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給牛奶考個古:牛奶可不是隨隨便喝上的

果殼網_96
・2014/01/12 ・2826字 ・閱讀時間約 5 分鐘 ・SR值 570 ・九年級

(譯者 / 綿羊C)20世紀70年代,波蘭一個石器時代遺址出土了一些奇怪的佈滿小孔的陶質碎片。2011年一位地球化學家在這些陶片中驗出了大量的牛奶脂質——這證明早期的農民利用這些陶片做為篩子,將牛奶中富含脂質的固體物質和液體狀的乳清蛋白分離。這一發現使得這些波蘭文物成了世界上已知最早的奶酪製作的證據。

這項發現是歐洲牛奶史研究成果的一部分,而研究牛奶史能夠闡釋奶製品對人類在歐洲大陸的開拓與定居所產生的深遠影響。在最近的冰河時期,牛奶對成年人來說還是種毒藥。與兒童不同,成年人無法產生分解牛奶中主要糖分乳糖的酶。但在約1.1萬年前的中東,隨著農耕逐漸取代了捕獵和採集,養牛者們學會了用發酵牛奶製成奶酪或酸奶的方式將乳製品中的乳糖降到人類可以承受的水平。又過了幾千年,一個基因突變擴散到了整個歐洲,使人類獲得了產生乳糖酶從而終生飲用牛奶的能力。這一適應為人類開發了一個全新的豐富營養的來源,讓人們得以撐過歉收的年頭。

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乳糖酶熱點圖。只有三分之一的人成年後可以產生乳糖酶從而能夠飲用牛奶。 橫軸:可以飲用牛奶的成年人百分比。
圖片來源:nature.com

這場牛奶革命可能是歐洲南部的農民和放牧者得以橫掃歐洲大陸、取代存在了幾千年的狩獵採集文化的主要原因。以考古學的角度來看,他們擴散的速度相當快。這場移民潮為歐洲留下了永久的印記——與世界上許多地區不同,歐洲的大部分人如今都可以耐受乳糖。科學家認為,大部分歐洲人可能都是歐洲最早具備乳糖耐受性的農民的後代。

強壯的胃

幼童幾乎都可以產生乳糖酶以分解母乳中的乳糖。但隨著他們逐漸成熟,大多數人的乳糖酶基因都會被關閉。大部分保留了喝牛奶能力的人其血統都可以追溯到歐洲,歐洲人的乳糖耐受性似乎與乳糖酶基因附近一個胞嘧啶變為胸腺嘧啶的單一核苷酸突變有關。這一突變的發生相對較遲。科學家們通過觀察現代人的基因多樣性並用電腦模擬了相關突變在古代人群中的擴散方式,估算出乳糖耐受性等位基因大約出現在7500年前的匈牙利。

強大的基因

乳糖耐受性基因的出現提供了巨大的演化優勢。在2004年的一項研究中,科學家們估算具備這一突變的人產生的可育後代比不具備這一突變的人多19%,優勢之巨在整個基因組中名列前茅。這種優勢傳遞了幾百代,幫助一群人佔領了一個大洲。但科學家認為這種優勢只有在人群有鮮奶來源並攝取奶類時才能發揮,這是基因和文化共同演化的過程,兩者互相依存。通過研究人類分子生物學和古代陶器的考古學與化學原理,科學家們不但希望找出基因與文化互相作用的歷史,還希望能搞清現代歐洲人起源的一個關鍵問題、一個考古學上長期存在的問題——他們到底是憑藉優勢取代了本地人群的中東農民的後裔,還是本土狩獵採集者的子孫?

