古巴釋出世上第一種肺癌疫苗

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• 本文轉載自 Care Online 照護線上《瀰漫性大Ｂ細胞淋巴瘤（DLBCL）復發搶時間救命！健保給付抗體藥物複合體ADC治療：助提升反應率、存活期 血液專科醫師圖文解說》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
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肺癌後又罹淋巴瘤！復發靠突破性治療–抗體藥物複合體 ADC 續命

「瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma），簡稱 DLBCL，是一種有機會治癒的疾病，但並非每個人都能如此幸運。曾碰過一位讓我印象深刻的患者，他的淋巴瘤在第一線治療緩解多年後又再復發。」林口長庚醫院血液科施宣任醫師表示，「患者過去曾因罹患肺癌切除過肺臟，身體狀況難以承受自體幹細胞移植，面臨治療選擇相當有限的困境，狀況一度很不樂觀。」

幸運的是，當時針對 DLBCL 淋巴瘤的突破性新治療–抗體藥物複合體 ADC（Antibody-drug conjugate）剛好核准通過。根據臨床試驗數據，針對復發的病患，若於治療時再加上 ADC 藥物，完全反應率是傳統化療的兩倍，整體存活期更較傳統化療增加將近三倍！因此當時在討論後，立刻幫患者將 ADC 藥物加入治療組合中，後續也順利地達到完全緩解快一年，目前沒有復發跡象，持續門診追蹤。

台灣常見淋巴瘤 DLBCL 惡性度高！復發具抗藥性急需新治療突破

DLBCL 是台灣最常見的淋巴瘤。根據國健署癌症登記報告，台灣一年新增超過四千例淋巴癌個案中有九成屬於非何杰金氏淋巴瘤，超過一半是惡性度很高的 DLBCL，不僅進展快速，且可能侵犯全身器官，因此治療要越快越好，盡量避免等待空窗期。

施宣任醫師強調，「不像一些小細胞的低惡性度淋巴瘤可以等症狀明顯再治療，大細胞病變通常來勢洶洶，像 DLBCL 雖然會因為分期等因素，治療選擇上略有差異，但基本就是完全不能等！」過去 DLBCL 標準的第一線治療為化療藥物再加上 CD20 單株抗體的『免疫化學治療』，除化療毒殺腫瘤細胞外，同時藉由單株抗體直接促使帶有 CD20 的 B 細胞死亡達到緩解的效果。「大約 5~6 成的病患接受免疫化學治療後可以達成長期完全緩解也就是痊癒；剩下無法完全緩解的這群病患，又被稱作頑固型 DLBCL 淋巴瘤，因為已經對第一線藥物產生抗藥性，治療上較為棘手，需要更有效的新藥物選擇。」

ADC 治療雙管齊下 提升療效降低副作用 健保已開放第三線給付

ADC 是經臨床試驗證實有效 DLBCL 淋巴瘤治療的新突破選擇。ADC 藥物的『複合』二字，指的就是單株抗體與化療的結合，藉由單株抗體對腫瘤的精準指向性，將化療藥物直接送到腫瘤身邊，進行毒殺。施宣任醫師進一步解釋，「ADC 藥物的專一性優勢，除了讓治療效果更顯著外，相較傳統化療沒有目標性地作用，ADC 藥物透過單株抗體可達成如同讓淋巴瘤細胞直接把化療吞進去的效果，自然副作用也降低很多，病患比較少感覺噁心、想吐、掉髮等。」

臨床研究顯示，ADC 藥物合併免疫化學治療一起使用後，能夠增加頑固型或復發淋巴瘤病人的整體存活期和完全反應率，並具有更長的療效持續時間。「整體存活期約增加近3倍、達成完全反應的機率則增加2倍以上，對已產生抗藥性的病人來說，這樣的數字實屬難能可貴。」施宣任醫師指出，因此美國 NCCN 治療指引也建議，符合特定條件的 DLBCL 淋巴瘤病人，可優先考慮接受 ADC 藥物的治療組合。

「台灣的醫療基本都是與國際同步，特別會參考美國的作法，因此健保署也於今年（113年）2 月將 ADC 納入 DLBCL 淋巴瘤第三線給付，讓患者能夠在減輕經濟負擔的狀態下，快速接受與國際同步的最新治療。」

彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）治療與日常照護小提醒

現今 DLBCL 淋巴瘤的治療已朝多元選擇邁進，但免疫化學治療仍是重要的骨幹治療。施醫師提醒，包括 ADC 藥物等不同治療組合，都會搭配不同的化學藥物，毒性雖有高有低，但都可能造成免疫力低下，因此治療期間，應盡可能降低感染的機會，避免出入人潮較多的公共場所；近期流感、新冠等呼吸道傳染症疾病也較盛行，DLBCL 的病人更應提高警覺，小心預防。

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• 本文轉載自 Care Online 照護線上《HER2基因突變肺癌治療新突破！抗癌標靶藥「魔術子彈」跨界出擊 有望提升腫瘤反應率和存活期》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
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剛診斷為第四期肺癌的患者都相當沮喪，但現在對於晚期肺癌的治療已有長足的進展！新光醫院血液腫瘤科林瑛珠醫師指出，以前第四期肺癌患者的存活期大約只有6個月，隨著標靶治療的進步，若能找到合適的藥物，便有機會讓病情得到長期穩定控制，患者的存活期便能有望延長。抗癌藥物的進展日新月異，如今抗體藥物複合體（Antibody-drug conjugate ; ADC）漸漸運用於具有 HER2 基因突變的非小細胞肺癌，像魔術子彈一般精準攻擊癌細胞，幫助提升治療成效，讓患者多一項選擇。

肺癌治療已進入精準醫療時代，除了考量病理組織型態，也可透過基因檢測來幫助擬定治療策略。林瑛珠醫師指出，次世代基因定序檢測（NGS，Next Generation Sequencing）可一次檢測數十個甚至上百個基因變異，讓醫師能夠依照基因檢測結果來選擇對應的藥物。

在肺腺癌患者中，大約有 50%～60% 的病人可以找到基因突變，最常見的是 EGFR 突變，其他還有 KRAS、ALK、HER2、ROS1、BRAF、MET 等。以具 EGFR 點突變的患者為例，使用相對應的標靶藥物已能有效延長患者的存活時間。林瑛珠醫師指出，一般大眾對 HER2 突變的印象多與乳癌相關，而肺腺癌的 HER2 基因突變佔比約為 3% 至 6%，且多為女性、非吸菸者，不容忽視。因為HER2基因突變與癌細胞的惡性度有關，具有 HER2 基因突變的腫瘤較容易轉移，且對化學治療和免疫治療的反應較差，也較容易復發。

過去沒有針對 HER2 基因突變的非小細胞肺癌的治療藥物，患者大多是使用化學治療、免疫治療來進行全身性治療，缺少直接作用於癌細胞的標靶藥物，治療成效較有限。林瑛珠醫師指出，過往討論度很高的 HER2 突變乳癌標靶藥物「魔術子彈」在乳癌治療成效良好，目前已新取得 HER2 基因突變的非小細胞肺癌適應症，讓患者有更多的治療可搭配選擇，有望突破 HER2 基因突變之非小細胞肺癌的治療瓶頸。

「魔術子彈」屬抗體藥物複合體 ADC，是藉由連接子將 HER2 單株抗體與化療藥物組合而成，林瑛珠醫師解釋，因為單株抗體會與癌細胞表面抗原結合，癌細胞會將抗體藥物複合體內化至細胞內，連接子被癌細胞高度表現的酵素切斷後能釋出化療藥物，所以能夠精準地將化療藥物運送至癌細胞內產生毒殺效果，並且化療藥物可以穿透細胞膜到鄰近沒有表現 HER2 的癌細胞，克服腫瘤異質性問題而達到更好的腫瘤毒殺效果（旁觀者效應）。

非小細胞肺癌患者搭配次世代基因定序檢測 NGS，如果檢測發現具有 HER2 基因突變，便可以考慮使用魔術子彈。林瑛珠醫師指出，由於抗體藥物複合體 ADC 的作用機轉更精準，讓化療藥物直接作用在腫瘤細胞，有望提升腫瘤反應率和存活期，是這類患者的新抗癌利器。不過藥物治療仍須注意藥物相關的副作用，如噁心、疲倦等，因此醫師仍會根據病人的身體狀況，決定合適的治療選擇並妥善安排後續的監測計畫，以確保用藥安全。

日前次世代基因定序檢測 NGS（Next Generation Sequencing, NGS）已納入健保給付，可一次檢測多種基因變異，針對非小細胞肺癌實體腫瘤的基因檢測有健保給付相關方案，減輕患者經濟負擔。林瑛珠醫師指出，現在大多會建議患者在確定診斷時便進行次世代基因定序檢測，因為透過切片取得的肺癌檢體相當珍貴，及早進行次世代基因定序檢測，有機會找到最適合的標靶藥物，獲得越多的資訊，對治療的選擇很有幫助。

