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日本「醫界良心」近藤誠的癌症理論真相

果殼網_96
・2014/06/19 ・4884字 ・閱讀時間約 10 分鐘 ・SR值 597 ・九年級

文 / 勿怪幸

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最近在網上看到《大河報》、《瀋陽晚報》在連載介紹日本放射醫生近藤誠的理論和他的書。 《大河報》的報導文章的題目是「可怕的不是癌症本身,而是『癌症的治療』」,並介紹由廣東科技出版社翻譯出版的他的暢銷書《不要再上癌症的當》。因為題目很有衝擊力,又迎合了民眾對癌症和癌症治療的恐懼心理,非常引人注目,引起強烈反響。書的封面將近藤誠稱為日本最權威癌症專家,更是讓普通民眾深信不疑。

我作為腫瘤外科專業的專業人士,有過在日本國立癌症中心工作的經驗,覺得很有必要為此寫文澄清事實,告訴大家真相。

近藤誠是什麼人?

我們先來看看近藤誠到底是什麼人,是否真的是日本最權威的癌症專家。

近藤誠,現年65歲,是日本私立大學名門慶應義塾大學醫學部的放射科醫生。 1980年獲得慶應大學醫學博士學位。在國立東京第二醫院短暫工作後,1983年被慶應聘為放射科專任講師。他的專業醫生資格是放射科醫生。從他的履歷看,無論如何不能被稱為最權威的癌症專家,甚至連癌症專家都算不上。真正讓近藤誠被媒體所知的是1988年他發表在日本雜誌《文藝春秋》的一篇文章《乳腺癌不切除而治愈》。因為這個與民眾的認知相悖,很是引人注目,因此影響很大。但是,因為他的文章與正規醫療常規原則相違背,慶應大學從1988年起,決定近藤醫生永遠失去升職資格。所以直到現在,他仍然是一個專任講師,怎麼也談不上是權威的癌症專家,遑論最權威了。

但近藤醫生不甘寂寞,抱著語不驚人死不休的精神,從1988年到現在先後出版了二十多本書。 1996年出版的書名是《癌症患者啊,不要跟癌作鬥爭》。真正讓他名聲大噪,且傳入中國的是他2012年出版的書《不被醫生殺死的47個心得》。這本書因為是一個慶應大學臨床現職醫生寫的,暗示著揭露醫療黑暗面,同時否定現代醫療,一經出版,立刻成為暢銷書,同年度獲得菊池寬文學獎、文藝春秋讀者獎,銷量達百萬冊,影響巨大。

「癌症專家」近藤誠的作品《不要再上癌症的當》
「癌症專家」近藤誠的作品《不要再上癌症的當

語不驚人死不休

那近藤誠在一系列書中的主要主張是什麼呢?

他的主要主張分3點:

  1. 癌症的檢查診斷是無效的。
  2. 作為癌症治療的常規手段的手術和化療是沒有意義的。
  3. 癌症的早期發現、早期治療沒有價值。

也就是說,如果得了癌症,不要治療,應該讓它自然發展,癌症治療不但無益,而且只會讓患者多受苦痛,飽受折磨。

多麼體貼人的主張。無怪乎受到追捧。

他將自己的理論總​​結起來,創造了一個新詞,也是他的癌症新理論,日語叫「がんもどき」理論。這個詞因為是生造的,很難用中文翻譯。簡單地說,もどき本來是吃素的人齋食中將豆腐做成肉味的食物的意思,引申一下就是「似是而非,看上去像但不是」。所以他的理論大概就是「癌症假象」的意思。這個理論主張癌症分為真正的癌和假癌兩種。他認為,如果發現的是真正的實體癌,那麼治療沒有任何意義,因為一旦發現,就已經有了轉移,所以即便是早期發現,治療也無益,主張放棄治療。如果是進展緩慢,沒有出現轉移的癌就是假癌,則根本不需要治療,因為不是惡性腫瘤,於生命無害。

總之,癌症不需要治療,無論真假。

他的書中還有以下這些強烈的觀點:

「老去醫院看病的人,因為吃進很多本不需要的藥物,或者接受本不需要的治療,會早死。」

「癌症的早期發現沒有任何意義。不做癌症篩查檢診的人反而能活得長一些。」

「抗癌藥物毒性很大,卻根本無效。」

「對付癌症最好的辦法就是放置不管。」

看了這些強烈的主張,就很好理解為什麼這本書在日本銷量達百萬了。因為他所說的正是普通民眾或者癌症患者想聽的。

癌症治療的事實

但事實如此嗎?在這裡我先羅列一些數據給大家看。

世界衛生組織2014年發布新的數據。預計全球癌症發病率將從2012年的每年1400萬急劇上升到2032年的2200萬。肺癌首位,佔13%,乳腺癌11.9%,大腸癌9.7%。死亡率第一位也是肺癌,佔19.4%,肝癌9.1%,胃癌8.8%。

另一方面,美國癌症協會最新報告顯示,美國從2000到2010年10年間,50到75歲的接受腸鏡篩查的人的比例從19%增長至55%,得益於此,全國大腸癌發病率下降了30%。

2013年美國癌症研究所的統計,癌症患者(包括所有類型)由於早期診斷的進步和積極的治療,總體5年相對生存率均大幅上升,由1975的48.7%升至2005年的67.6%。個別惡性腫瘤的治療更是進步巨大,如慢粒白血病生存率由1975年不到20%升至2005年的近60%。女性第一大癌症的乳腺癌亦由75%升至90%。

急淋白血病目前治療效果極好,2005年的統計,化療後緩解率幾乎100%,5年無病生存率達到75.2%。慢粒白血病更是從1975年的29%躍升至2005年的83.2%。

美國2013年的統計顯示,1期(早期)乳腺癌經治療,5年生存率達到了100%,2期達到93%,3期達到72%,即便是非常晚期的4期也達到了22% 。診斷後20年生存率為64.5%。總體5年生存率達89.0%。

這些數據應該已經能夠說明問題了:癌症的早期診斷早期治療非常有用,極大提高患者生存率,提高生活質量。

日本醫學界的反應

那麼,日本醫學界是如何看待近藤誠的理論的呢?

