大芻草(teosinte)真的是玉米的祖先嗎？

國民法官生存指南：用足夠的智識面對法庭裡的一切。

本文由 台灣感染症醫學會 合作，泛科學企劃執行。

• 審稿醫生/ 台灣感染症醫學會理事長 王復德

「好想飛出國～」這句話在長達近 3 年的「鎖國」後終於實現，然而隨著各國陸續解封、確診消息頻傳，讓民眾再度興起可能染疫的恐慌，特別是一群本身自體免疫力就比正常人差的病友。

全球約有 2% 的免疫功能低下病友，包括血癌、接受化放療、器官移植、接受免疫抑制劑治療、HIV 及先天性免疫不全的患者…等，由於自身免疫問題，即便施打新冠疫苗，所產生的抗體和保護力仍比一般人低。即使施打疫苗，這群病人一旦確診，因免疫力低難清除病毒，重症與死亡風險較高，加護病房 (ICU) 使用率是 1.5 倍，死亡率則是 2 倍。

進一步來看，部分免疫低下病患因服用免疫抑制劑，使得免疫功能與疫苗保護力下降，這些藥物包括高劑量類固醇、特定免疫抑制之生物製劑，或器官移植後預防免疫排斥的藥物。國外臨床研究顯示，部分病友打完疫苗後的抗體生成情況遠低於常人，以器官移植病患來說，僅有31%能產生抗體反應。

疫苗保護力較一般人低，靠「被動免疫」補充抗新冠保護力

為什麼免疫低下族群打疫苗無法產生足夠的抗體？主因為疫苗抗體產生的機轉，是仰賴身體正常免疫功能、自行激化主動產生抗體，這即為「主動免疫」，一般民眾接種新冠疫苗即屬於此。相比之下，免疫低下病患因自身免疫功能不足，難以經由疫苗主動激化免疫功能來保護自身，因此可採「被動免疫」方式，藉由外界輔助直接投以免疫低下病患抗體，給予保護力。

外力介入能達到「被動免疫」的有長效型單株抗體，可改善免疫低下病患因原有治療而無法接種疫苗，或接種疫苗後保護力較差的困境，有效降低確診後的重症風險，保護力可持續長達 6 個月。另須注意，單株抗體不可取代疫苗接種，完成單株抗體注射後仍需維持其他防疫措施。

長效型單株抗體緊急授權予免疫低下患者使用 有望降低感染與重症風險

2022年歐盟、英、法、澳等多國緊急使用授權用於 COVID-19 免疫低下族群暴露前預防，台灣也在去年 9 月通過緊急授權，免疫低下患者專用的單株抗體，在接種疫苗以外多一層保護，能降低感染、重症與死亡風險。

從臨床數據來看，長效型單株抗體對免疫功能嚴重不足的族群，接種後六個月內可降低 83% 感染風險，效力與安全性已通過臨床試驗證實，證據也顯示針對台灣主流病毒株 BA.5 及 BA.2.75 具保護力。

六大類人可公費施打 醫界呼籲民眾積極防禦

台灣提供對 COVID-19 疫苗接種反應不佳之免疫功能低下者以降低其染疫風險，根據 2022 年 11 月疾管署公布的最新領用方案，符合施打的條件包含：

一、成人或 ≥ 12 歲且體重 ≥ 40 公斤，且；
二、六個月內無感染 SARS-CoV-2，且；
三、一周內與 SARS-CoV-2 感染者無已知的接觸史，且；
四、且符合下列條件任一者：

(一)曾在一年內接受實體器官或血液幹細胞移植
(二)接受實體器官或血液幹細胞移植後任何時間有急性排斥現象
(三)曾在一年內接受 CAR-T 治療或 B 細胞清除治療 (B cell depletion therapy)
(四)具有效重大傷病卡之嚴重先天性免疫不全病患
(五)具有效重大傷病卡之血液腫瘤病患（淋巴肉瘤、何杰金氏、淋巴及組織其他惡性瘤、白血病）
(六)感染HIV且最近一次 CD4 < 200 cells/mm³ 者 。

符合上述條件之病友，可主動諮詢醫師。多數病友施打後沒有特別的不適感，少數病友會有些微噁心或疲倦感，為即時處理發生率極低的過敏性休克或輸注反應，需於輸注時持續監測並於輸注後於醫療單位觀察至少 1 小時。