肺癌的治療持續進步，陸續也有新藥被研發出來，讓醫師有更多的武器來對抗肺癌。患者務必和醫師密切合作，善用各種治療工具，達到較佳的治療成效！

筆記重點整理

• 如果基因檢測發現非小細胞肺癌具有 HER2 基因突變，可以考慮使用魔術子彈。抗體藥物複合體 ADC 的性質，能夠讓化療藥物直接作用在腫瘤細胞，有望提升腫瘤反應率和存活期。不過藥物治療仍須注意藥物相關的副作用，如噁心、疲倦等，因此醫師仍會根據病人的身體狀況，決定合適的治療選擇並妥善安排後續的監測計畫，以確保用藥安全。次世代基因定序檢測 NGS 已納入健保給付，現在大多會建議患者在確定診斷為肺癌時便進行次世代基因定序檢測，因為透過切片取得的肺癌檢體相當珍貴，及早進行次世代基因定序檢測，獲得越多的資訊，對治療的選擇很有幫助。
• 肺癌治療已經進入精準醫療時代，除了考量病理組織型態，還可透過基因檢測，幫助擬定治療策略。次世代基因定序檢測（NGS）可一次檢測數十個甚至上百個基因變異，讓醫師能夠依照基因檢測結果選擇對應的藥物。
• 在肺腺癌患者中，HER2 基因突變大概佔 3% 至 6%，但也不容忽視。因為 HER2 基因突變與癌細胞的惡性度有關，具有 HER2 基因突變的腫瘤較容易轉移，對化學治療和免疫治療的反應較差，而且較容易復發。
• 治療 HER2 基因突變之肺癌「魔術子彈」屬於抗體藥物複合體 ADC，是藉由連接子將 HER2 單株抗體與化療藥物組合而成，因為單株抗體會與癌細胞表面抗原結合，癌細胞會將抗體藥物服和體內化至細胞內，連接子可被癌細胞高度表現的酵素切斷後釋出化療藥物，所以能夠精準地將化療藥物運送至癌細胞產生毒殺效果，並且化療藥物可以穿透細胞膜到鄰近沒有表現 HER2 的癌細胞，克服腫瘤異質性問題而達到更好的腫瘤毒殺效果（旁觀者效應），就像「魔術子彈」一樣。

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「免疫治療合併抗血管新生標靶藥物組合的出現，讓原本許多瀕臨絕境的肝癌晚期患者又再找到一線生機，甚至是原本肝癌多處轉移、破裂、復發等較致命的情況，都有機會控制到癌指數完全正常！」

童綜合醫院外科薛冠群醫師分享幾例十分棘手的肝癌晚期案例，「一例為手術後又發現橫膈膜上有7、8顆腫瘤轉移，因為基本上有轉移就表示癌細胞侵襲性高，復發風險度高，即使手術切除後也很難控制，但使用免疫治療合併抗血管新生藥物後，目前存活已超過一年，不僅癌指數都維持正常，多次追蹤的電腦斷層影像上也都沒有再發現腫瘤，可以說是控制住了腫瘤；另外兩個肝癌晚期案例，則都是發現腫瘤時就已破裂出血休克，癌指數非常高，甚至其中一例還高達16萬多！在先經栓塞或是手術處理後，雖然保住性命，但術後仍產生多處轉移情況，透過免疫合併抗血管新生標靶治療後數月，奇蹟似地讓2人的癌指數都降到幾乎正常，而且幾乎在後續影像檢查中已找不到存活的腫瘤。」

薛冠群醫師分析，「過往面對中晚期肝癌多次復發、血管侵犯、肝外轉移等棘手情況時，大多只能反復進行局部治療，但因為無法將癌細胞消滅殆盡，往往陷入一再復發的困境，患者最後甚至對治療感到疲憊並失去信心；而免疫治療合併抗血管新生標靶藥物問世後，透過此有效的全身性組合療法，終於有機會將手術切除後一再復發、栓塞塞不死、電燒燒不盡的癌細胞趕盡殺絕，避免一再復發、重複多次局部治療導致肝臟承受不住造成肝衰竭的惡性循環，甚至有機會接受根除性治療，讓肝癌晚期患者能重拾治癒希望。」