長久以來,日本主流醫學界對近藤採取了無視的態度。日語有個詞,叫默殺。顧名思義,日本學界秉承了魯迅先生的「最高的輕蔑是無言,而且連眼珠子也不轉過去」的姿態。

但是,顯然這種策略對付一般人是可以的,但對於這樣關係到千萬人生死的重大問題,採取不理不睬是行不通的。相信近藤說的人選擇了不接受治療,本可治好的癌症被耽誤而失去生命,本來計劃定期體檢篩查癌症的健康人也放棄檢查而導致本來可以早期發現的腫瘤被延誤的報導相次出現。醫學界人士坐不住了。

日本國立癌症中心名譽理事長市川平三郎博士,也是早期胃癌檢診協會理事長,在醫學雜誌《胃和腸》上發表長文批駁近藤的謬說。

市川博士的文章對近藤的書進行了逐條駁斥。他指出,近藤最初之所以受到廣大關注,是因為他出書的時候正是日本大明星逸見政孝胃癌手術被媒體報導受到民眾關注,因此產生對癌症手術帶來的痛苦心生恐懼的時期。同時因為化療藥物的毒副作用,癌症患者的痛苦經歷在媒體廣有報導,近藤站出來,以專業醫生的身份對癌症的治療提出顛覆性的反論,自然迎合了民眾的心理,因此一炮打響。藉著這個名聲,近藤開始指責癌症的篩查體檢,開始異想天開地提出「癌症真假說」。他認為,這個說法只可以稱為論點,無論如何不能稱為理論。本來應該是不值得一看的謬論,沒想到居然被民眾廣為傳播,造成非常不好的影響。

但是,普通人接受的觀點和觀點是否屬實,實在是兩個差別很大的事情,和最終患者是否獲益更是完全兩碼事。這樣的書,滿足了一知半解的讀者們的好奇心,看起來風光無限,但是背後隱藏的是許許多多因此拒絕治療而最終受損的癌症患者。這實在是不能置之不理了。

市川接著指出,近藤的所謂癌症真假說是將生長緩慢而且最終階段也不轉移的一部分癌稱為假癌,這真是謬說。另外,近藤在書中說,他經手的早期胃癌患者,完全不治療,採取放置的態度,最終轉變為晚期或者進展期的患者一例也沒有。這個實在讓我們這些每天接觸大量這樣的患者的臨床腫瘤醫生無法安坐了。最善意的解釋是近藤不過是自己沒有見過罷了。更加荒謬的是他提出癌只分進展迅速的真癌和假癌兩種,居然連有進展緩慢的癌的存在都不知道,讓人驚詫莫名。近藤還主張癌症的淋巴結轉移不是轉移。經淋巴結轉移的癌細胞最終匯入靜脈,進入血液循環,導致血液轉移。這樣的常識也試圖顛覆,實在是太想做驚人語了。

市川說:「再者,近藤主張的『癌症檢診百害無益』這一說法的荒誕不經,我連寫文章反駁的想法都沒有。檢查當然都不可避免地有一些副作用,比如放射線照射可能提高癌症的發病率。但是作為醫學手段,需要衡量的是利弊。癌症檢診的益處已經有太多大型的研究證實,世界各國均大力提倡。已經沒有必要為此辯駁了。」

另外,市川也指出,近藤最近幾年也意識到他的理論的荒謬,開始轉換口風。最近幾年開始在文章里分辯說,他是針對過度醫療,並且分辯說他所說的假癌不會轉移也不是絕對不會轉移。另外近藤主張的胃癌手術死亡多發一說,更是荒誕不經。日本外科醫生胃癌手術的水平世界領先。國立癌症中心的胃癌手術死亡率為0.1%,而歐洲各先進國家如英國、德國,手術死亡率大約是日本的50到150倍。

近藤隨後在《周刊文春》發表文章辯駁各方的批判。他說:「我在慶應大學門診工作23年期間,聽從我的勸告,接受放置療法的癌症患者,有150人次之多,沒有一個發現出現癌症進展的。」

針對這個說法,國立癌症中心中央醫院放射科醫生牛尾恭輔寫文章進行了批評。他說:「普通人聽到150這個數字也許會覺得:啊,近藤醫生真是名門大學醫院的有豐富經驗的醫生啊。但是,算一算就知道,23年門診,150人是個極小極小的數字。拿著這樣算是極端稀少的個例說事,真難以相信是慶應大學培養出來的醫生。」

48個真實

2014年1月,暢銷書作者、同為醫生的兵庫縣的長尾和宏醫生出版了新書,書名就叫《不被醫療否定書殺死的48個真實》。顯而易見,這本書是針對近藤的《不被醫生殺死的47個心得》而出的。 《周刊文春》立刻在雜誌上發表了書評,題目很醒眼:「近藤醫生,你的受害者出現了哦。」