簡報1
圖片來源:nature.com

在動物骨骼研究的基礎上,科學家們提出中東地區的乳製品業可能可以追溯到人類首次馴養動物的時候,即1.05萬年前。這時中東剛剛開始新石器革命——經濟模式由狩獵採集業轉向農業的過程。獲取乳製品可能是人類開始捕捉和飼養牛、綿羊和山羊等反芻動物的原因之一。隨後乳製品業便與新石器革命一同擴散開來。農業在之後的2000年間從安那托利亞傳播到歐洲北部,而乳製品業的傳播也遵循這一模式。單純分析乳製品業的發展模式,並不能表明新石器革命在歐洲的擴散方式到底是通過演化還是替代,但牛骨卻為這一問題提供了重要線索。科學家們發現,歐洲的新石器時代遺址的家牛與中東地區的牛類親緣關係最近,與本土的歐洲野牛親緣較遠。對中歐一些遺址的古人類DNA的研究也得出了類似的結論。這說明新石器時代的農民並非土著狩獵採集者的後代。在很長一段時間裡,歐洲大陸考古學的主流觀點是新石器時代的農民是中石器時代的狩獵採集者後裔。但科學家們的最新證據卻給出了一個完全相反的結論。

喝奶還是吃肉?

鑑於早在歐洲出現乳糖耐受基因的幾千年前中東便已經出現了乳製品業,古代放牧者一定是找到了可以降低牛奶中乳糖含量的方法。目前看來他們很有可能是採用了把牛奶製成奶酪或酸奶的方式。為了驗證這個理論,科學家們對古代陶器進行了化學檢測,這些檢測能夠測出殘留的脂質到底來源於肉還是奶、來源於反芻動物還是其他動物。他們在中東新月沃土出土的至少有8500年歷史的陶器上找到了牛奶脂質,再加上波蘭陶器的分析結果,證明在6800~7400年前的這段時間裡,歐洲的放牧者已經開始製作奶酪作為食物之一。那時乳製品已經成了新石器人食譜的一部分,但還沒能成為經濟中的重要組成部分。

第二個階段——直接飲用奶——乳糖耐受基因進展得比較緩慢,並且似乎需要乳糖耐受性的廣泛傳播作為基礎。乳糖耐受基因在出現後經過了一段時間才在人群中普遍起來,科學家研究了古人類DNA樣品中的突變,發現這種突變出現在德國北部的時間是6500年前。群體遺傳學專家解釋這一性狀可能是隨著中東的新石器文化進入歐洲的,這些人的耕種和放牧技術使他們的競爭力比當地的狩獵採集者更勝一籌。隨著歐洲南部的人們向北推進,乳糖耐受基因也乘上了這場人類遷移的東風。乳糖耐受性在歐洲南部的傳播卻沒那麼容易,因為早在這種突變出現以前新石器時代的農民們就已經在這裡安定了下來。但隨著農業社會向北、向西推進,乳糖耐受性帶來的優勢產生了巨大的影響,遷移人口的迅速增長也令乳糖耐受基因的基因頻率得到了提高。這種擴張模式至今仍有跡可循。在歐洲南部,乳糖耐受性相對罕見——在希臘和土耳其人口中的比例低於40%。但在英國和斯堪的納維亞,超過90%的成年人都能消化牛奶。

牛的勝利

到了新石器時代晚期、青銅時代早期,即約5000年前,乳糖耐受基因在歐洲北部和中部的大部分地區已十分普遍,牧牛業在文化中已佔據了主要地位。牛骨在許多歐洲中部和北部的新石器時代末、青銅時代初的遺址中佔到了動物骨骼的三分之二以上。不過讓科學家們仍感困惑的是,在這些地區攝取牛奶的能力為什麼能帶來這麼大的優勢。有人提出,隨著人們向北遷移,攝入牛奶成了抵禦饑饉的有力手段。乳製品在較寒冷的地方可以保存更久,無論什麼季節、收成好壞都能為人們提供豐富的熱量。也有人認為牛奶帶來的優勢——這一優勢在北方尤為明顯——可能是因為其中含有較豐富的維生素D,可以幫助人們預防像佝僂病這樣的疾病。人類只有在陽光照射下才能合成維生素D,而對北方人來說冬天很難獲得足夠的日曬。但是乳糖耐受性在陽光普照的西班牙也普遍存在,這使得維生素D理論依舊存疑。

這個對乳製品和乳糖耐受基因的研究為科學家們樹立了一個榜樣,即考古問題也可以用許多不同領域的知識和工具來解答,集考古學、古人類學、古代DNA和現代DNA、化學分析之力解決一個問題。還有很多其他飲食變遷的相關問題都可以這樣研究,比如澱粉酶、乙醇脫氫酶的起源。

原文編譯自Nature News:Archaeology: The milk revolution

轉載自果殼網


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果殼網_96
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霍亂也有自己的免疫系統?想要入侵人體,卻不想被感染!

