究結果能否運用在臨床上,存在著道德倫理的考量,例如:研究用途的資料是否能放在病歷中?個人資料是否受到法規保護?而且技術上各醫院之間的資料如何串流?這些都需要資通訊科技(ICT)產業的協助,而醫師本身相關知識的訓練也需與時俱進。對醫院端而言,建議患者做基因檢測是因為出現症狀,希望找到原因,但是如何解釋以及病歷上如何註解,則是另一項重要議題。

從人性觀點來看,在技術更迭演進的同時,對於受測者及其家人的心理支持及社會資源是否相應產生?回到了解病因的初衷,在知道自己體內可能有遺傳疾病的基因變異時,家庭成員之間的情感衝擊如何解決、是否有對應的治療方式等,都是值得深思的議題,也是目前遺傳諮詢門診中會詳細解說的部分。科技的初衷是為了讓人類的生活變得更好,因此,基因檢測如何搭配專業的遺傳諮詢系統,以及法規如何在科學發展與個資保護之間取得平衡,將是下一個基因時代的挑戰。

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《科技魅癮》的前身為1973年初登場的《科學發展》月刊,每期都精選1個國際關注的科技議題,邀請1位國內資深學者擔任客座編輯,並訪談多位來自相關領域的科研菁英,探討該領域在臺灣及全球的研發現況及未來發展,盼可藉此增進國內研發能量。 擋不住的魅力,戒不了的讀癮,盡在《科技魅癮》