長尾醫生說:「近藤發表他的假說是他的自由,相信他的假說也是病人的自由。但是,本來就對癌症懷有不安,因為看了他的書而產生困惑,本可以有機會治療獲得生命的患者卻延誤治療丟失了性命,作為醫生,我實在看不過去。」

「相信近藤的謬說,本來只是癌前病變的患者,好不容易早期發現了,卻不進行任何積極的治療,耽誤了治療的,我已經看到了多例。」

「我們承認,現代醫學的確也有很多不試一試就無法知道結果的情況。99%成功率的手術也有那1%的失敗機會。癌症化療的效果也是如此。這就是醫療的不確定性。但是,單在日本,從江戶時代發明全身麻醉的外科醫生華崗青洲開始,到為了現代醫學普及和啟蒙竭盡全力的緒方洪庵等等前輩,醫學總是在不斷挑戰未知,一步步前進。世界各國的癌症專科醫生和研究人員,每天都在挑戰這個醫療的不確定性。如果否定這些進步,那就是根本上否定了現代醫​​學。」

至於為何近藤的書如此受民眾歡迎,成為年度暢銷書第三,長尾也進行了解釋。他認為近藤的書受到歡迎的社會背景是民眾對於醫療的強烈不信任。醫生常常居高臨下看待患者,大醫院的醫生往往在看病的時候,眼睛盯著電腦螢幕,跟患者沒​​有目光交流的很常見。對於癌症患者,本應該有的同情心和耐心也隨著每日工作的消耗消失殆盡。那麼從患者角度看,醫療就是一個冰冷的黑箱,不安和焦慮倍增,自然會想:「醫生們是不是在背後利用醫療特權賺黑心錢呢?」在這樣強烈的對醫療的不信任感中,近藤醫生的主張「不需要醫療,醫療全是騙局」就正好迎合了民眾的心理,自然很容易接受。甚至在長尾醫生發表了文章後,他在網絡上遭到近藤支持者的猛烈攻擊。

癌症到底需不需要治療?

那癌症到底需要不需要治療呢?這是一個複雜無比的問題,不可能在這篇文章裡給出簡單的答案。簡單地說,需要根據每個患者的病情不同,個人情況的差異做出判斷。早期癌症患者,積極地治療,能極大可能的提高生活品質,甚至完全治愈。晚期癌的患者,如果的確治療的益處無法大過治療副作用的壞處,可以考慮不接受積極的侵入性的治療,但也最好接受比如止痛這樣的提高生活品質的治療。至於預防檢診,那更是沒有疑慮地需要大力普及,防患於未然。

媒體的責任

這個世界,從來就不缺少譁眾取寵搶曝光率的跳樑小丑。他們的目的不是為了金錢利益,就是為了推銷自己的觀念以獲得社會認同。但一旦涉及醫療,尤其是凶險的癌症,這樣的不負責任的言論,如果影響力巨大,則不只是浪費社會資源,更可能導致不必要的死亡。我們的媒體,在引入國外這些語不驚人死不休的觀念和書籍的時候,請不要一味地只著眼於提高讀者人數、增加銷量,也請負起應有的社會傳媒的公共責任,諮詢相關專業的負責任人士,謹慎從事。我們需要引進的是發達國家的先進技術和文明理念,而不是垃圾。 (編輯:窗敲雨

本文首發於《南方周末》,經作者授權轉載。

轉載自果殼網

 

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對腫瘤最終兵器!癌症療法新選擇,基改溶瘤病毒為何備受期待?
PanSci_96
・2023/09/04 ・5575字 ・閱讀時間約 11 分鐘

我們先前詳細介紹過用細菌以毒攻毒對付癌細胞的新進展,另一種我們也很熟悉但是避之惟恐不及的微生物,現在居然也華麗轉身,成了抗癌新利器,那就是——病毒。

科學家已經製造出基因改造病毒,注射到癌症患者體內,讓病毒感染癌細胞,把惡性腫瘤像一坨冰淇淋般溶化。這些超微型對癌必殺兵器是怎麼打造出來的呢?而且這樣做,就像開大門放一群餓狼進來咬老虎,難道不會害死正常細胞嗎?

能殺死癌細胞的病毒是什麼?請叫我「溶瘤病毒」!

很多病毒能感染人體,造成各種不舒服和損害,舉個例子,疱疹病毒讓人長出一片又熱又痛的水泡,腺病毒害人發燒、眼睛佈滿血絲或腹瀉。更具體地說,病毒有鑽進活細胞的特殊能力,接著搶走細胞裡面製造各種生物分子的生產線,用來組裝和複製它自己,最後一窩蜂的病毒再一起打破或鑽出細胞,繼續向四面八方擄掠燒殺。經歷過 covid-19,大家應該都很清楚了。 

從另一個角度看,病毒就像是一群強行入侵人體的超微型機器人,準確鎖定攻擊目標,把細胞的物資掠奪個精光,臨走前還從內部爆破活細胞,手段可說相當的惡劣。

然而病毒這種高效率的惡劣,就如同其他危險且糟糕的事物一樣,吸引了科學家的好奇心,激發了他們的創意,有科學家就問啦:那有沒有辦法挑選出病毒煉成新藥,去爆破癌細胞呢?打一針兇惡的病毒去獵殺狡詐的癌細胞,使腫瘤崩潰溶解,以毒攻毒,豈不是一等巧招。