目前藥品存放醫療院所部分如下，完整名單請見公費COVID-19複合式單株抗體領用方案。

• 北部

台大醫院(含台大癌症醫院)、台北榮總、三軍總醫院、振興醫院、馬偕醫院、萬芳醫院、雙和醫院、和信治癌醫院、亞東醫院、台北慈濟醫院、耕莘醫院、陽明交通大學附設醫院、林口長庚醫院、新竹馬偕醫院

• 中部

         大千醫院、中國醫藥大學附設醫院、台中榮總、彰化基督教醫療財團法人彰化基督教醫院

• 南部/東部

台大雲林醫院、成功大學附設醫院、奇美醫院、高雄長庚醫院、高雄榮總、義大醫院、高雄醫學大學附設醫院、花蓮慈濟

除了預防 也可用於治療確診者

長效型單株抗體不但可以增加免疫低下者的保護力，還可以用來治療「具重症風險因子且不需用氧」的輕症病患。根據臨床數據顯示，只要在出現症狀後的 5 天內投藥，可有效降低近七成 (67%) 的住院或死亡風險；如果是3天內投藥，則可大幅減少到近九成 (88%) 的住院或死亡風險，所以把握黃金時間盡早治療是關鍵。

• 新冠治療藥物比較表：

免疫低下病友需有更多重的防疫保護，除了戴口罩、保持社交距離、勤洗手、減少到公共場所等非藥物性防護措施外，按時接種COVID-19疫苗，仍是最具效益之傳染病預防介入措施。若有符合施打長效型單株抗體資格的病患，應主動諮詢醫師，經醫師評估用藥效益與施打必要性。

「馬雅」是中美洲知名的古代文化，也是如今擁有數百萬人口的一個族群。2022 年問世的論文，由古人遺骸中取得古代 DNA，探討馬雅人的遺傳源流，得知「馬雅人」的形成過程，包括來自其南方與北方的移民。

另一個有趣的議題是，有時候人類遷徙與農業傳播有關，那麼馬雅人的主食：玉米，在這當中有什麼影響呢？

在貝里斯考古：到馬雅文化開始以前

古代馬雅文化的分佈地點，位於中美洲的中部，包括如今的 5 個國家：墨西哥、瓜地馬拉、貝里斯、宏都拉斯、薩爾瓦多。取樣地點是貝里斯 2 處遺址 Mayahak Cab Pek（MHCP）和 Saki Tzul（ST），這兒保存的人類活動紀錄，延續超過一萬年。

之前發表的論文根據遺骸中的穩定同位素，判斷居住在這兒的居民，有些人距今 4700 年前開始吃玉米，4000 年前之後玉米成為主食；不過要等到 3000 多年前，才形成使用不少陶器的定居農村。

• 延伸閱讀：短篇  馬雅人的玉米依賴史

新論文由死人骨頭取得 DNA，拼湊出 20 位古人的基因組。他們的年代粗略分為兩個時期，比較早的介於距今 7300 到 9600 年之間，比較晚的介於 3700 到 5600 年前之間，中間的時光缺乏資訊。

所謂的馬雅文化，大概能追溯到 4000 年前，稱作前古典期（Preclassic）的開始。所以這回年代最晚，3700 年前的樣本，也只是馬雅文化開始後沒過多久，在此之後缺乏資訊。

由南向北的大量移民

遺傳學分析發現，貝里斯遺址中超過 7300 年前的人彼此較近，可以視為當地最初的血緣。距今 3700 到 5600 年前的人，明顯偏向使用奇布恰語（Chibchan）的族群。

奇布恰語族分佈於中美洲南部、南美洲北部，也就是哥斯大黎加、巴拿馬、哥倫比亞、委內瑞拉等現代國家的疆域，算是馬雅語言使用族群的南邊。

檢視現代的奇布恰族群，遺傳上似乎沒有北邊古早馬雅地區的 DNA 變異特徵。而距今 3700 到 5600 年前的貝里斯古人，估計只有 31% 血緣繼承本地早於 7300 年前的居民，其餘 69% 和奇布恰族群類似。

由此推測，距今 7300 年過後，早於 5600 年前（也就是論文取樣缺失的時光），馬雅地區發生過由南向北的情慾流動，不少移民帶來新血緣。但是這個「由南」似乎沒有那麼南，因為更南邊的安地斯，和奇布恰血緣的差異明顯。

這兒的「移民」應該不是大集團移民。這塊地方早於 3000 年前的人數都不多，移動性高；超過 5600 年前的移民，更有可能是少量人群，陸續進入。

種玉米的農夫移民？年代好像不太對

介紹這項研究時，有新聞寫到「由南向北的移民，將 DNA 和升級版玉米帶入馬雅地區，發展穩定生產的農業，奠定隨後馬雅文明的基礎」，但是此一論點有明顯瑕疵。進入馬雅領域的移民，和玉米這項農作物有什麼關係呢？

