B 型肝炎研究
B 型肝炎是東亞的高致死率流行病，至今台灣仍有 250 萬名帶原者處在肝癌陰影下。中研院基因體研究中心楊懷壹副研究員，投入研究肝炎病毒 20 年，協助建構「肝癌風險計算器」。現在，他與團隊的最新發現，已接近治癒 B 型肝炎的最後一哩路。
自 1996 年加入陳建仁院士的團隊，楊懷壹進入台灣 7 個鄉鎮，徵求 2 萬 4 千名受試者提供檢體，長期追蹤研究 B 型及 C 型肝炎病毒慢性肝炎病患。並建立了肝炎病患罹患肝癌的風險預測評估，改善患者處境、降低國家醫療支出及社會負擔。團隊同時於國際醫學期刊發表了逾 80 篇重要論文，為全球肝炎醫療研究提供重要資訊基礎。
亞太地區隱形死神：B 型肝炎
面對 B 型肝炎，台灣可以算是國際的模範生。
B 型肝炎病毒（Hepatitis B Virus, HBV）是一種 DNA 病毒，其傳染途徑有二。第一種為母子分娩的傳染：由病毒抗原陽性母親（特別是 e 抗原陽性母親），於生產時經由血液、羊水、陰道分泌物傳染給新生兒。第二種則是水平傳染：病毒透過感染者的血液或血液製劑，經由皮膚黏膜傷口而傳染。
台灣是 B 型肝炎的高盛行地區，在全面接種疫苗前，居民帶原率約在 15~20% ，目前約有 250 萬名帶原者（病毒表面抗原持續超過 6 個月）。 1984 年台灣開始對 B 型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性孕婦所生的嬰兒施打 B 型肝炎疫苗，1986 年開始為新生兒全面接種。此後，六歲兒童 B 型肝炎帶原率由 1989 年 10.5% 顯著下降至 2007 年 0.8% 。
B 肝病毒以亞太地區流行率特別高，其感染人口為 2 億 5 千萬人，約佔全球帶原者總數 3/4 。 25%~40% 的 B 型肝炎帶原者會進展為肝硬化、肝癌等末期肝臟疾病，導致患者死亡。
楊懷壹認為， B 型肝炎可說是屬於東亞的流行病，是在地特有的健康問題。面對這樣的問題，加以專注研究，反而可以在解決 B 型肝炎問題的方法上成為世界的領先者。現在許多西方國家在處理 B 型肝炎問題時，都要向台灣的研究者取經。而楊懷壹參與建構的「肝癌風險計算器」，以及團隊即將發表的「 PD-1 預測 B 型肝炎功能性治癒 」就是奠基於長期研究的重要成果。
科學算命：肝癌風險計算器
肝癌風險計算器可以將「相對」的危險性，轉換成「絕對」的風險估計。
台灣未接種 B 肝疫苗的世代已超過三十歲，是否會發展成肝硬化或肝癌，讓許多患者有芒刺在背般的憂慮。而醫療資源應該如何分配給不同處境、病況的患者們，也是重要的公共議題。
楊懷壹在 20 年前開始參與的大規模長期研究在此時發揮效果，他與團隊利用當時陳建仁院士所領導的長期追蹤世代 （REVEAL study cohort） ，研究三芝、竹東、朴子、高樹、馬公、白沙及湖西等 7 個鄉鎮的 B 肝患者病況發展，歸納出 B 型肝炎進展的重要危險因子，成為預測 B 型肝炎慢性患者 5 年及 10 年內肝癌發生機率的風險計算器。
楊懷壹針對肝癌危險因子如：性別、年齡、肝癌家族史、酗酒習慣、肝功能指標、 B 型肝炎病毒 e 抗原、 B 型肝炎病毒量以及病毒基因型等臨床指標進行大量樣本統計迴歸，得到各自權重，建構出肝癌風險計算器。
其中以「性別、年齡、肝功能指數、 e 抗原、病毒量」等 5 個指標最為重要，也是現行肝癌風險計算器的構成因子。
「在這些危險因子中，HBV DNA 檢測是最昂貴的，一次就要 2000 元以上，在社區中難以被接受。我們發現可以用表面抗原 HBsAg 「定量」檢測來取代，成本只要 200 元，希望能讓更多人得知自己的肝癌風險」楊懷壹說。現在肝癌風險計算器更已推出 app，讓智慧型手機使用者能夠自行檢測。
最後一哩路的起點：PD-1 應用於慢性 B 肝
透過 PD-1 相關研究，我們或許找到治癒 B 型肝炎最後一哩路的入口。
談到最新的研究成果，楊懷壹的語氣相當興奮。
計畫性死亡-1（Programmed Death-1）蛋白簡稱 PD-1，出現在 T 細胞表面，在免疫系統中具有負向調控（Negative regulation）功能 ，可以抑制 T 細胞活化及增生。楊懷壹說：「 PD-1 可以算是免疫系統的煞車因子。」
PD-1 有二種已知的配體（Ligands）： PD-L1 和 PD-L2 。當非淋巴細胞（如肝臟細胞或腫瘤細胞）在其表面表現 PD－L1 蛋白，並與 T 細胞表面的 PD-1 蛋白接觸並發生反應，此 T 細胞便會凋亡，失去免疫功能。
如此機制原本可以保護人體組織免於過度發炎，但也受到狡猾的 B 肝病毒利用，長期下來導致 B 肝病毒相關的免疫系統疲乏（T cell exhaustion），無力消滅肝炎病毒。也因為如此， B 肝病患自動痊癒（指血清中表面抗原消失）的機率相當低；即使以目前的抗病毒藥物治療，也難以提升治癒率。
目前的臨床抗病毒療法雖然能避免肝炎發展成癌症，但也無法清除病毒。患者必須不斷服藥，依靠外力對抗病毒，若是停藥則有嚴重風險。