而且,溶瘤病毒可以引發後續一連串針對癌細胞的免疫反應,繼續擴大戰果。也因為病毒會激發免疫反應,所以溶瘤病毒也歸類為癌症免疫治療的一種。

我們在之前介紹免疫新藥的影片,有說明過癌細胞躲過免疫系統偵查的三大詭異功夫,這邊超快速回顧一下:第一招是癌細胞把身上的識別分子減少,使自己隱形;第二招是癌細胞戴上面具假裝成好細胞,矇騙過關;第三招是強行踩下免疫細胞的剎車板,中斷免疫攻擊。

癌細胞有躲過免疫系統偵查的三大詭異功夫。圖/PanSci YouTube

溶瘤病毒的根本原理,是只要癌細胞的細胞膜表面存在著病毒的受體,病毒就能強行突破防禦、攻進細胞,無視癌細胞的第一和第二招。這就好像癌細胞耍大刀耍得虎虎生風,病毒根本不管這些,直接先給它一槍就對了。

2015 年,美國食品及藥物管理局(FDA)核准一款治療黑色素細胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒上市,使用的素材是第一型單純疱疹病毒(HSV-1),被視為是這個領域的里程碑。這種病毒其實我們很熟悉,它就是唇疱疹的病原體,感染後容易在嘴唇、鼻子、下巴這一帶長出一片水泡或潰瘍。

T-VEC 也是目前唯一一款世界多國普遍核可使用的溶瘤病毒。其他像是中國 2005 年核准治療鼻咽癌的 H101,或是日本 2021 年核准治療腦部惡性腫瘤的 Delytact,取得的都只有本國或少數幾個國家的許可證。

T-VEC 是目前唯一一款世界多國普遍核可使用的溶瘤病毒。圖/PanSci YouTube

病毒連續技,打得癌細胞難以招架

病毒為什麼能溶解摧毀腫瘤?大致來說,溶瘤病毒能以三連發的連續技來攻擊癌細胞。

第一擊,經過基因改造的病毒先感染癌細胞,侵入細胞內,開始繁殖,然後破壞癌細胞。這些病毒先經過人工移除掉一些致病基因,降低危險性,同時放入能增加治療效果的基因,例如常用的一種基因是顆粒單核球群落刺激生長因子,簡稱 GM-CSF,這種因子能活化和吸引更多免疫細胞來圍攻癌細胞,這個功效就和病毒的第二擊有關係。

第二擊,癌細胞死掉後散落出大量抗原和分子訊號,會吸引免疫系統的注意,將樹突細胞、T 細胞等多種免疫細胞從身體各處召喚過來。還有,病毒一進到人體,很短時間內樹突細胞就會辨識出病毒,接著釋放第一型干擾素。第一型干擾素是一種能刺激免疫系統的細胞激素,經過一連串下游反應,可以直接造成腫瘤損傷。同時,第一型干擾素也會促使 T 細胞聚集到腫瘤所在地,一起圍剿癌細胞。

接著是第三擊,病毒殺掉癌細胞以後也有機會連帶引發遠端效應(abscopal effect)。什麼是遠端效應呢?破掉的癌細胞散出抗原,身體借由這些抗原當作教材,培育出一群擁有辨識癌細胞能力的免疫細胞。這些免疫細胞順著血液循環,跑到遠方沒有感染病毒的腫瘤位置,把這些癌細胞一併消滅掉,這就叫做遠端效應,可說是「犯我免疫者,雖遠必誅」。

看到這裡,你應該會好奇,病毒會感染癌細胞,難道健康細胞就不會一同遭殃嗎?這就要回到剛剛提到的干擾素下游反應。正常情況下,第一型干擾素能啟動人體細胞內建的清除入侵病毒的機制,但是大多數癌細胞的干擾素反應路徑有缺陷,換句話說,同樣都會被病毒感染,健康細胞有能力排除掉病毒,癌細胞卻沒辦法,到最後矜不住,傷重斃命。這種效應是溶瘤病毒能瓦解腫瘤,同時減少傷害患者身體的重要關鍵。

干擾素下游反應是溶瘤病毒能瓦解腫瘤,同時減少傷害患者身體的重要關鍵。圖/PanSci YouTube

但是,可不是每種病毒經過基因改造以後,都能像魔法少女般華麗變身。天底下病毒那麼多,怎麼樣才能找到合適的病毒來改造成抗癌的超微型機器人呢?

哪些「人選之毒」能變身對癌細胞特攻兵器?

病毒萬萬種,要從裡面挑到合適的素材,簡直像大海撈針。不過,以目前的醫療技術,還是有一些路徑可循。

一般來說,基因體比較大的病毒相對於基因體小的病毒,有更大的空間能加入其他基因來修飾病毒,因此在製造過程上,大病毒比小病毒容易操作。

除此之外,DNA 病毒比較容易透過重組 DNA 的分子工程技術來改造,例如治療黑色素細胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒就是 DNA 病毒,改造 RNA 病毒所需的技術相對比較困難。

不過臨床上的真實需求比技術層面的考量複雜得多,像是基因體較大的病毒雖然容易操作,但是病毒的體積也大,很難通過血腦障壁。血腦障壁是一層包圍在腦部外面的緊密組織,就好像城牆一樣,是身體對腦的保護措施,只有小尺寸的物質才能通過牆上的孔隙。

大病毒過不去,小病毒卻有機會藉由一些特殊的生化機制潛入,因此想要治療腦部惡性腫瘤,或是其他血液或淋巴系統擴散到腦內落地生根的癌細胞,選擇小病毒就比較有利。

另一個臨床上的考量是,DNA 病毒雖然技術門檻相對低,但因為天然環境裡很多種 DNA 病毒容易感染人類,許多人的血液裡已經存在抗體,病毒注射進患者體內後很快被抗體中和,還來不及抵達腫瘤就沒力了。

