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記憶操作沒那麼簡單:深入解讀日本利根川團隊的老鼠實驗

高 至輝
・2014/03/17 ・3891字 ・閱讀時間約 8 分鐘 ・SR值 541 ・八年級

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圖/文:高至輝(東京大學醫學系研究科 博士生)

電影MIB(1997)裡最經典的片段,莫過於帶上墨鏡,拿出裝置一閃!周圍的人都失去剛剛的短暫記憶。然而,記憶真的這麼簡單就可以消除嗎?電影【記憶裂痕】(Paycheck, 2003)裡的場景,或許更具參考性。班·艾佛列克所飾演的逆向工程師完成任務之後,他的夥伴會把存有相關記憶的神經細胞用雷射燒毀,達到消除記憶的目地。不過,記憶真的像硬碟儲存資料那樣,存在一顆顆的神經細胞之中嗎?目前的科學研究雖然可以透過基因操作而增進或損害記憶能力,但是對於記憶的儲存方式,記憶的儲存場所,以及記憶的喚回機制都所知甚少。

2011年的一篇論文,證實了生物對於所處環境的辨識,會反應在海馬迴當中俗稱位置細胞(Place cell)的活動模式上(Jezek et. al., Nature, 2011)。例如,你在浴室的時候,海馬迴CA3裡的位置細胞1,3,5號的細胞組(浴室模式,實際上數量應該遠大於三個)會亮起來;換個場景,當你人在餐廳的時候就換成2,4,6號細胞組(餐廳模式,實際也遠大於三個)會亮起來。像這樣,海馬迴當中的位置細胞藉由打出不同的「燈號組」來展示對於當下環境的「解讀結果」。而這些解讀結果,只會在不同模式間相互切換,舉例來說,不是浴室就是廚房。這結果也暗示著這裡的神經活動模式不僅僅是各感官情報的加總,海馬迴的CA3領域似乎對於個體所處的環境,已經做出了細胞(群)層次的判讀和反應。

(*為了進行以上實驗,實驗人員設立了一套號稱「瞬間移動」的有趣技法。以剛剛的例子來說,就是讓實驗動物以為自己瞬間從浴室傳送到廚房,作者就在這過程來比較兩者「燈號」的差異,至於詳情這裡先不贅述,推薦好奇的科學人可以閱讀原文。)

然而,證明細胞可以判斷環境,是否就證明了記憶儲存在神經細胞之中?只要控制神經細胞就能操控記憶?一年後,2012年,由日本諾貝爾獎得主利根川主導的團隊發表了一篇名為:<透過光控基因技術活化海馬迴特定基因組能夠活化老鼠的恐懼記憶>(Optogenetic stimulation of a hippocampal engram activates fear memory recall. , Liu et. al., Nature, 2012)的論文。隔年,又發表了另一篇叫做:在海馬迴創造錯誤的記憶(Creating a False Memory in the Hippocampus., Ramirez et. al., 2013, Science)的文章。這兩篇文章有沒有真的讓記憶操作變得可能?先別急,根據鬼島經驗,看新聞不能只看標題,來看看裡面的故事怎麼說。

利用基因工程技術,研究人員在老鼠身上(更準確的說是大腦海馬齒狀迴)置入一個可被藥物控制的基因組X,在實驗人員啟動基因組的期間,受到神經傳導刺激的細胞會製造一種對特定光波敏感的陽離子通道(可以參考:〈替神經裝上光控開關〉),由於陽離子通道可以在細胞內存在一段時間,所以研究人員可以利用光波來再次激發這段期間被標定的神經細胞,成為一種特殊的光控開關。舉例而言,研究人員先將老鼠放在浴室裡,並暫時啟動基因組X,於是特定的神經細胞組會受到浴室環境刺激而活化,只有這些活化的特定神經細胞組會帶有光控開關,其他未活化的神經細胞則無。

之後再將老鼠放到客廳,因為只有浴室細胞組帶有光控開關,研究人員就可以在任何時候利用光波活化「浴室」細胞組。開發這種技術的目的,是為了利用人為的干預,來進一步瞭解特定細胞組的活動,與老鼠大腦判斷自己身處的特定環境之間的關連。例如,如果我們在不是浴室的環境下啟動「浴室」細胞,能夠讓老鼠產生「以為自己在浴室」的反應,我們就可以說這些「浴室」細胞的活動是讓大腦判定當下處在「浴室」的重要因子。

