以病毒治療癌症 首例試驗結果公佈

本文由 ASM 委託，泛科學企劃執行。 

以人類現在的科技，我們能精準打造出每一面牆只有原子厚度的房子嗎？在半導體的世界，我們做到了！

如果將半導體製程比喻為蓋房子，「薄膜製程」就像是在晶片上堆砌層層疊疊的磚塊，透過「微影製程」映照出房間布局 — 也就是電路，再經過蝕刻步驟雕出一格格的房間 — 電晶體，最終形成我們熟悉的晶片。為了打造出效能更強大的晶片，我們必須在晶片這棟「房子」大小不變的情況下，塞進更多如同「房間」的電晶體。

因此，半導體產業內的各家大廠不斷拿出壓箱寶，一下發展環繞式閘極、3D封裝等新設計。一下引入極紫外曝光機，來刻出更微小的電路。但別忘記，要做出這些複雜的設計，你都要先有好的基底，也就是要先能在晶圓上沉積出一層層只有數層原子厚度的材料。

現在，這道薄膜製程成了電晶體微縮的一大關鍵。原子是物質組成的基本單位，直徑約0.1奈米，等於一根頭髮一百萬分之一的寬度。我們該怎麼精準地做出最薄只有原子厚度，而且還要長得非常均勻的薄膜，例如說3奈米就必須是3奈米，不能多也不能少？

這唯一的方法就是原子層沉積技術（ALD，Atomic Layer Deposition）。

小小的電晶體是怎麼做出來的？

蓋房子的第一步是什麼？沒錯，就是畫設計圖。只不過，在半導體的世界裡，我們不需要大興土木，就能將複雜的電路設計圖直接印到晶圓沉積的材料上，形成錯綜複雜的電路 — 這就是晶片製造的最重要的一環「微影製程」。

首先，工程師會在晶圓上製造二氧化矽或氮化矽絕緣層，進行第一次沉積，放上我們想要的材料。接著，為了在這層材料上雕出我們想要的電路圖案，會再塗上光阻劑，並且透過「曝光」，讓光阻劑只留下我們要的圖案。一次的循環完成後，就會換個材料，重複沉積、曝光、蝕刻的流程，這就像蓋房子一樣，由下而上，蓋出每個樓層，最後建成摩天大樓。

薄膜沉積是關鍵第一步，基底的品質決定晶片的穩定性。但你知道嗎？不只是堆砌磚塊有很多種方式，薄膜沉積也有多樣化的選擇！在「薄膜製程」中，材料學家開發了許多種選擇來處理這項任務。薄膜製程大致可分為物理和化學兩類，物理的薄膜製程包括蒸鍍、濺鍍、離子鍍、物理氣相沉積、脈衝雷射沉積、分子束磊晶等方式。化學的薄膜製程包括化學氣相沉積、化學液相沉積等方式。不同材料和溫度條件會選擇不同的方法。

化學氣相沉積是現今最常見的沉積技術

二氧化矽、碳化矽、氮化矽這些半導體材料，特別適合使用化學氣相沉積法（CVD, Chemical Vapor Deposition）。CVD 的過程也不難，氫氣、氬氣這些用來攜帶原料的「載氣」，會帶著要參與反應的氣體或原料蒸氣進入反應室。當兩種以上的原料在此混和，便會在已被加熱的目標基材上產生化學反應，逐漸在晶圓表面上長出我們的目標材料。

如果我們想增強半導體晶片的工作效能呢？那麼你會需要 CVD 衍生的磊晶（Epitaxy）技術！磊晶的過程就像是在為房子打「地基」，只不過這個地基的每一個「磚塊」只有原子或分子大小。透過磊晶，我們能在矽晶圓上長出一層完美的矽晶體基底層，並確保這兩層矽的晶格大小一致且工整對齊，這樣我們建造出來的摩天大樓就有最穩固、扎實的基礎。磊晶技術的精度也是各公司技術的重點。

