好細菌能讓我們的身體發揮重要的功能，但壞細菌卻會溜進我們體內，害我們生病！該怎麼趕跑討厭的壞細菌呢？

這些就是細菌
These are bacteria.

肉眼看不見的細菌，可是五花八門。

細菌是很小很小的生物。
Bacteria are very small living things.

細菌比我們的細胞還要小，但別小看了這群生物。

你的身體裡面跟外面，都有很多細菌，這一大群細菌就叫做微生物相。
Your body has lots of bacteria both inside and outside. This is called your microbiome.

身體若要維持健康，缺不了一群好細菌。

抗生素只對細菌有用，卻對病毒或真菌沒有效，所以沒辦法讓病毒引起的感冒好起來。
Antibiotics only work on bacteria, not viruses or fungi, so they won’t help you get over a cold (which is a virus).

細菌、病毒、真菌可是不一樣的病原體喔。

很多抗生素都會黏住細菌體內稱為蛋白質的特殊小工人。
Many antibiotics stick to special workers in the bacteria, called proteins.
在抗生素的作用下，蛋白質就沒辦法做它們的工作了，例如蓋細胞壁或是閱讀指令。
With the antibiotic in the way, the protein can’t do its job, like building a wall or reading instructions

抗生素的作用機制各異，像是阻止蛋白質工作。

——本文摘自《寶寶醫學院：中英雙語繪本系列套書》（細菌與抗生素），2022 年4月，台灣愛思唯爾出版。

吸菸對健康的危害眾所皆知，許多吸菸者為了身體健康而嘗試戒菸，但戒菸過程卻遇到體重發胖的難題，導致許多吸菸者難以成功戒菸。長久以來，科學家們試圖了解戒菸導致體重發胖的生理機制。

過往研究發現吸菸會讓人沒有食慾，是因尼古丁作用在位在下視丘的尼古丁乙醯膽鹼的受器，改變人類體內能量供需的平衡。一直以來，科學家相信戒菸後體重增加，是因為戒菸後，體內少了尼古丁抑制食慾。

然而，來自以色列魏茲曼科學研究所（Weizmann Institute of Science）的 Leviel Fluhr 卻有不一樣的看法^[2]，他認為抽菸可能也會改變「腸道內的微生物群系」，並且試圖從其差異找到戒菸與體重變化的關係。

腸道內的微生物群系

腸道內微生物群系（microbiome）由上兆的微生物組成，包括病毒、細菌、真菌。這些腸道內的小小居民們其實對主人的健康有很深刻的影響。有許多疾病都被證實和腸道內微生物群系有關，包括自體免疫疾病、過敏、癌症等等^[1]。這些微生物也會影響食物以及藥物在腸道的吸收。

「You are what you eat.」所代表的意義，可能超越字面上的翻譯。我們每天攝取的食物、添加物、環境荷爾蒙，都會改變腸道內的微生物群系。而 Fluhr 正是由這個角度，來探討戒菸之後體重的變化趨勢。

戒菸變胖，不單只是缺少尼古丁而已

在 Fluhr 的第一個實驗中，他們將老鼠分成四組，分別是不暴露菸害、暴露菸害、接受抗生素但不暴露菸害、接受抗生素且暴露菸害。

暴露菸害是模擬人類的抽菸行為，不暴露菸害當然就是模擬從未抽菸的人。其中兩組老鼠還有在實驗介入前使用抗生素，使用抗生素是為了控制老鼠腸道內的微生物群系，更精確地來說，是剔除微生物群系中的「細菌」，以此作為對照組，證明「戒菸後體重增加不單是尼古丁消失」造成的。

最終實驗發現，比起沒有使用抗生素的老鼠，在接受菸害前使用過抗生素的老鼠，暴露後戒斷時期體重增加的趨勢相對比較低，而且差異非常顯著。換句話說，在正常狀況下（也就是沒有接觸抗生素，腸內有菌的狀況下），戒菸後的體重增加與腸道內微生物群系有關。

移植「暴露菸害的微生物群系」，有同樣效果

在第一個實驗確認了戒菸後體重增加並非只是缺少尼古丁，腸道內微生物群系也可能影響體重後，Fluhr 的第二個實驗就決定來測試看看，這些微生物群系的影響有多大：他把先前實驗老鼠的腸道微生物群系（也就是糞便）移植到原本無菌的老鼠體中。

一組是移植「有暴露過菸害的老鼠腸道內微生物群系」，另一組則移植「未暴露過菸害的老鼠腸道內微生物群系」。移植了先前接觸過菸害的老鼠的腸道菌叢後，被移植的老鼠體重增加的幅度，大於移植了未暴露過菸害的老鼠的腸道菌叢。