光控開關的標定與人為神經細胞活化概念圖。
光控開關的標定與人為神經細胞活化概念圖。

也就是說,這兩篇論文要探討的核心命題應該是:「老鼠究竟會不會因為人為活化特定神經細胞組而產生環境的誤認?」。 由於老鼠無法像人類一樣直接表達他的意識狀態,因此研究人員便選擇透過「老鼠是否因為感知危險的環境而表現出恐懼」的一種行為實驗,來辨別老鼠的判斷是否有受到影響。

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利根川團隊2012年論文實驗流程示意圖。

實驗一開始,研究人員讓老鼠處在浴室並且啟動基因組,於是在浴室環境下活動的神經細胞就會被標上光控開關。同時在標定的過程中不時給予老鼠電擊,讓老鼠學習把恐懼和浴室這個環境連結在一起。一段時間之後終止標定,把老鼠放到無關恐懼的「餐廳」來進行檢驗。照常理來說,老鼠對於「餐廳」不應該帶有任何恐懼,所以應該會展現出一如往常的行為模式。此時透過光波來活化屬於「浴室」的細胞群,如果老鼠表現出懼怕的行為,那就表示老鼠認為自己是處在危險的「浴室」,而不是處於安全的「餐廳」,進而證明活化神經細胞會影響老鼠對環境的判斷。如果行為沒有改變,就表示這項操作並不會改變老鼠對於環境的認知。

實驗的結果,在接受光線照射之後,老鼠立刻就展現出懼怕的反應,而燈光一熄滅,老鼠的活動又立刻回復正常。這個有趣的現象在經過完整的驗證之後,該團隊就發表了第一篇論文,宣稱他們「稱透過光控基因技術活化海馬迴特定基因組,能夠活化老鼠的恐懼記憶」。

發表當時,許多媒體所下的標題大多與「記憶操作」相關,然而在筆者的認知上,這個實驗所能夠檢驗的範圍是前述的「老鼠究竟會不會因為活化特定神經細胞組而產生環境的誤認?」對於這個命題該團隊的答案,是的,透過光控基因技術活化海馬迴特定基因組,能夠干擾老鼠對於環境的判斷,進而活化老鼠對於特定環境的恐懼記憶。他能告訴我們這些細胞的活動,是讓大腦判定當下所處特定環境的重要因子,然而單單就實驗設計來看,對我們能否操作「記憶」卻不具有充分驗證能力,應該也不是該團隊想藉由這個實驗來回答的問題。

另外這篇論文的實驗設計有個先天的疑慮,在於:神經細胞的標定跟恐懼學習同時進行。要記得光控開關的標定是針對當下所有活動的神經細胞,因此如果電擊可能引起額外的神經細胞活動,這些神經細胞也可能同時受到標定。假如額外的神經細胞才是激發老鼠恐懼的元兇(而不是「浴室」細胞),那本篇的實驗就變成烏龍爆料了。

為了解決這個問題,該團隊決定把標定和電擊的時間點分開,因此就可避免不相關的神經細胞造成的影響。他們這次換了一個角度來提問:如果先標定「浴室」細胞,隨後把老鼠放到「陽台」,並在同時活化「浴室」細胞的狀態下給予電擊(要記得實際發生電擊的場所是陽台,老鼠並沒有真的在浴室受到過電擊,只是在陽台的期間「浴室」細胞群會被人為啟動。),那麼會發生什麼事?這一次老鼠還會把「浴室細胞」和電擊連結在一起嗎?