在這種情況下,通常會考慮不把病毒輸注進靜脈血管,而是直接注射到病灶位置,避免病毒在血液循環過程中被清除。或者是,不使用 DNA 病毒,改用更容易在體內自行複製的 RNA 病毒,而且一般來說,人體帶著有效的 RNA 病毒抗體的機率比較低,就有機會減少這一類問題。

還有最關鍵的一點,就是癌細胞表面一定要有病毒的受體,病毒才能鑽進癌細胞,否則就算病毒的殺傷力再厲害,也無用武之地,所以癌細胞的種類和性質會直接決定能選擇哪些病毒來製成藥物。

最後還有一些實務上的環節要克服,像是製作、儲存、搬運到醫院和注射的過程中,病毒必須能保持穩定,不因為熱、光線、酸鹼度等因素而分解。這難度可不低啊。

這樣一關一關篩選下來,目前只有少數的病毒能滿足這些需求。根據 2023 年 1 月《Nature Reviews Clinical Oncology》和 4 月《Nature》旗下子刊《訊息傳遞與標靶治療》的回顧性文章,現在用來開發溶瘤療法的病毒有疱疹病毒、腺病毒、麻疹病毒、克沙奇病毒和水疱性口炎病毒等等。

現在用來開發溶瘤療法的病毒中,疱疹病毒和腺病毒是 DNA 病毒,麻疹、克沙奇和水疱性口炎病毒是 RNA 病毒。圖/PanSci YouTube

溶瘤病毒還要突破哪些關卡?

溶瘤病毒雖然吸引全球許多的關注,一批批科學家和企業投入大筆時間金錢往這個方向衝刺,不過,擋在前面等待突破的難關一點也不比其他癌症新療法少。

一個很骨感的現實是,雖然溶瘤病毒已經發展超過 20 年,截至 2023 年 6 月為止,各國核准的溶瘤病毒只有四款而已,可見得把病毒煉成抗癌藥這條路並不好走。

截至 2023 年 6 月,各國核准的溶瘤病毒只有四款而已。圖/PanSci YouTube

大致來說,溶瘤病毒療法需要通過三關的考驗。第一個關卡是腫瘤異質性。腫瘤來自身體細胞突變誕生的壞細胞,腫瘤在長大過程中,內部各處的細胞也會繼續發生突變和複製,因此會演變成一顆腫瘤是由一小群一小群帶有不同基因突變的癌細胞聚集起來的情況,這種現象叫做異質性。

打一針病毒瓦解了一部分腫瘤,但其他帶有不同突變的癌細胞因此訓練出抗藥性,下一針再打同樣的病毒可能效果就變差了,這是臨床治療的一個難題。

可能的解套辦法之一,是注射了幾次病毒以後,換成其他病毒,就好比替換抗生素使感染身體的細菌來不及適應,因而遭到殲滅。

第二個關卡是腫瘤微環境,腫瘤內部這個狹窄空間是一個大魔境,免疫細胞攻進來以後,面對的是一個會壓抑免疫活性的嚴苛環境。打個比方,就像是特種部隊好不容易攻進恐怖分子大本營,結果發現房間裡布滿催眠瓦斯和詭雷。病毒雖然能滲透進腫瘤內部進行破壞,但是接到消息趕來增援的免疫細胞很快變得疲軟無力,因此能獲得的戰果就少了。

結合不同免疫療法,多拳出擊!

現在科學家認為,結合溶瘤病毒和免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor),是一種有希望的做法。我們先前詳細介紹過免疫檢查點抑制劑,這一群新藥能活化免疫系統,用病毒先打頭陣,摧毀一部分癌細胞,吸引免疫細胞參戰,接著藥物強化免疫細胞戰力,好像補師給戰士上 BUFF,一擁而上擊垮癌細胞。有興趣可以點這支影片來看。

像是 2023 年 5 月,一款使用腺病毒搭配免疫檢查點抑制劑 Pembrolizumab 的新療法,用來治療腦部膠質母細胞瘤,初步臨床試驗結果刊登在《Nature Medicine》,成功延長部分患者的存活時間。

另一方面,先前在 2022 年 8 月《Cancer Cell》的一項研究也顯示,溶瘤病毒加上 CAR-T 或 TCR-T 這類免疫 T 細胞療法,有機會產生加乘效果,甚至可能突破以往 CAR-T 只用於治療血液和淋巴癌症的侷限,讓 CAR-T 也能破壞實體腫瘤。

還沒大顯身手就衰弱了?溶瘤病毒護送計劃!