綜合新的遺傳學、考古學線索，我們知道玉米原產於中美洲的墨西哥，超過 9000 年前便被初步馴化，接著往南傳播。然而，要等到好幾千年以後，南美洲才培育出馴化完全的品系，又往北傳播，融入各地當時半馴化的同類，帶動玉米農業的全面升級。

2020 年問世的論文調查貝里斯更南方，宏都拉斯 El Gigante 遺址的古代玉米，得知早於 2300 年前某個時候，有人從其南方引進更佳的玉米品系，但是無法判斷到底多早。當地出土最早的玉米距今約 4300 年，而上述貝里斯的 2 處遺址為 4700 年前；據此猜測玉米進入此一區域，不會比這些年代早太多。

• 延伸閱讀：中美洲2300年前玉米，來自南美洲情慾流動

而遺傳學證據卻指出，在 5600 年前那個時刻，貝里斯已經明顯存在來自南方的血緣。顯而易見，至少在貝里斯的遺址中，南來移民現蹤的年代比玉米更早。

因此我認為，南來移民和南來玉米是兩回事，較早的移民並沒有直接帶著升級版玉米進入貝里斯，大幅改變當地原本的生產方式；玉米是更晚才引進的，不清楚是否牽涉到人群移動。

馬雅文明興起，北方移民加入

古代的繁盛謝幕，受到歐洲人殖民以後，馬雅人並沒有滅團，現在仍然有數百萬人。和超過 3700 年的貝里斯古人相比，現代馬雅人約有 25% 血緣類似其北方，墨西哥高地的族群。由此推論，3700 年前到現代之間，又有由北向南的情慾流動。

「現代馬雅人」的分佈範圍不小，各地可能有點差別。分析中作為現代馬雅人的代表，是貝里斯南部的 Mopan 和 Q’eqchi’ 族群。據台灣頭號馬雅專家​馬雅國駐臺辦事處表示，這兒的馬雅人應該相對更接近墨西哥高地。

貝里斯有人類活動的紀錄超過萬年，不過到了距今 3700 到 5600 年前，只剩下平均 31% 的血緣繼承自本地更早的居民。現代居民的本地最早血緣又降低為 23%，類似南邊的奇布恰族群 52%、類似北邊的墨西哥高地 25%。

遺傳學方面，目前 3700 年前過後缺乏樣本。照考古學的分類，古馬雅文化的前古典期始於 4000 年前，公元 250 年（約 1800 年前）進入古典期（Classic），公元 950 年（約 1000 年前）開始後古典期（Postclassic）。所以可以這麼說，整段馬雅文化幾乎都缺乏遺傳樣本，我們不清楚這段期間的變化過程。

馬雅人在古典期邁向興盛，出現提卡爾、帕連克、科潘、卡拉穆等大型城邦。考古學證據指出，古典期的馬雅人明顯受到其北方的文化影響，後古典期也有不少交流。由此推論，近 4000 年內應該有不少其北方，墨西哥高地區的移民加入馬雅世界，可惜缺乏更直接的證據。這段期間應該非常精彩，希望新的研究不要等太久。

如今世界上依然有幾百萬活生生的馬雅人，繼承祖先的血緣與文化，許多人在中美洲生活。千萬不要誤以為他們滅團惹！

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參考資料

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2. Ancient migrants carrying maize from south were early Maya ancestors, says study
3. The Maya—and the maize that sustained them—had surprising southern roots, ancient DNA suggestsMigrants from the south may have helped spread early farming in Central America
4. Kennett, D. J., Prufer, K. M., Culleton, B. J., George, R. J., Robinson, M., Trask, W. R., … & Gutierrez, S. M. (2020). Early isotopic evidence for maize as a staple grain in the Americas. Science advances, 6(23), eaba3245.
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本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。

國民法官生存指南：用足夠的智識面對法庭裡的一切。

只要控制一個基因，就有黃狗、棕狗、黑狗變化

黑狗、灰狗、棕狗、黃狗、乳牛狗、白狗……狗的毛色非常多變，受到多個基因影響，其中一個基因叫作 Agouti。一項研究調查各種毛色的狗與狼，發現透過不同的調控方式，只要操縱同一個基因，便能產生黑狗到黃狗的深淺變化。