寒波_96
・2022/05/19 ・3396字 ・閱讀時間約 7 分鐘

由霍亂弧菌(Vibrio cholerae)引發的霍亂,是常見的人類傳染病。有意思的是,霍亂弧菌這般能入侵生物體的細菌,本身也會被病毒等異形入侵,有免疫的需求。

引起霍亂的霍亂弧菌。圖 / Wikimedia

在最近發表的論文中,霍亂向我們展現了以前未知的免疫手法,不但能抵抗病毒,還能對付「質體」。霍亂究竟如何避免成為宿主的命運?質體又是什麼呢?[參考資料 1, 2]

細菌 vs 質體 vs 病毒大亂鬥:細菌也不想被寄生

細菌和人類一樣,都是用染色體上的 DNA 承載遺傳訊息。不過除了染色體以外,細菌也常常配備額外的「質體(plasmid)」,它們是 DNA 圍成的圈圈,獨立於細菌的染色體之外,具有自己的遺傳訊息,會自己複製。

細菌的遺傳物質,除了自己的染色體外,時常還額外攜帶數量不一的質體。圖/Bacterial DNA – the role of plasmids 

質體如果單方面依賴細菌供養、當個快樂的寄生蟲,那麼對細菌來說,質體就是個占空間的東西,只會耗費宿主的資源,對細菌是最差的狀況。但是,質體上也有基因,如果那些基因具備抗藥性等作用,那質體便對細菌有利。換句話說,質體和細菌的關係並不一定,有可能是有利、有害,或是沒有利也沒有害,視狀況而定。

細菌有時候具備攻擊質體的能力,例如近來作為基因改造工具而聲名大噪的 CRISPR,原本便是細菌用來抵禦病毒、質體的免疫系統。神奇的是,許多攻擊目標為質體的 CRISPR 套組,本身就位於質體上頭,令人懷疑其動機不單純。

比方說,A 質體攜帶一套攻擊 B 質體的 CRISPR,那麼 A 質體的目的,到底是保護自己寄宿的細菌不被 B 質體入侵,或是維護自己的地位不要被 B 質體搶走呢?不好說,不好說。

細菌對付質體的手段除了 CRISPR,還有一招是利用「Argonaute」蛋白質,啟動針對質體的排外機制;有時候兩者兼備,就是不給質體活路。[參考資料 3]

了解上述資訊,便能體會霍亂新研究的奧妙:質體無法生存的霍亂弧菌,既沒有 CRISPR,亦沒有 Argonaute,卻有以前不知道的另外兩招。

沒有質體的霍亂弧菌

儘管大家的印象中,霍亂就是一款危害人類的傳染病,不過野生的霍亂弧菌有很多品系,除了 O1 和 O139 兩個亞型之外,大部分其實不怎麼會感染人類。歷史上霍亂有過七次大流行,目前第七次大流行的型號為 O1 旗下的 E1 Tor,也稱作 7PET。

過往導致大流行的型號以及野生霍亂品系,細菌中一般都帶著質體,可是如今廣傳的 E1 Tor 卻常常沒有。假如人為將質體送進細菌體內,一開始倒是沒什麼阻礙,可是複製繁殖十代以後的細菌,卻幾乎不再擁有質體。

因此我們可以假設,霍亂第七次大流行的主角,可能比同類們多出些什麼,讓它新增了排除質體的能力。既然不是其餘細菌使用的 CRISPR 與 Argonaute,應該是某種目前未知的手段。

研究者一番搜尋後,從霍亂基因組上找到 2 處有關係的區域,稱它們為 DdmABC 和 DdmDE(Ddm 為 DNA-defence module 縮寫),兩者各自都有排擠新質體的能力,一起合作效果更好。

霍亂弧菌有 2 個染色體(左、右),DdmABC 位於第一號染色體(左)的 VSP-II 區域(圖中寫成 VSP-2),DdmDE 位於 VPI-2 區域。圖/Molecular insights into the genome dynamics and interactions between core and acquired genomes of Vibrio cholerae

兩套手法獨立運作,就是不要讓質體留下!