第三個關卡是病毒在長途行軍到病灶的過程中減弱。這是什麼意思呢?前面有說到,如果在注射前,患者血液裡已經有自然環境中同類病毒誘發產生的抗體,病毒部隊在還沒趕到目的地之前就潰敗了。再加上血管和器官的內皮細胞會擋住病毒,還有體內的其他多種免疫反應也會快速清除病毒,因此遞送病毒的效率低落,是現階段溶瘤療法的一個關鍵瓶頸。

雖然可以嘗試把病毒直接打進腫瘤病灶,但是如果腫瘤長在內臟,會需要特別的注射技術。要是患者已經到了晚期,癌細胞轉移到遠處器官,就還是必須把病毒輸注到靜脈血管,讓血液循環把病毒送到全身。

或是假如腫瘤分布在腦室、肋膜腔、膀胱或脊髓腔等腔室,也可以用特殊技術注射進這些位置。尤其是針對腦部惡性腫瘤和腦轉移的癌細胞,因為大多數病毒通不過血腦障壁,經常需要採用這種方式。

不過這些方法還是相對屬於高侵入性,對病人傷害可能比較大,因此科學家研發了另一種聰明的方法,那就是用活細胞當做載體,等於讓病毒搭便車兼提供一層保護殼,運送病毒抵達腫瘤。

2021 年《Molecular Therapy Oncolytics》的一項動物研究使用自然殺手細胞(natural killer cell)來搭載病毒,自然殺手細胞是免疫系統的一員,可以繞過身體的阻擋機制,好像一架漆著友軍識別標誌的運輸機穿過我方領土,把空降部隊載到敵人陣地上方。同年 12 月底《Pharmaceutics》一篇回顧報告列出研發中的載體細胞,還包括了 T 細胞、巨噬細胞和樹突細胞等。

整體看來,溶瘤病毒正方興未艾,讓人類又多了一種剋制癌細胞的手段,不過擋在前面的困難也不少,確切會在何時變成一種真正普及的療法還很難說,但可能就在接下來幾年。也想問問你,如果用病毒煉成的神奇藥水、藥丸或針劑真的上市了,你會怎麼做呢?

  1.  什麼也不做,因為相信自己肯定用不著。
  2.  聯絡一下保險公司,看有沒有給付。
  3.  這都不重要,重要的是泛科學到底是不是保護傘公司的行銷部門。

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TROP-2 抗體藥物複合體精準打擊癌細胞,治療晚期三陰性乳癌
careonline_96
・2023/08/08 ・2204字 ・閱讀時間約 4 分鐘

「醫師,請問我的乳癌適合使用 TROP-2 抗體藥物複合體來治療嗎?」36 歲的王小姐進到診間便開門見山問。王小姐在兩年多前確診乳癌,開完刀後也接受輔助性化學治療,不過因為是三陰性乳癌,惡性度較高,所以後續追蹤發現有復發轉移。

因為患者已經接受過兩種化學治療,癌細胞可能已經出現抗藥性。林口長庚醫院腫瘤科楊展庚醫師指出,她很積極地找資料,查到最近有針對晚期三陰性乳癌的藥物 TROP-2 抗體藥物複合體,於是便趕緊回診詢問。當時 TROP-2 抗體藥物複合體剛通過食藥署核准,於是便安排接受治療。

不同於傳統化學治療,TROP-2 抗體藥物複合體是利用標靶抗體將抗癌藥物送至癌細胞,能夠精準打擊癌細胞,副作用較輕,且不用基因檢測,幾乎所有晚期三陰性乳癌患者都能用。楊展庚醫師說,王小姐在接受治療後,轉移的病灶明顯縮小,不僅病況穩定,還能照常上班、照顧小孩,維持原有的生活品質。

乳癌是台灣女性發生率最高的癌症,診斷乳癌後,醫師會根據 ER(雌激素受體)、PR(黃體激素受體)、HER2(人類表皮生長因子受體)等生物標記來擬定治療計畫。若 ER、PR、HER2 皆呈現陰性,稱為「三陰性乳癌」。在台灣的乳癌患者中,大概 15 至 20% 屬於三陰性乳癌。

三陰性乳癌容易發生在較年輕的患者,惡性度較高,容易轉移到肝臟、肺臟、腦部等遠端器官、復發機率也高。楊展庚醫師指出,三陰性乳癌患者主要治療方式為手術治療、放射治療、化學治療,少部分患者有機會接受免疫治療或標靶治療。如今 TROP-2 抗體藥物複合體的應用,可望突破晚期三陰性乳癌的治療困境,提升雙倍存活期。

抗體藥物複合物(ADC;Antibody-Drug Conjugate)是由抗體與藥物組合而成。林口長庚醫院乳房醫學中心主任郭玟伶醫師解釋,超過九成的三陰性乳癌細胞具有 TROP-2 抗原,TROP-2 抗體藥物複合體便是將 TROP-2 抗體與抗癌藥物連接在一起。由於 TROP-2 抗體會與癌細胞表面的 TROP-2 抗原結合,所以便能精準地將抗癌藥物送至癌細胞,且特有的旁觀者效應還可以毒殺鄰近的癌細胞。

傳統化學治療會對全身細胞造成影響,而產生較明顯的副作用,郭玟伶醫師解釋,TROP-2 抗體藥物複合體的專一性很強,只會跟癌細胞結合。相較於傳統化學治療,TROP-2 抗體藥物複合體的副作用較輕,且能發揮較佳的治療成效,幫助提升治療反應率。

楊展庚醫師說,大型臨床試驗發現,針對接受過兩種以上化學藥物治療的晚期三陰性乳癌患者,相較於使用其他種化學治療,使用 TROP-2 抗體藥物複合體的患者有較長的有效治療時間,且能延長整體存活期。

晚期三陰性乳癌患者若為 PD-L1 陽性,能夠接受免疫治療;若基因檢測具有 BRCA 1/2 基因突變,能夠接受標靶治療。楊展庚醫師說,「但是台灣的三陰性乳癌患者中,PD-L1 陽性的病人約只有三、四成,BRCA 基因突變的病人約不到一成。而大多數三陰性乳癌皆為 TROP-2 陽性,因此 TROP-2 抗體藥物複合體不需基因檢測,對所有三陰性乳癌患者是一項重要的治療利器。」