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利根川團隊2013年論文實驗流程示意圖。

實驗最後檢視的時候把老鼠放到「餐廳」,然後用光活化「浴室」的細胞來測試。結果在這個條件下,老鼠雖然是身處在沒有危險的「餐廳」,但是搭配上「浴室」細胞的刺激,竟然展現出應該在「陽台」才會有的恐懼。證實在嚴謹的條件之下也得到與上一篇相似的結果,成功的讓老鼠對於實際上沒有危險的環境感到害怕。因此利根川團隊在第二篇論文就宣稱他們能夠在海馬迴創造莫須有的記憶,當時的媒體也都呼應這個標題,又再一次使用「操作記憶」這個關鍵字大肆宣揚了這個實驗成果。但說起本篇主要的貢獻,筆者認為與前篇相似,是從更嚴謹的實驗設計去證實在海馬齒狀迴裡整合性的環境資訊,已經被超譯成神經活動模式。至於對「記憶本身」操作可行性的驗證能力,很可惜的還是少了臨門一腳。

為什麼?因為在實驗中活化的「浴室」細胞組,可能就像在老鼠腦中創造出了一個極為真實的幻覺,讓老鼠以為自己身在「浴室」。所以這個實驗是在人造幻覺的狀況下給予電擊,並發現在人造幻覺出現的時候能夠喚起恐懼,操作的對象可能是幻覺而不是記憶。這樣一來,狀況就比較類似全面啟動(Inception,2010)的故事,研究團隊給予了一個暗示,讓老鼠在這種意義上被「植入」誤導的記憶(False memory),而不是像記憶裂痕那樣直接操作腦中的記憶。然而這兩篇論文還是能夠說明,前述的神經活動模式不僅對於環境具有高度專一性,更可以藉由人工的活化引發老鼠產生預期的反應,已經是該領域上重大的發現。以上只是針對標題或是媒體報導所給予的印象,筆者認為必須澄清的地方。

那麼,到底記憶操作可不可能?我們還沒有一個最終的答案,但是已經漸漸能窺見大腦的運作方式,而且也掌握了能夠操作這些活動的方法,只要繼續探索下去,相信在不久的將來,一定能夠對記憶有更完整的理解。也許,我們會發現記憶終究藏在大腦的某處,記憶裂痕的想像可能會有成真的一天;又或許不存在所謂的記憶細胞(群),那記憶又是什麼?有沒有辦法藉由科技去干涉這個現象?甚至,該不該允許科技干涉記憶?這些可能都是不遠的將來會需要釐清的問題。

結語

寫了這麼多,是想和大家分享發現這幾篇論文時的喜悅,以及提供一些自己的解讀,並且傳遞在媒體大量聳動標題背後更重大的價值。這段文字源起於PanSci上筆者對於相關文章的回應,但事後反省發現寫的太過難讀,加上編輯邀稿,索性盡量改寫成容易理解的文章來拋磚引玉,讓更多人能夠認識這些有趣的研究結果。當然,對於論文的解讀不會只有一種,筆者的解讀或許也不夠全面,如果對於論文有不同的理解,都誠心歡迎能夠加入一起討論。文章很長,感謝大家的耐心,希望裡面的資訊可以多少滿足大家對於神經科學的好奇心,也期待能夠激起更多的關注。

 

謝謝怡婷和淑真在修稿過程中的協助,沒有你們就沒有這篇文章。

 

參考資料:

  1. Man in Black. 1997 (movie)
  2. Paycheck. 2003 (movie)
  3. Karel Jezek, Espen J. Henriksen, Alessandro Treves, Edvard I. Moser & May-Britt Moser, Theta-paced flickering between place-cell maps in the hippocampus. Nature 478, 246–249 (2011).
  4. Xu Liu, Steve Ramirez, Petti T. Pang, Corey B. Puryear, Arvind Govindarajan, Karl Deisseroth & Susumu Tonegawa. Optogenetic stimulation of a hippocampal engram activates fear memory recall. Nature 484, 381–385 (2012).
  5. Steve Ramirez, Xu Liu, Pei-Ann Lin, Junghyup Suh, Michele Pignatelli, Roger L. Redondo, Tomás J. Ryan, Susumu Tonegawa. Creating a False Memory in the Hippocampus. Science 341, 387-391 (2013).
  6. Scimage, 替神經裝上光控開關(http://pansci.asia/archives/4124)
  7. Inception. 2010 (movie)