DdmABC 與 DdmDE 都能替霍亂細胞排除質體,但是運作方式不同。

DdmDE 會直接攻擊,令質體無法繼續在細菌體內生存,尤其容易攻擊比較小的質體;這個攻擊過程中,應該有其他蛋白質參與,不過詳細機制仍有待探索。

負責打擊質體的 DdmDE,其基因周圍還有兩套免疫系統的基因:R/M 與 Zorya,它們的任務都是消滅入侵的噬菌體(感染細菌的病毒)。因此霍亂的染色體上,這些基因共同構成一組對抗外來異形的陣地,稱為防禦島(defence island)。

DdmABC 則似乎更傾向「促進選汰」的手法,霍亂如果攜帶質體,不論質體自身大小,DdmABC 都會產生毒性;這使得質體數目較少的細菌,繁殖時產生競爭優勢,多代以後脫穎而出的霍亂,將剩下不再攜帶質體的個體。

有意思的是,霍亂細胞的 DdmABC 能排擠質體,也能屠殺入侵的噬菌體。所以它是一套雙重功能的免疫系統,同時防禦噬菌體和質體這兩種異形。

霍亂弧菌中 DdmABC 與 DdmDE 為兩套獨立運作的免疫系統,DdmABC 能排除入侵的病毒和質體,DdmDE 會直接攻擊質體。圖/參考資料 2

演化上 DdmABC 與 DdmDE 從何而來呢?在資料庫中比對 DNA 序列,ABCDE 這 5 個基因都找不到非常相似的近親基因,所以本題暫時不得而知。

其餘霍亂同類都沒有這兩串基因,所以它們是 E1 Tor 品系新獲得的玩意;幾個新基因組合形成新功能,或許有助於 E1 Tor 當年在霍亂內戰中勝出,成為第七次大流行的主角。總之,它們都通過長期天擇競爭的考驗,贏得一席之地。

質體對細菌可能有害也可能有利,若是通通不要,等於是徹底斷絕獲利的機會。如今廣傳的這款霍亂,為什麼演化成這般樣貌,值得持續探索。

一隻細菌配備對付不同入侵者的多款免疫系統,一如一艘巡洋艦配備的多款防禦系統,不論敵人從陸地、海面、空中發射飛彈,或是從海底用魚雷攻擊,都有防守的應變手段。然而,再怎麼周詳的防禦設計,都有被突破的機會。圖/wiki

戒備森嚴,多重防禦的細菌免疫

由這些研究我們可以觀察到,細菌儘管是只有一顆細胞的簡單生物,也配備多重免疫系統,抵抗各種入侵者。以極為成功的霍亂 E1 Tor 品系來說,它配備 R/M、Zorya、DdmDE 三款防禦病毒的機制,以及 DdmABC、DdmDE 兩套排擠質體的手法,能夠全方位對抗試圖入侵的病毒和質體。

霍亂弧菌之外的許多細菌,又配備記錄入侵者遺傳訊息的 CRISPR 系統,精準識別目標並且攻擊,類似人類的後天免疫。CRISPR 此一特質,使它變成智人的基因改造工具。

而類似先天免疫,無差別切割入侵者的 R/M 系統,其各種限制酶(restriction enzyme),早已從 1970 年代起成為常見的基因改造工具,可謂分子生物學實驗的元老。

新發現霍亂的 DdmABC、DdmDE 免疫系統,除了增加學術知識,也有應用潛力。探索細菌、質體、病毒間的大亂鬥,不只能認識更多免疫與演化,也可能找到對付細菌的新招,還有機會啟發分子生物學的新工具。

延伸閱讀

參考資料

  1. Jaskólska, M., Adams, D. W., & Blokesch, M. (2022). Two defence systems eliminate plasmids from seventh pandemic Vibrio cholerae. Nature, 1-7.
  2. Cholera-causing bacteria have defences that degrade plasmid invaders
  3. Kuzmenko, A., Oguienko, A., Esyunina, D., Yudin, D., Petrova, M., Kudinova, A., … & Kulbachinskiy, A. (2020). DNA targeting and interference by a bacterial Argonaute nuclease. Nature, 587(7835), 632-637.

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁


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寒波_96
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生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。