雖然 CVD 是我們最常見的薄膜沉積技術，但隨著摩爾定律的推進，發展 3D、複雜結構的電晶體構造，薄膜也開始需要順著結構彎曲，並且追求精度更高、更一致的品質。這時 CVD 就顯得力有未逮。

原子層沉積是什麼？

並不是說 CVD 不能用，實際上，不管是 CVD 還是其他薄膜製程技術，在半導體製程中仍占有重要地位。但重點是，隨著更小的半導體節點競爭愈發激烈，電晶體的設計也開始如下圖演變。

看出來差別了嗎？沒錯，就是構造越變越複雜！這根本是對薄膜沉積技術的一大考驗。

舉例來說，如果要用 CVD 技術在如此複雜的結構上沉積材料，就會出現像是清洗杯子底部時，有些地方沾不太到洗碗精的狀況。如果一口氣加大洗碗精的用量，雖然對杯子來說沒事，但對半導體來說，那些最靠近表層的地方，就會長出明顯比其他地方厚的材料。

該怎麼解決這個問題呢？

材料學家的思路是，要找到一種方法，讓這層薄膜長到特定厚度時就停止繼續生長，這樣就能確保各處的薄膜厚度均勻。這種方法稱為 ALD，原子層沉積，顧名思義，以原子層為單位進行沉積。其實，ALD 就是 CVD 的改良版，最大的差異在所選用的化學氣體前驅物有著顯著的「自我侷限現象」，讓我們可以精準控制每次都只鋪上一層原子的厚度，並且將一步驟的反應拆為兩步驟。

在 ALD 的第一階段，我們先注入含有 A 成分的前驅物與基板表面反應。在這一步，要確保前驅物只會與基板產生反應，而不會不斷疊加，這樣，形成的薄膜，就絕對只有一層原子的厚度。反應會隨著表面空間的飽和而逐漸停止，這就稱為自我侷限現象。此時，我們可以通入惰性氣體將多餘的前驅物和副產物去除。在第二階段，我們再注入含有 B 成分的化學氣體，與早已附著在基材上的 A 成分反應，合成為我們的目標材料。

透過交替特殊氣體分子注入與多餘氣體分子去除的化學循環反應，將材料一層一層均勻包覆在關鍵零組件表面，每次沉積一個原子層的薄膜，我們就能實現極為精準的表面控制。

ASM 與 ALD、半導體產業攜手前進

你知道 ALD 領域的龍頭廠商是誰嗎？這個隱形冠軍就是 ASM！ASM 是一家擁有 50 年歷史的全球領先半導體設備製造廠商，自 1968 年，Arthur del Prado 於荷蘭創立 ASM 以來，ASM 一直都致力於推進半導體製程先進技術。2007 年，ASM 的產品 Pulsar ALD 更是成為首個運用在量產高介電常數金屬閘極邏輯裝置的沉積設備。至今 ASM 不僅在 ALD 市場佔有超過 55% 的市佔率，也在 PECVD、磊晶等領域有著舉足輕重的重要性。

ASM 一直持續在快速成長，現在在北美、歐洲、及亞洲等地都設有技術研發與製造中心，營運據點廣布於全球 15 個地區。ASM 也很看重有「矽島」之稱的台灣市場，目前已在台灣深耕 18 年，於新竹、台中、林口、台南皆設有辦公室，並且在 2023 年於南科設立培訓中心，高雄辦公室也將於今年年底開幕！

當然，ALD 也不是薄膜製程的終點。

ASM 作為半導體設備領導廠商，為了維持領先優勢，當然也得持續開發新技術。例如 PEALD，ALD 前面的 PE，是 Plasma Enhanced，所以這種改良技術就稱為電漿輔助式原子層沉積。做法是針對 ALD 的第一步，先以電漿方式，將氫、氧、氮等氣體電離成離子。這些氣體離子，例如氧自由基，會先將前驅物提前氧化，同時也氧化基材的表面原子，使其產生缺少電子配對、不穩定的「懸空鍵」。如此被活化的基材與前驅物，就更容易互相產生反應，解決過去 ALD 常遇到前驅物反應率不足的問題。讓反應溫度更低的同時還能加快反應速度，因此能滿足更多的製程需求。未來不論是 GAA 環繞式閘極電晶體還是其他製程，都會持續看到 ALD 技術的身影。