楊懷壹眼神發亮地說：「經過反覆地實驗分析，我們發現了血液中可溶性 PD-1 濃度可以準確地預測 B 肝病患是否自動痊癒轉變為非帶原者；血液中可溶性 PD-1 濃度低的 B肝病患有非常高的比例可以發展出對抗 B 肝病毒的免疫力而自動痊癒！」
未來的臨床試驗，將可測試以抗體將 PD-1 及 PD-L1 的結合阻斷。肝炎病毒無法破壞 T 細胞，那麼患者的免疫系統就可以維持活化，自行消滅肝臟中的肝炎病毒，並有助產生抗體。 PD-1 抗體免疫療法的發展，讓所有 B 肝帶原者不僅免於擔憂肝癌，更可以保持清除病毒、最終停藥的希望。
這樣的成果看來令人興奮，但實際上是建立在許多嘗試與挫折之上。對於楊懷壹而言，研究的過程就是建立假說，再不斷挑戰自己的假說。瓶頸是一定會出現的。而負責分析資料的團隊成員潘美虹表示：「遇到瓶頸，就要先喝下午茶，讓心情恢復一下再回來嘗試。」
流行病學：解決社會的健康問題
流行病學不同於一般生醫研究，是與社會、與人相關的，流行病學家必須要走入社區。
這是楊懷壹對流行病學研究的想像與實踐。20 年前剛退伍，就加入陳建仁院士的團隊擔任研究助理，在週末前往各鄉鎮進行社區世代研究個案的追蹤訪視。在數位資訊不普及的時代，社區世代一開始的工作是前往戶政事務所，抄寫所有 30~65 歲居民的聯絡方式，寄信徵求同意。 9 萬名收件者中僅有 2 萬 4 千人願意參與研究。
楊懷壹回憶，當時幾乎每個週末都和台大肝膽腸胃科的醫師們合作，下鄉為研究個案進行超音波檢測，再熬夜整理資料與處理檢體。「很感謝陳建仁老師留下這麼珍貴的研究材料，即使是數萬名受試者交付的檢體，我們也非常謹慎小心地使用，每 10c.c. 會分裝成三管。不過至今歷經了許多血清生物標記的檢測， B型肝炎和 C型肝炎慢性感染研究個案的 1991 至 1992 年收集的基線檢體也幾乎消耗殆盡了。」
在小金門服役時，楊懷壹逐漸確立了自己對流行病學的志趣，進入田野工作所得的觀察，更立體化了他的研究動機。至今仍記得某些受試者，他說，有些人急著想檢測，會打電話來催促研究團隊安排追蹤檢測；有些個案身體惡化的程度則讓人於心不忍。「當時多數人只能宿命性地接受自己得到 B 肝，大多態度消極，實際上也無路可走。有些人會絕望地問『多吃青菜有用嗎？』那當然是沒什麼太大幫助的，當時也沒有抗病毒藥物。」
楊懷壹分享，有志投入流行病學研究的年輕人們，可以多加探討所在社會各層面的健康問題。反過來說，對於社會、群體健康有好奇心、研究志向的人，也是流行病學界最歡迎的。
至今已擔任多年教職，楊懷壹覺得擔任教師與研究員的最大差別，在於對象。
「面對大學生和面對博士班以上的研究團隊成員，我要扮演不同的角色。」對大學生和研究生，教師最重要的任務是引起他們的興趣和注意力。楊懷壹笑說：「剛開始幾乎每週都熬夜做教材，我寧可一開始先辛苦，也不要上台念乾稿、讓課程很無趣，對自己和學生都不好。」
至於研究團隊，則是楊懷壹一起探索新的知識、研究方法的重要夥伴。在團隊成員胡惠涵的籌辦下，連續三年舉辦基因體流行病學研習營，邀請技術最前沿的美國專家，與學員們分享技術與經驗，希望能夠促進更多有志者一起在流行病學的研究之路上，找到「解決問題」的方法。
延伸閱讀
- 楊懷壹的個人網頁
- 2013 中研院 open house 科普演講 – 預測慢性 B 型肝炎患者罹患肝癌的風險
- 衛福部疾病管制署，1998。《台灣B型肝炎疫苗史》
- 林志陵，高嘉宏，2008。 〈肝癌的流行病學〉，《中華民國癌症醫學會雜誌》 24(5), 277-281.
- Jin, H. T., Ahmed, R., & Okazaki, T. (2010). Role of PD-1 in regulating T-cell immunity. In Negative Co-Receptors and Ligands (pp. 17-37). Springer Berlin Heidelberg.
- YANG, H., LEE, M. H., & CHEN, C. J. (2011). Prediction of hepatocellular carcinoma risk in chronic hepatitis B and C: review of findings in REVEAL-HBV/HCV study. Journal of Clinical Hepatology, 4, 010.
- Topalian, S. L., Hodi, F. S., Brahmer, J. R., Gettinger, S. N., Smith, D. C., McDermott, D. F., … & Leming, P. D. (2012). Safety, activity, and immune correlates of anti–PD-1 antibody in cancer. New England Journal of Medicine, 366(26), 2443-2454.
採訪編輯｜林任遠 美術編緝｜張語辰
本著作由研之有物製作，以創用CC 姓名標示–非商業性–禁止改作 4.0 國際 授權條款釋出。
本文轉載自中央研究院研之有物，泛科學為宣傳推廣執行單位
fierycloud