所謂「不同的調控方式」其實是兩段 DNA 序列的組合，在狗被馴化以前已經存在；回溯其演化過程，除了新突變，也涉及未知古狼的遺傳交流。

影響色素的 Agouti（也叫 ASIP）基因不只狗有 ，鼠、兔等哺乳類也都具備。此一基因的蛋白質產物，是個會影響毛囊生產色素的訊號分子，如果不存在，毛囊會生產偏深的 eumelanin 色素；假如存在，會促進偏淺的 pheomelanin 色素形成。

狗狗們都配備一樣的 Agouti 基因，但是基因表現的高低，會導致毛色由淺到深的差異，趨勢是 Agouti 表現愈多，毛色便會愈淺。

不同顏色的狗，基因的編碼 DNA 序列都一樣，那麼基因表現的差異，應該是取決於調控的非編碼序列差異。倘若某些 DNA 變異是影響毛色的原因，我們應該可以看到，具備某款變異的狗是一個顏色，其他變異的狗是另一個顏色。

釐清毛色的遺傳調色盤

為了找到基因型與表現型的關係，研究者定義從很黑到淺黃 5 群不同毛色，比較大家 Agouti 基因周圍的差異。

基因表現受到旁邊的啟動子（promoter）影響，狗的 Agouti 基因有 3 個啟動子，一個距離最遙遠，不同毛色的狗都一樣；而另外兩個啟動子，不同毛色的狗序列有異，看似為影響毛色深淺的成因。

一個啟動子叫作 hair cycle promoter，簡稱 HCP，位置就在基因前方，跟編碼 DNA 連在一起，照序列差異可分為 5 款。另一個啟動子叫作 ventral promoter，簡稱 VP，位置離基因比較遠，可以分為 2 款。

比較各種 HCP 啟動子，5 款中有 3 款會讓基因失去活力；毛色不太受到 Agouti 影響之下，配備 HCP3、HCP4、HCP5 的狗狗都會走深色系。

其餘 2 款，HCP2 令基因表現較低，使得毛色較深；HCP1 讓基因表現較高，毛色較淺，不過仍然會有些色素，毛色將是淺黃狗，不至於到白狗。

另一個啟動子 VP，配備 VP1 的表現較高，毛色淺；配備 VP2 則表現較低，毛色深。

兩段啟動子的序列搭配，可以形成多種組合，例如 VP2 加 HCP4 會是最深的黑狗，VP2 加 HCP1 是棕狗，VP1 加 HCP1 則是最淺的黃狗。

至此，研究者們釐清了毛色表現型與基因型的關係，不過這是怎麼演化而來的呢？進一步分析發現好像有點複雜，有意思的是，VP 與 HCP 的演化史很不一樣。

• 延伸閱讀：《哈士奇的藍眼睛，基因》。之前研究眼睛顏色也發現過，狗的基因不變，調控改變造成顏色不同這回事。

祖傳的毛色調控零件

同一生物分家後，若是不再遺傳交流或受到天擇影響，累積 DNA 改變將隨著時間愈來愈多。因此將大家的遺傳序列擺在一起畫演化樹，呈現的關係通常會符合親戚分家的順序。較晚分家的成員，在演化樹上會比較近，較早分家的則比較遠。

Agouti 基因兩個啟動子周圍的序列，畫出來的演化樹不一樣。只看遠離基因的 VP 周圍序列（48 kb），狗、灰狼、胡狼、豺等親戚，呈現的演化樹和物種關係一致。意思是這段序列的演化，應該是照著親戚分家的過程累積差異。

由序列判斷，VP2 是原本的遺傳型號，後來才衍生出 VP1。長眠於西伯利亞東北部的亞納古狼（Yana），已經配備讓毛色變淺的 VP1，所以這個突變誕生的年代，肯定比他活跳跳的 3.35 萬年前更早，也非常可能早於狗的馴化。

與未知古狼遺傳交流，獲得遠古調控零件

然而，包含基因編碼部分的 HCP 周圍序列（16 kb），各親戚畫出來的演化樹，和物種關係不一樣。狗和灰狼血緣最近，演化樹上卻被歸類到兩個不同分枝。

非洲的豺（dhole） 最早分出，和物種的關係一致。但是在此之後，先分家的是淺色狗和北極狼（Arctic gery wolf），本該與淺色狗被歸為同一群的深色狗和灰狼，之間還夾著衣索比亞狼（ Ethiopian wolf）、郊狼（coyote）、亞洲胡狼（golden jackal），這些親戚關係差異更大的物種。