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高 至輝
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東京大學醫學系研究科特任研究員。大學主修化學,從碩士轉攻結蛋白質構生物學,其後飛往日本攻讀神經生理學,畢業後留在日本繼續探索有關神經迴路形成的機制。私底下屬有跡可循的雜食性,對於理解各種人文或科學概念的發展進程充滿興趣。


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Omicron 變種病毒從哪來?打疫苗有用嗎?Omicron相關研究彙整

台灣科技媒體中心_96
・2022/01/22 ・2931字 ・閱讀時間約 6 分鐘

國內境外移入已出現變種病毒 Omicron 案例,引發國人擔憂。至去年 12 月中為止,我們僅略知 Omicron 會造成曾染疫者再次染疫的風險增加,不過,初次感染比率卻下降,而 Omicron 病毒的傳播力尚待研究證實。

另一方面,Omicron 變種病毒從去年底爆發全球疫情至今,大家最關注的就是新冠疫苗的保護力是否會因為 Omicron 病毒而失效。科學家在 2021 年底初步用施打疫苗的血清做測試,發現這些血清對 Omicron 病毒的抗體反應有下降;但台灣科技媒體中心綜整至今(2022)年陸續發布尚未同儕審核的預印本研究,發現人體由疫苗或感染病毒獲得的 T 細胞免疫反應,並沒有因為 Omicron 變種病毒而受到太大的影響,表示人體過去打疫苗或受新冠病毒感染後,仍帶有一定程度的保護力。

人們施打疫苗或受新冠病毒感染後,面對Omicron 仍帶有一定程度的保護力。圖/envato elements

「台灣科技媒體中心」彙整 Omicron 相關科學文獻,提供國人參考,增加對最新變種病毒的認識。

Omicron 從哪來?這次變種有什麼特徵?

Omicron 變種病毒在 2021 年 11 月 26 日,由 WHO 正式命名。科學家觀察 Omicron 的序列時發現,它與之前的變種病毒相較,突變位置的數量最多。造成全球大流行的 Beta 和 Delta 病毒,改變棘蛋白功能的突變分別是 10 個和 9 個,而 Omicron 有 36 個,這是引起科學家們擔憂的最主要原因。

研究發現,Omicron 病毒在南非,「再感染」的風險增加,但這並不能說明是因為 Omicron 病毒的傳播力變強。南非流行病模擬暨分析中心(SACEMA)於 12 月 2 日,發表尚未經同儕審核的研究,根據 11 月 1 日至 27 日間的數據指出,南非當地曾經感染新冠病毒者,又再感染 Omicron 病毒的風險較高。推測應是從自然感染新冠病毒獲得的免疫力,對抗 Omicron 的效果下降。該研究提醒,雖然再感染率上升,初次感染比率卻下降,研究無法回答再感染率增加的原因,也無法說明 Omicron 免疫逃脫的程度。

南非國家傳染病研究所(NICD)病毒學家潘妮.摩爾(Penny Moore)認為,南非的新冠疫苗覆蓋率較低,再感染率高,所以關鍵在於感染後的症狀與重症程度。雖然目前 Omicron 在南非案例增加快速,但在英國主要流行的變種病毒還是 Delta,因此很難從案例數字看出 Omicron 的傳播狀況。

(示意圖)圖/envato elements

Omicron 會讓疫苗失效嗎?

目前科學家是依據觀察抗體量,來判斷疫苗的作用,而其中的原理,長庚大學臨床醫學研究所教授顧正崙說明:在對抗致病性微生物的戰爭中,後天免疫系統由 B 細胞產生的抗體與 T 細胞的細胞免疫,組成兩個交叉火網。新冠疫苗可以誘發 B 細胞產生抗體,抗體主要中和病毒預防感染。

Omicron 由於在棘蛋白上有高達 30 個以上的突變,由疫苗誘發中和抗體的能力對 Omicron 的結合能力下降,這點也在大量的體外抗體中和實驗中所證實,解釋為什麼接受過疫苗的人仍會被 Omicron 感染;尤其是 AZ 疫苗這種抗體誘發抗體能力較低的疫苗,幾乎沒有辦法有效預防感染。