最後，ASM 即將出席由國際半導體產業協會主辦的 SEMICON Taiwan 策略材料高峰論壇和人才培育論壇，就在 9 月 5 號的南港展覽館。如果你想掌握半導體產業的最新趨勢，絕對不能錯過！

本文由 美國穀物協會 委託，泛科學企劃執行。

你加過「酒精汽油」嗎？

2007 年，從台北的八座加油站開始，民眾可以在特定加油站選加「E3 酒精汽油」。

所謂的 E3，指的是汽油中有百分之 3 改為酒精。如果你在其他國家的加油站看到 E10、E27、E100 等等的標示，則代表不同濃度，最高到百分之百的酒精。例如美國、英國、印度、菲律賓等國家已經開放到 E10，巴西則有 E27 和百分之百酒精的 E100 選項可以選擇。

為什麼要加酒精呢？

單論玉米乙醇來說，碳排放趨近於零。為什麼呢？因為從玉米吸收二氧化碳與水進行光合作、生長、成熟，接著被採收，發酵成為玉米乙醇，最後燃燒成二氧化碳與水蒸氣回到大氣中。這一整趟碳循環與水循環，淨排放都是 0，是個零碳的好燃料來源。

當然，我們無法忽略的是燃料運輸、儲藏、以及製造生產設備時產生的碳足跡。即使如此，美國農業部經過評估分析，2017 發表的報告指出，玉米乙醇生命週期的碳排放量比汽油少了 43%。

「玉米乙醇」納入 SAF（永續航空燃料）前瞻性指引的選項之一

航空業占了全球碳排的 2.5%，而根據國際民用航空組織（ICAO）的預測，這個數字還會成長，2050 年全球航空碳排放量將會來到 2015 年的兩倍。這也使得以生質原料為首的「永續航空燃料」SAF，開始成為航空業減碳的關鍵，及投資者關注的新興科技。

只要燃料的生產符合永續，都可被歸類為 SAF。目前美國材料和試驗協會規範的 SAF 包含以合成方式製造的合成石蠟煤油 FT-SPK、透過發酵與合成製造的異鏈烷烴 SIP。以及近年討論度很高，以食用油為原料進行氫化的 HEFA，以及酒精航空燃料 ATJ（alcohol-to-jet）。

每種燃料的原料都不相同，因此需要的技術突破也不同。例如 HEFA 是將食用油重新再造成可用的航空燃料，因此製造商會從百萬間餐廳蒐集廢棄食用油，再進行「氫化」。

就引擎來說，我們當然也希望用到穩定的油。因此需要氫化來將植物油轉化為如同動物油般的飽和脂肪酸。氫化會打斷雙鍵，以氫原子佔據這些鍵結，讓氫在脂肪酸上「飽和」。此時因為穩定性提高，不易氧化，適合保存並減少對引擎的負擔。

至於酒精加工為酒精航空燃料 ATJ 的流程。乙醇會先進行脫水為乙烯，接著聚合成約 6~16 碳原子長度的長鏈烯烴。最後一樣進行氫化打斷雙鍵，成為長鏈烷烴，性質幾乎與傳統航空燃料一模一樣。

ATJ 和 HEFA 雖然都會經過氫化，但 ATJ 的反應中所需要的氫氣大約只有一半。另外，HEFA 取用的油品來源來自餐廳，雖然是幫助廢油循環使用的好方法，但供應多少比較不穩定。相對的，因為 ATJ 來源是玉米等穀物，通常農地會種植專門的玉米品種進行生質乙醇的生產，因此來源相對穩定。

但不論是哪一種 SAF，都有積極發展的價值。而航空業也不斷有新消息，例如阿聯酋航空在 2023 年也成功讓波音 777 以 100％ 的 SAF 燃料完成飛行，締下創舉。