三陰性乳癌治療目標是延長存活期,但是因為治療工具較有限,過去大多只能採用傳統化學治療。郭玟伶醫師說,接受 TROP-2 抗體藥物複合體治療能顯著延長存活期,亦有助於維持生活品質,是近年來針對晚期三陰性乳癌治療的重大突破,也被乳癌國際治療準則列為首選藥物。

但很可惜的是,目前台灣僅能自費使用,且三陰性乳癌已很久沒有突破性的治療可供使用,加上三陰性乳癌是惡性高的疾病,對於患者來說新治療能在延長存活期上起到非常關鍵作用的選擇,非常期待未來能有健保給付方案,幫助更多癌友在延續生命的同時維持良好的生活品質。

筆記重點

「三陰性乳癌」是 ER(雌激素受體)、PR(黃體激素受體)、HER2(人類表皮生長因子受體)皆呈現陰性的乳癌。三陰性乳癌較常發生在年輕的患者,惡性度較高,較容易復發、轉移。楊展庚醫師說,晚期三陰性乳癌的治療以化學治療為主,部分患者有機會接受免疫治療、標靶治療。如今,TROP-2 抗體藥物複合體的問世帶給患者新的續命契機。

TROP-2 抗體藥物複合體是將抗體與抗癌藥物結合,抗體能夠與癌細胞表面抗原結合,精準地將抗癌藥物送至癌細胞。郭玟伶醫師說,相較於傳統化學治療,TROP-2 抗體藥物複合體可以發揮較佳的治療成效,顯著延長存活期,副作用也比較輕。因為大多數三陰性乳癌皆具有 TROP-2 抗原,TROP-2 抗體藥物複合體不用基因檢測的優勢可望讓更多的乳癌患者受惠!

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對抗實體腫瘤癌症!新型免疫療法與 CAR-T 技術再升級
PanSci_96
・2023/03/12 ・3123字 ・閱讀時間約 6 分鐘

治療血癌的醫療新科技 CAR-T,是一種把 T 細胞做成活的藥品,釋放到身體內治療癌症的新療法,能夠把血液和淋巴系統裡的癌細胞清理得乾乾淨淨。

2022 年 11 月出現了一種新的免疫療法,目前已通過人體臨床一期試驗。其能夠攻克肺癌、乳癌、大腸癌等會長出實體腫瘤的癌症,而這些實體癌就是目前 CAR-T 還難以突破的瓶頸。

究竟這是什麼樣的療法?有沒有副作用呢?又有哪些障礙等待突破?

可以治療哪些癌症

這次公開的新醫療技術還沒有全球一致的名稱,我們暫時先採用生醫領域對這類操控 T 細胞科技的俗稱:個人化 T 細胞受體 T 細胞療法(personalized TCR T-cell therapies;本文使用「TCR-T 療法」稱之),目前已通過人體臨床一期試驗,其結果發表於《Nature》期刊。

TCR 為 T 細胞受體(T cell receptor)的縮寫,是位在細胞表面的一種蛋白質。T 細胞則是人體白血球的一種,可以將其比喻成一批 24 小時在體內巡邏的軍隊,T 細胞會使用 TCR 來分辨正常細胞和外來異物,一旦偵測到病毒、細菌或癌細胞,就會馬上發動攻擊,把它們殺掉。

接著,我們進一步來看《Nature》上的 TCR-T 人體試驗報告。結果表明,一期臨床試驗總共治療 16 位病人,其中 5 個人腫瘤大小維持不變或縮小了一點,11 個人的腫瘤還是繼續長大。

看到這結果你可能會想:效果明明很差啊!

TCR-T 療法目前已通過人體臨床一期試驗,受試者均為實體癌症病人。圖/Envato Elements

是這樣的,TCR-T 療法對於專業人士來說,有三大看點:

  1. 這 16 名患者都是實體癌症的患者,實體腫瘤是目前各種細胞療法公認,最難攻克的敵人,而且佔了超過九成的所有癌症患者人數。
  2. 受試病人的癌症種類分散:11 人是大腸直腸癌、2 人是乳癌,肺癌、卵巢癌、皮膚惡性黑色素瘤各 1 人。
  3. 治療後的病理檢查證實,TCR-T 療法使用的改造 T 細胞有聚集在腫瘤組織,並且留下了發動攻擊的痕跡。也就是說,TCR-T 確實能向導向飛彈一樣,準確追蹤癌細胞,而且不只追得到,還能展開轟炸!

這次的人體臨床試驗是為了確定 TCR-T 療法的安全性,因此先使用較低的劑量來治療;試驗結果驗證了其可行性,副作用也在可接受範圍內。故接下來的目標為調整出最佳劑量和確認治療條件,且有機會成為泛用型的療法,可治療多種癌症,不侷限於只能針對單一癌種。

製作原理與方法

TCR-T 療法可謂「基因工程+數位科技」攜手合作的成果。

概略來說,TCR-T 是融合了兩股力量才能實現的:一為電腦的演算法,用來推測要怎樣修改 T 細胞裡的特定基因;另一個是基因剪刀 CRISPR-Cas9,按照計算出來的結果去編輯細胞基因。

CRISPR 是這幾年非常熱門的基因編輯技術,簡單來說,這項技術運用了一套特殊的蛋白質加上核酸標記,能夠準確的切下一小段 DNA 序列,然後嵌入人工設計的 DNA;在這裡,我們需要改寫的就是 TCR 的基因。

