1990 年,融合蛋白 CD4 免疫黏附素(CD4 immunoadhesin)誕生。這項設計,是為了對付令人類聞風喪膽的 HIV 病毒。
-----廣告,請繼續往下閱讀-----
我們知道 T 細胞是人體中一種非常重要的白血球。在這些 T 細胞中,大約有六到七成表面帶有一個叫做「CD4」的輔助受體。CD4 會和另一個受體 TCR 一起合作,幫助 T 細胞辨識其他細胞表面的抗原片段,等於是 T 細胞用來辨認壞人的「探測器」。表面擁有 CD4 受體的淋巴球,就稱為 CD4 淋巴球。
麻煩的來了。 HIV 病毒反將一軍,竟然把 T 細胞的 CD4 探測器,當成了自己辨識獵物的「標記」。沒錯,對 HIV 病毒來說,免疫細胞就是它的獵物。HIV 的表面有一種叫做 gp120 的蛋白,會主動去抓住 T 細胞上的 CD4 受體。
而另一端的 Fc 區域則有兩個重要作用:一是延長融合蛋白在體內的存活時間;二是理論上能掛上「這裡有敵人!」的標籤,這種機制稱為抗體依賴性細胞毒殺(ADCC)或免疫吞噬作用(ADCP)。當免疫細胞的 Fc 受體與 Fc 區域結合,就能促使免疫細胞清除被黏住的病毒顆粒。
不過,這裡有個關鍵細節。
在實際設計中,CD4免疫黏附素的 Fc 片段通常會關閉「吸引免疫細胞」的這個技能。原因是:HIV 專門攻擊的就是免疫細胞本身,許多病毒甚至已經藏在 CD4 細胞裡。若 Fc 區域過於活躍,反而可能引發強烈的發炎反應,甚至讓免疫系統錯把帶有病毒碎片的健康細胞也一併攻擊,這樣副作用太大。因此,CD4 免疫黏附素的 Fc 區域會加入特定突變,讓它只保留延長藥物壽命的功能,而不會與淋巴球的 Fc 受體結合,以避免誘發免疫反應。
從 DNA 藍圖到生物積木:融合蛋白的設計巧思
融合蛋白雖然潛力強大,但要製造出來可一點都不簡單。它並不是用膠水把兩段蛋白質黏在一起就好。「融合」這件事,得從最根本的設計圖,也就是 DNA 序列就開始規劃。
我們體內的大部分蛋白質,都是細胞照著 DNA 上的指令一步步合成的。所以,如果科學家想把蛋白 A 和蛋白 B 接在一起,就得先把這兩段基因找出來,然後再「拼」成一段新的 DNA。
機率理論對「記錄」的研究有很完整的系統。其數學繁複,但相當有趣,有興趣的讀者可以找相關書籍來看,例如 Jiri Andel(2001)的 Mathematics of Chance。
這個理論從一個前提出發:觀察序列中的資料是遵循相同機率分布而且相互獨立(iid,編按:Independently and identically distributed)的隨機變數。在這個假設之下,我們可以導出在 n 個資料點中有 r 個紀錄(包括第一個資料點)的機率分布。這個前提可以說是「正常」狀況的「虛無假設」:它代表觀察序列中資料的產生過程完全相同,沒有任何異常現象或動態趨勢。如果我們的經驗資料與這個假設之下的機率分布不相諧,根據傳統次數主義(frequentist)統計推論的方法,我們可以在一定的統計水平之下拒絕虛無假設而判定異常現象的存在。
以台北市年低溫的歷史資料來說,我們可以算出在 n = 124 個觀察值的序列資料中出現 r (r = 1,2,3,…,124)個紀錄的機率分布,然後從這分布算出 r 大於或等於 10 的右尾機率。如果這個機率小於相約成俗的顯著水平 0.05,我們判定歷史資料與虛無假設不相諧,從而排除台北市年低溫變遷沒有異常現象的前提。依照傳統統計推論,我們可以做出台北市年低溫變遷有異常現象的結論。
以 Rn 代表在 iid 假設之下,n = 124 個序列資料中有 r 個紀錄的隨機變數,圖四便是 Rn = r 的機率分布。從這個機率分布我們可以算得 Rn 的期望值是 E ( Rn ) = 5.40,變異量是 Var ( Rn ) = 3.76,也很容易直接算得右尾機率 P (Rn ≥ 10) = 0.025。因為這個機率小於 0.05,單尾檢定讓我們得到台北市年低溫屢破歷史上限紀錄是異常現象的結論。(如果一定要用雙尾檢定,這個結論就有點勉強。)
台大電機系畢業,美國明尼蘇達大學政治學博士,
現任教於美國德州大學奧斯汀校區政府系。
林教授每年均參與中央研究院政治學研究所及政大選研中心
「政治學計量方法研習營」(Institute for Political Methodology)的教學工作,
並每兩年5-6月在台大政治系開授「理性行為分析專論」密集課程。
林教授的中文部落格多為文學、藝術、政治、社會、及文化評論。