汽車業也需要作出重要改變

根據長年推動低碳交通的國際組織 SLoCaT 分析，在所有交通工具的碳排放中，航空業佔了其中的 12%，而公路交通則占了 77%。沒錯，航空業雖然佔了全球碳排的 2.5%，但真正最大宗的碳排來源，還是我們的汽車載具。

但是這個新燃料會不會傷害我們的引擎呢？有人擔心，酒精可能會吸收空氣中的水氣，對機械設備造成影響？

其實也不用那麼擔心，畢竟酒精汽油已經不只是使用一、二十年的東西了。美國聯邦政府早在 1978 就透過免除 E10 的汽油燃料稅，來推廣添加百分之 10 酒精的低碳汽油。也就是說，酒精汽油的上路試驗已經快要 50 年。

有那麼多的研究數據在路上跑，當然不能錯過這個機會。美國國家可再生能源實驗室也持續進行調查，結果發現，由於 E10 汽油摻雜的比例非常低，和傳統汽油的化學性質差異非常小，這 50 年來的車輛，只要符合國際標準製造，都與 E10 汽油完全相容。

解惑：這些生質酒精的來源原料是否符合永續的精神嗎？

在環保議題裡，這種原本以為是一片好心，最後卻是環境災難的案例還不少。玉米乙醇也一樣有相關規範，例如歐盟在再生能源指令 RED II 明確說明，生質乙醇等生物燃料確實有持續性，但必須符合「永續」的標準，並且因為使用的原料是穀物，因此需要確保不會影響糧食供應。

好消息是，隨著目標變明確，專門生產生質酒精的玉米需求增加，這也帶動品種的改良。在美國，玉米產量連年提高，種植總面積卻緩步下降，避開了與糧爭地的問題。

另外，單位面積產量增加，也進一步降低收穫與運輸的複雜度，總碳排量也觀察到下降的趨勢，讓低碳汽油真正名實相符。

隨著航空業對永續航空燃料的需求抬頭，低碳汽油等生質燃料或許值得我們再次審視。看看除了鋰電池車、氫能車以外，生質燃料車，是否也是個值得加碼投資的方向？

參考資料

• Corn to Power Airplanes? Biden Administration Sets a High Bar. – The New York Times
• 台灣中油全球資訊網-加油站查詢
• https://grains.org.tw/最新科學研究：玉米燃料乙醇大幅減少溫室氣體排/
• USDA Releases New Report on Lifecycle Greenhouse Gas Balance of Ethanol
• https://scijournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/bbb.2225
• 本田・GE100% 可持續燃料航空引擎測試成功
• 阿聯酋航空邁向永續 完成 100％ SAF 驅動單一引擎首航
• https://tcc-gsr.com/module-1/transforming-transport-and-mobility/

• 作者／照護線上編輯部
• 本文轉載自 Care Online 照護線上《微創鑰匙孔開顱手術，攻克顱底腫瘤與腦動脈瘤》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
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劉育志醫師：大家好，我是劉育志醫師，歡迎林亞銳醫師來到照護線上。

林亞銳醫師：大家好，我是林亞銳醫師。

劉育志醫師：請問顱底腫瘤可能產生哪些症狀？

林亞銳醫師：基本上顱底腫瘤會牽涉到顱底的一些神經跟血管，所以大部分造成的症狀，都是顱神經的症狀，比如說壓迫到視神經，就會造成視線的模糊，壓到眼球運動的神經，就會造成複視的狀況，如果壓到聽力、顏面神經，就會有一些相對應的顏面神經癱瘓，或是聽力受損，進而如果是在比較接近頸椎的部分，有時候就會有吞嚥，跟聲音沙啞的狀況，因為顱底也有一些腦幹的解剖構造，所以也會造成步態偏移的症狀。