國立陽明交通大學微生物及免疫研究所退休教授 黃麗華 也說明,相反的,T 細胞辨識的不是棘蛋白結構,而是呈現在細胞表面上的小片段蛋白質(約 10~24 個胺基酸)。棘蛋白中,約估有數十條小片段可被呈現在細胞表面,可被輔助型及殺手型 T 細胞所辨識。

Omicron 病毒在棘蛋白上雖然有 30 多個突變點,但其中可能影響T細胞功能的分別只有 28% (輔助型 T 細胞)及 14% (毒殺型 T 細胞)而已。換言之,絕大部分因疫苗引發的 T 細胞仍可充分辨識被 Omicron 病毒感染的細胞、並且將之清除。T 細胞反應沒有因 Omicron 病毒而受到太大的影響。(但若未來突變持續增加,呈現在細胞表面上的小片段蛋白質受到更多影響時,T 細胞反應有可能也會隨之降低。)

Omicron 的突變能讓抗體結合力下降,但對T細胞的辨識功能影響不大。圖/envato elements

這樣的研究也解釋了為什麼 Omicron 病毒雖然能造成接受疫苗後的人得到突破性感染,造成感染人數大幅上升,但是由於 T 細胞免疫還是能有效對抗感染,比起未接種疫苗者,這些確診者多為輕症或無症狀。

我應該接種第三劑疫苗嗎?第三劑如何挑選?

中興大學獸醫病理生物學研究所所長吳弘毅 指出,Omicron 會快速流行有許多原因,例如南非疫苗覆蓋率低,各國的防疫措施不同也是影響的重要因素。而判斷 Omicron 影響疫苗效果的關鍵在於,疫苗是何時施打的,因為較早施打疫苗者產生的抗體會逐漸下降。國內病毒專家施信如 則表示,台灣現在的相對優勢是,大多數人最近已施打完第二劑,保護力較高。

但兩人皆認為,提高現階段的保護力,國內最早施打疫苗的第一線人員與高齡老人,可加打第三劑作好保護、提升抗體濃度。另外,較早施打 AZ 疫苗的人,也需要盡快打第三劑。

在第三劑挑選上,施信如說明,AZ 疫苗是利用「腺病毒載體」,免疫系統再次辨認腺病毒時容易消滅疫苗載體,而減低 AZ 疫苗的效果,可能不適合作為第三劑。反過來說,原先打 mRNA 疫苗的,可以第三劑再打 AZ 疫苗,也應該考慮其他種類和品牌的疫苗,包含 Medigen(高端)與 Novavax,蛋白質疫苗也可以是很好的選擇,而不是僅限 AZ、BNT 和莫德納。

國內最早施打疫苗的第一線人員與高齡老人,可加打第三劑作好保護。圖/envato elements

此外她也提醒,疫苗施打策略應該考量全球疫苗的整體覆蓋率,富國可以一直補打第三劑疫苗,但這次 Omicron 疫情來自的非洲,相對之下較沒有量能施打第三劑,應要趕緊提升其他各國(窮國)第二劑疫苗的施打率,並持續關注這些疫苗覆蓋率低的國家的病毒變異。

吳弘毅則表示,以整體來看,未來,我們可能需要如同流行性感冒疫苗一樣,每年固定的月份同時補打新冠疫苗,讓全球的抗體或免疫能力同步。

Omicron 的研究還在進行中

有關 Omicron 的突變對傳播力、各廠牌疫苗的影響,以及感染後的情況,科學證據都還在累積當中。「台灣科技媒體中心」強調,目前應有效評斷最新研究證據的可信度與推論程度,國人不宜在未有足夠證據的狀況下,急於做出對於 Omicron 病毒的評判。

施信如與吳弘毅也表示,從現在 Omicron 有限的資料來看,Omicron 是否會對台灣造成嚴重影響仍未知,必須考量台灣的疫苗覆蓋率、防疫策略以及醫療量能。同時,台灣也須嚴密監測各國 Omicron 的疫情狀況和最新研究,以協助政府進行政策判斷。至於一般民眾則需有心理準備,防疫是長期的工作,勤洗手和戴口罩仍然是最重要的防疫基本方式,如此才能盡量降低接觸病毒的量。

勤洗手和戴口罩仍然是最重要的防疫基本方式。圖/envato elements

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