TCR-T 療法為基因工程與數位科技合作的成果。圖/Envato Elements

人體的細胞會把自己內部製造、或是外來入侵的蛋白質用酵素切碎成片段,接著把這些碎片搬運到細胞表面,放置在一種叫做「第一型主要組織相容性複合物」(Major Histocompatibility Complex class I;簡稱 MHC-I)的分子的頂端。T 細胞會用 TCR 去判讀 MHC-I,如果發現某個細胞表面出現異常的碎片,便會判斷這個細胞已經被病毒、細菌感染或發生病變,馬上出手清除。

TCR-T 療法便是用人工去改寫 T 細胞裡的 TCR 基因,使轉譯出來的 TCR 蛋白質分子結構發生變化,讓 T 細胞變得能夠認出癌細胞碎片,消滅掉腫瘤細胞。

製造 TCR-T 和進行治療的過程相當繁複,可拆解成 8 個步驟:

  1. 從患者身上抽血,並切下一小部分腫瘤組織,利用 DNA 定序,比對人體細胞和癌細胞的 DNA,找出腫瘤細胞的突變。
  2. 建一個 DNA 資料庫收錄這些腫瘤細胞突變,接著設計演算法,來預測哪些突變產生的蛋白質碎片最可能「挑釁」到 T 細胞,激起免疫反應。
  3. 從患者的血液樣本裡篩選 T 細胞,目標是找出 T 細胞帶有、能對這些蛋白質碎片產生反應的 TCR。
  4. 截錄這些 TCR 的基因片段,加以微調、複製。
  5. 用 CRISPR-Cas9 來改造沒有攻擊癌細胞能力的 T 細胞,插進新的 TCR 基因片段。
  6. 把這批改造後的 T 細胞放進培養槽,分裂繁殖成更大的數量,接著冷凍儲存。
    這時製備作業就已經完成,相當於養了一批腫瘤特種部隊,專門去獵殺癌細胞,接下來就是治療患者的階段了。
  7. 先讓患者接受化療,減少體內免疫細胞的數量。
  8. 把改造過的 T 細胞解凍注射進患者體內,觀察破壞腫瘤的療效,同時也要留意 T 細胞可能引發的副作用。
TCR-T 療法的製造過程。圖/參考資料 1

而 TCR-T 有可能導致的副作用有:「細胞激素症候群」或「神經毒性症候群」,例如受試病人中就有人因為細胞激素上升而發燒,也有 1 人發生腦炎,走路和寫字都困難。

新 CAR-T 療法持續進化

若將 CAR-T 和 TCR-T 比較,可以把 CAR-T 想像成是 T 細胞直接加裝追蹤系統的外掛,提升命中機會;而 TCR-T 則像是精準育種後的 T 細胞,挑選出有效的基因,用來修飾 T 細胞,強化原本就有的火力,讓它發揮得更好。

CAR-T 療法亦持續突破,不斷進化出新型態的技術。現在已經發展出一種新技術,把一批 CAR-T 細胞封裝在特製的水凝膠裡面,其內還摻著能提高細胞活性的細胞刺激因子,打進人體後會慢慢崩解融化,釋放出裡面的 CAR-T 細胞;該技術發表在 2022 年 4 月的《Science》。

CAR-T 療法原始的做法是:把 CAR-T 細胞用吊點滴的方式注射到靜脈血管裡,順著血液循環去攻擊癌細胞;但是這樣做,CAR-T 細胞可能在人體環境裡面不斷消耗掉活力,如果攻擊對象是實體腫瘤的話,很容易後繼無力,沒辦法消滅掉腫瘤。此外,實體腫瘤還有各種方法來武裝自己,例如:改變腫瘤微環境來抑制 CAR-T 細胞的活性。

有了水凝膠封裝的方式,就可以緩緩一直釋放出 CAR-T 細胞,把細胞濃度維持在一定的範圍內,並且不斷釋出刺激因子,提升細胞活性,等於和腫瘤打持久戰,一點一滴把實體腫瘤瓦解掉。

CAR-T 細胞封於含有細胞刺激因子的水凝膠中。圖/參考資料 2

還有一種對策:讓 CAR-T 細胞自帶興奮劑。

在腫瘤微環境之中,除缺乏氧氣外,腫瘤本身還會分泌出許多化學物質,抑制了 CAR-T 細胞的活性。

解決方法就是:在 CAR-T 細胞中再插進一段基因,讓細胞表面多長出另一種蛋白質,一旦碰觸到癌細胞,就會啟動 T 細胞裡的細胞激素分泌機制,這種細胞激素對於 T 細胞來說就如同興奮劑,能夠提升活性。

也就是說,CAR-T 一邊在奮力廝殺的時候,一邊還自己分泌能夠刺激自己興奮的物質,強化攻擊力和延長續航力,使 CAR-T 能夠破壞實體腫瘤;這項研究也於 2022 年底發表在《Science》。

隨著醫學科技進步,不論是 CAR-T 還是 TCR-T,是否能達成剷除實體腫瘤的終極目標、治好疾病,二者的發展令人期待。

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參考資料

  1. Foy, S.P., Jacoby, K., Bota, D.A. et al. Non-viral precision T cell receptor replacement for personalized cell therapy. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05531-1
  2. Grosskopf, A. K. et al. Delivery of CAR-T Cells in a Transient Injectable Stimulatory Hydrogel Niche Improves Treatment of Solid Tumors. Science Advances (2022), 8(14). https://doi.org/10.1126/sciadv.abn8264
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