劉育志醫師：顱底腫瘤的手術會面臨哪些挑戰？

林亞銳醫師：顱底腫瘤附近有很多重要的神經血管，因此要在這些重要的神經血管中，移除腫瘤，同時保存這些重要的神經血管，這是其中最重大的挑戰。

劉育志醫師：目前有哪些工具，能輔助顱底腫瘤的手術？

林亞銳醫師：以顱底手術而言，都會需要借助高畫質的顯微鏡，可以幫助我們更清楚，分辨重要神經血管的位置，跟腫瘤相對應的關係，也必須藉由一些高速的氣鑽，幫助我們將旁邊的一些骨頭移除，才可以把腫瘤安全的拿掉，其中當然還是需要一些，精密的術中神經功能監測，可以讓我們在手術中，更能知道重要的血管，或是重要的神經的位置，這樣我們就可以更放心，把腫瘤移除。

劉育志醫師：請問什麼是微創鑰匙孔開顱手術？

林亞銳醫師：顧名思義就是藉由比較小的傷口，以一個像鑰匙孔大小的開顱手術，來進行腫瘤的移除，因為電腦斷層跟磁振造影，影像的進步，讓我們可以知道這些腫瘤附近，有沒有重要的神經血管，再經由比較高畫質的顯微鏡，我們就可以經由比較小的傷口，去看清楚腫瘤的位置，也在手術的切除過程當中，可以更安心的把周圍的神經血管看清楚，可以更小心的剝離，達到微創的開顱手術。

劉育志醫師：相較於傳統手術，微創鑰匙孔開顱手術有哪些優勢？

林亞銳醫師：傳統的開顱手術通常傷口會非常大，也會將骨頭做大規模的移除，這樣來講病人的失血量，跟未來的美觀上面，都會遭受到很大的影響，因此現在有微創的開顱手術，傷口可以縮小到 3 至 5 公分，骨頭可以只鋸掉大概 2×2 公分的大小，經由這個切口就可以進去移除腫瘤，這樣對於病人來講，未來的外觀上面會相當美觀，整個手術的進行，也會讓失血量相當少，病人的恢復也會相當快，可以把住院的天數也同時縮短，優點很多。

劉育志醫師：請問微創鑰匙孔開顱手術，會如何進行？

林亞銳醫師：我們通常是藉由眉毛上面，劃一個 3 至 5 公分的切口，把傷口藏在眉毛裡面，從這邊去做一個小的開顱，進而進到我們的顱底，可以經由這麼小的傷口，移除一個相當巨大的顱底腫瘤。

林亞銳醫師：有一位大概 50 幾歲的男性，因為頭暈、頭痛就到急診求診，同時伴有噁心、嘔吐、視力模糊，做電腦斷層，發現有蜘蛛網膜下腔出血，這種最常見的就是動脈瘤破裂出血，因此在急診，我們就有給他做電腦斷層的血管攝影，電腦斷層的血管攝影，發現他有前交通動脈瘤的破裂，在它旁邊剛好也有一顆小顆的動脈瘤，因此他同時有兩顆動脈瘤，因為位置正好在附近，我們就進行了鑰匙孔開顱手術，去針對這兩顆動脈瘤做夾閉的手術，進行的過程非常順利，病人恢復也很快，在術後的第一天，就從加護病房轉到普通病房，並在術後的第七天就出院回家，現在在門診追蹤都恢復得相當好，傷口也相當美觀，病人相當的滿意。

林亞銳醫師：微創鑰匙孔開顱手術，從 2011 年開始引進林口長庚，至今我們大概已經有累積將近 200 個病例，隨著技術的成熟與演進，目前我們已經將微創鑰匙孔開顱手術，應用在很多，除了腫瘤之外，包括動脈瘤的手術上面，如果我們經由一個微創鑰匙孔開顱手術，讓病人可以恢復得很快，以外科手術來夾閉動脈瘤，會讓動脈瘤的復發率降到最低。