接受根除性治療大不易！ 肝癌晚期治療反應率亟待提升

薛冠群醫師指出，「肝癌初期通常無症狀，等出現黃疸、腹脹等現象，往往病情已較嚴重，台灣約有一半以上肝癌病人確診時為中晚期，也因此導致肝癌長達 43 年位居十大癌症死因第二名。」由於肝癌晚期腫瘤已過大、血管侵犯、甚至已轉移至其他部位，故患者大多無法直接進行手術或是肝臟移植等根除性治療移除腫瘤，僅能透過全身性藥物治療，盡量縮小腫瘤，但過往傳統單一標靶治療成效有限，反應率可能低於 10%，因此手術可能性極低。

機轉相乘！免疫治療 X 抗血管新生標靶藥物 毒殺肝癌藥效更佳

所幸隨著醫藥的進步，免疫藥物的出現大幅改變了肝癌晚期的命運。其中，免疫治療與抗血管新生標靶藥物合併使用的組合，更是大幅提高腫瘤反應率，有效的縮小腫瘤大小，提高存活率，增加後續接受根除性治療如手術，甚至是肝臟移植的機會！薛冠群醫師表示，「以免疫治療合併抗血管新生標靶藥物的組合治療時，反應率較高，有較高機會能顯著縮小腫瘤，延長病人存活期，甚至使部分患者的肝癌腫瘤消退至可手術切除的狀態，增加根除性治癒機會。」

免疫治療合併抗血管新生標靶藥物組合中的免疫藥物為 PD-L1 抑制劑，「人體免疫細胞原本具有辨識並毒殺癌細胞的能力，但當肝癌細胞上的 PD-L1 與T細胞上的 PD-1 接合時，會使 T 細胞失去活性而停止攻擊；此時，藉由免疫治療 PD-L1 抑制劑，就能阻斷上述接合，使 T 細胞“醒”過來，重新毒殺癌細胞。」

薛冠群醫師進一步指出，「在免疫治療 PD-L1 抑制劑外，再加上抗血管新生標靶藥物時，更能達到相輔相成的效果。因為肝癌腫瘤會刺激血管新生以獲取更多血液供養，此時抗血管新生標靶藥物不僅可有效抑制血管新生，阻止腫瘤長大，還可改善肝臟的腫瘤免疫微環境，讓併用的免疫治療能順利進入患處，發揮藥效，因而大幅提高反應率。」

權威 NCCN 治療指引列優先推薦 健保開放肝癌晚期第一線就給付

上述免疫治療 PD-L1 抑制劑與抗血管新生標靶藥物併用的加乘效果，經大型臨床試驗證實，有機會將原本僅 12% 的腫瘤反應率，提升達 30% 之多，同時減少 3 成多的死亡與 4 成的疾病惡化風險，增加近 6 個月的整體存活期。

免疫治療合併抗血管新生標靶藥物所達成的反應率提升，也表示後續能接受根除性治療機率的提升，給予肝癌晚期病患更多爭取痊癒的機會，因此國際權威 NCCN 及 AASLD 肝癌治療指引均將免疫治療合併抗血管新生標靶藥物，列為肝癌晚期第一線治療優先推薦。

「我國健保也從善如流，自 2023 年 8 月開始，只要符合給付條件者，晚期肝癌第一線就可申請免疫治療合併抗血管新生標靶藥物的給付，病人不需要再自費，大大減輕經濟負擔！」薛冠群醫師提醒肝癌中晚期患者與家屬，「目前健保放寬到第一線就給付，讓反應率高的藥物及早使用這件事更無負擔，所以別忘了主動與醫師討論，制定最適合自身的治療計畫。」

肝癌晚期治療—免疫合併抗血管新生標靶藥物重點整理

一、 免疫治療 PD-L1 抑制劑能喚醒免疫 T 細胞活性，重新毒殺癌細胞；抗血管新生標靶藥物則可有效抑制血管新生，阻止腫瘤長大，並改善肝臟的腫瘤免疫微環境，讓併用的免疫治療能順利進入患處，發揮藥效進而大幅提高反應率。

二、 大型臨床試驗證實，免疫治療合併抗血管新生標靶藥物有機會將反應率提升至 30%、減少 3 成多的死亡與 4 成的疾病惡化風險，增加近 6 個月的整體存活期。

三、 國際權威 NCCN 及 AASLD 肝癌治療指引將免疫治療合併抗血管新生標靶藥物，列為肝癌晚期第一線治療優先推薦。

四、 2023 年 8 月起，免疫治療合併抗血管新生標靶藥物已納入肝癌晚期第一線健保給付，提醒患者與家屬可主動與醫師討論用藥，制定最適合自身的肝癌晚期治療計畫。

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