很明顯，HCP 此一調控基因表現的零件，有狼沒有照著祖傳繼承。詳細考量 DNA 差異，論文推論最可能的狀況是：狗、灰狼、圖博狼（Tibetan wolf，也叫西藏狼、喜馬拉雅狼）、郊狼、亞洲胡狼等親戚，在共同祖先的時期配備 HCP2，很近期的某群狗又衍生出毛色變深的 HCP5。

而圖博狼、北極狼與狗的 HCP1 是哪來的？依照演化關係推論，它本來應該存在於某種未知的古狼，其演化位置處於和豺分家之後，亞洲胡狼、郊狼、灰狼分家之前（約超過 200 萬年）。某個時刻未知古狼基因突變，誕生了 HCP1，又透過情慾交流使 HCP1 傳進其他狼群。

目前資訊不可能得知未知古狼是誰，遺傳交流發生在什麼時候，論文也沒有太多著墨。我們不要太在意細節！只能看出圖博狼似乎保留變化最少的 HCP1 型號，北極狼與狗的 HCP1 改變較多；而某些黑狗的祖先，又衍生出令毛色變深的 HCP3 和 HCP4。

毛色變淺，有助於適應雪地環境？

論文推論，情慾流動而來的 HCP1 能幫助適應雪地。因為住在北極區的灰狼，以及青藏高原與蒙古的圖博狼，兩地環境頗有相似，都配備會讓毛色變淺的 HCP1。

控制毛色的 2 個遺傳零件，最淺組合為 VP1 加 HCP1。現代各地的灰狼中，只有北美洲部分灰狼長這樣，主要住在北極區，歐亞大陸都沒有。

已知的古代樣本中， VP1 加 HCP1 組合最早見於距今 3.35 萬年的亞納古狼；可以推論人類尚未馴化狗以前，古代早有野生的淺毛狼存在。

不過他的近親兼鄰居，3.5 萬年前也住在西伯利亞東北部的泰梅爾古狼（Taimyr）毛色倒是比較深。不見得住在雪地，一定要長成淺毛。

• 延伸閱讀：西伯利亞古狼，冰河時期結束後滅團

你要淺色狗，還是深色狗？

狗最初馴化的狀況，可謂曖昧難解。狗源自某群灰狼，在距今 1.5 到 4 萬年前馴化（亞納古狼的分家時間更早，並非狗的直系祖先），但是具體的時間、地點，一次、兩次或更多次都不清楚。

綜合現有資訊推測，大部分毛色的可能組合，在一萬年前都已經存在；接下來的發展，應該同時受到環境適應與人為偏好影響。

論文分析中，最早的淺黃狗距今 4800 年，位於愛爾蘭；可是遺傳上分家很早的澳洲野犬（Dingo）、新幾內亞唱犬（New Guinea singing dog）也是黃狗，可見黃毛狗的基因歷史悠久。

出土於西伯利亞東北部的若霍夫島（Zhokhov Island，ZKV），距今 9500 年的古狗，遺傳是 VP2 加 HCP4，應當為毛色最深的黑狗。他可謂白雪中的黑色雪橇犬，這是人類為了方便識別，有意挑選的結果嗎？

令毛色變淺的遺傳零件 VP1 和 HCP1，在狗馴化之前已經存在。但是使得毛色變深的突變們，其實也一直誕生，而且是在狗馴化之後多次發生：HCP2 衍生出 HCP5、HCP1 變成 HCP3、HCP1 變成 HCP4。若霍夫古狗的 HCP4 便是早期案例。

最後歸納一下重點。新研究釐清了狗、狼毛色與遺傳的關係：Agouti 基因的兩個調控零件搭配組合，能形成由黑到黃的深淺毛色。毛色既有的可能性中，野生狼受到環境影響；馴化狗出現以後，除了環境適應，還取決於人為的偏好。

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參考資料

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2. Dog coat patterns have ancient origin
3. Genetic enigma solved
4. Bergström, A., Frantz, L., Schmidt, R., Ersmark, E., Lebrasseur, O., Girdland-Flink, L., … & Skoglund, P. (2020). Origins and genetic legacy of prehistoric dogs. Science, 370(6516), 557-564.
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6. Ramos-Madrigal, J., Sinding, M. H. S., Carøe, C., Mak, S. S., Niemann, J., Castruita, J. A. S., … & Gopalakrishnan, S. (2020). Genomes of Pleistocene Siberian wolves uncover multiple extinct wolf lineages. Current Biology.

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