劉育志醫師：感謝林醫師來到照護線上，我們下次再見，掰掰。

林亞銳醫師：掰掰。

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來自（加拿大）Ottawa Hospital Research Institute（OHRI）、 Ottawa 大學（uOttawa）、Jennerex Inc. 以及其他單位的研究者今日在知名的《Nature》期刊上報告世上第一例癌症治療試驗充滿希望的結果。這項試驗是第一個證明以靜脈注射傳遞的病毒療法，能不斷地在腫瘤內感染與擴散而不會傷害人類身上的正常組織。那也是第一個證明，在靜脈注射傳遞後，外來基因的表現具腫瘤選擇性。

這次試驗涉及 23 位病患（包在 The Ottawa Hospital 的七位），這些全都是末期癌症，那已擴散到多重器官且無法對標準療法產生反應。這些病人接受一種稱為 JX-594 的病毒的單次靜脈注射，劑量一共有五種，並在八到十日之後進行切片檢查。在二個最高劑量小組中，八位患者裡有七位（百分之 87）具有病毒在其腫瘤內複製，而正常組織則否的證據。這些病患也全都展現出外來基因具腫瘤選擇性的表現。該外來基因已被整合到病毒中，藉此協助偵測（腫瘤）。這些病毒在所有劑量中都具有良好的容受性，而絕大多數常見的副作用都很溫和，看起來像中度流感般的症狀持續不到一天。

“我們感到非常振奮，因為那是醫療史上首度有病毒療法以靜脈注射方式注射到人類身上後，病毒不斷地、有選擇性地在癌症組織中複製，” Dr. John Bell 表示，OHRI 的資深科學家，uOttawa 醫學教授以及此論文的資深共同作者。”靜脈注射傳遞對於癌症治療來說相當重要，因為那允許我們以全身各處的腫瘤為目標，正好與我們能夠接注射的那些相反。”這項研究也很重要，因為那證明，我們能使用這種方法來選擇性地在腫瘤內表現外來基因，成為一套全新的癌症標靶療法。

Dr. Bell 及其團隊在 OHRI 研究對抗癌症的病毒（oncolytic virus，溶瘤病毒）已超過 10 年。他們在與 Jennerex Inc. 的合作下開發出 JX-594，那是一家由 Dr. Bell 以及位於舊金山的 Dr. David Kirn 所共同創辦的生物治療（biotherpeutics）公司。JX-594 由某一品種的牛痘病毒衍生而來，該品種已被當作是一種對抗天花（smallpox）的活疫苗廣泛使用。那種病毒天生就有優先在癌症細胞內複製的能力，不過那也經過基因改造，以強化其抗病毒的特性。

“溶瘤病毒很獨特，因為它們能以多種方式攻擊腫瘤，相較於其他療法，其副作用非常溫和，而且為了不同種類的癌症，它們能輕易地被「客製化」，” Dr. Bell 說。”我們仍在病患身上測試這些病毒的早期階段，不過我相信，有朝一日病毒與其他生物療法能真正地轉變我們治療癌症的方式。”

雖然目前的試驗主要被設計用來評估 JX-594 的安全性與傳遞，不過抗腫瘤活性也在評價之列。在二個最高劑量小組中，八位患者裡有六位（75%）經歷過其腫瘤的縮減或穩定化，而在較低劑量小組的那些則不太可能經歷這種效應。

“這些結果頗有希望，尤其是對這樣一種早期階段的、只有注射一劑的試驗而言，” Dr. Bell。”但想當然而，我們將需要做更多試驗以便了解這種病毒是否真的使病患產生不同的差異。我們正努力使這些試驗開始，且在此同時，我們也在實驗室內進行研究以增進我們對於這些病毒的了解，並想出該怎樣使用它們最好。”

“代表每一位參與此研究的人，我想要感些所有參與此試驗的勇敢病患，” Dr. Bell 補充道。”對於社群與資助組織的慷慨支持，我也想要表示感謝之意。”

資料來源： Medical x Press: Cancer therapy goes viral: Results of world-first viral therapy trial in cancer patients announced [August 31, 2011]

原發表於 only-perception