• 延伸閱讀：擁有「長不胖」的腸道菌相，跟基因缺失有關！？
• 延伸閱讀：要解決肥胖，先了解你的微生物朋友吃什麼──《微生物的巨大衝擊》

微生物菌叢的代謝差異，是戒菸者變胖的主因

上述的實驗結果表明了尼古丁在下視丘的抑制食慾訊號，並不是戒菸後體重增加的唯一解釋，腸道微生物群系的差異也是原因之一。

Fluhr 為實驗結果提供了新的說法。暴露過菸害的微生物菌叢產生了許多不同的代謝產物，部分的代謝產物能幫助個體由攝取的食物中提煉出更多可利用能量。

其中，一種名叫二甲基甘氨酸（Dimethylglycine）的分子，就是這些代謝產物的一員。二甲基甘氨酸是甘氨酸（Glycine）的衍生物。食物中的蛋白質在腸道消化後，分解成各式多肽，進一步再被分解成胺基酸，而甘氨酸就是其中一種胺基酸。菸害會讓腸道內促進二甲基甘氨酸生成的酶增加，令二甲基甘氨酸變多。

實驗發現，暴露了菸害的老鼠，血清中的二甲基甘氨酸含量比較高。給了二甲基甘氨酸添加劑的老鼠，不論有沒有經過抗生素處理，體重都會增加比較多。相反來說，如果剔除了老鼠們的食物中產生二甲基甘氨酸的前驅物質硫酸膽鹼（choline sulfate），老鼠暴露菸害後的體重增加就沒有那麼顯著。

從腸道微生物組成角度，檢視吸菸對健康的影響

微生物菌叢在暴露過菸害後產生的代謝產物，除了解釋戒菸後體重增加，也可能解釋菸害如何造成其他疾病。

甘氨酸，除了是組成蛋白質的其中一種氨基酸，也是一種組成神經傳導物質的原料。神經傳導物質就是在神經突觸間，接替神經脈衝，傳遞神經訊息的化學物質。當癮君子拿起香菸、將裊裊煙霧吸入肺葉、進入肺泡、擴散入血流，腸道內的菌叢組成就再也不同。而這些腸道內的變化，改變了甘氨酸以及其衍生物的代謝。甘氨酸多才多藝的特性，讓它在腸道內的濃度變化，有如蝴蝶效應般，影響許多不同系統。譬如說，甘氨酸在人體內濃度的多寡，就與糖尿病有關^[4]，甘氨酸的代謝出現異常也會導致神經性疾病^[5]。

儘管有許多動物實驗提供戒菸後體重增加的生理證據，但真正的議題是：如何從動物模型轉到人類臨床現象。目前我們只知道戒菸後體重增加的高危險群是女性、低收入、飲食不良、缺乏運動、重度煙癮者。

逆向思考：運用微生物代謝或可幫助其他疾病

了解菸害的代謝物如何影響戒菸後的體重增加，甚至改變個體的健康後，Fluhr 試著從臨床治療的角度來看這個發現。有沒有可能把老鼠的模型實驗結果帶到臨床醫學，突破醫學瓶頸呢？就戒菸後體重增加的現象來說，只要改變這個微生物叢的變化，這個現象就可能有解！

譬如說，如果做出可以降低甘氨酸前驅物的藥物，或是發明可以降低微生物菌叢產生的代謝物的療法，戒菸後的體重增加可能就不復存在。從另一個角度切入，如果之後的實驗，破解出到底是哪些代謝物質重塑了腸內菌叢，並且由香菸中剔除這些物質，也可能是解法之一。

從另外一個完全相反的思維來看，對於急需增加體重的人，這些代謝物質可能是這群人的神藥。舉例來說，因為被癌症侵襲，而體重直直掉的病人（惡體質），就可能很需要這些代謝物質。

Fluhr 的實驗讓戒菸後體重增加的現象有新的解釋，他把焦點由先前的尼古丁在腦中的作用，轉移到腸內的菌叢組成。不僅如此，他的實驗更開啟了除了體重變化以外，香菸對健康影響的新的討論方向，並且不落窠臼的從臨床角度出發，企盼由老鼠實驗，解答戒菸以及體重變化的難題。

延伸閱讀：菸煙相報何時了？關於香菸、加熱菸和電子煙你該知道的事

參考資料

1. The gut microbiome​​
2. 以色列魏茲曼科學研究所
3. Metabolomics in Prediabetes and Diabetes: A Systematic Review and Meta-analysis
4. Chapter 21 – Disorder: Glycine encephalopathy
5. Gut microbiota modulates weight gain in mice after discontinued smoke exposure

人體內外住著許多微生物，腸道、皮膚、生殖器官、口腔等部位有不少微生物與人共生，可謂小小生態系。這些迷你生物們種類繁多，多半無法人為培養，從前難以研究。

受惠於科技進步，如今可以直接定序樣本中所有 DNA，拼湊不同生物的基因組。因此即使是無法培養、甚至是前所未知的微生物，都有機會被新的辦法找到。

同樣概念也能用於古時候的樣本，了解古代的共生微生物。最近有 2 篇論文發表，分別探討和古代人類共生的口腔與腸道菌。

從牙結石獲得古代口腔微生物

研究古人口腔中的微生物，比研究皮膚、腸道等其他部位容易。這是因為軟組織很難保存，即使有軟組織，除了冰人奧茲等罕見案例之外，裡頭的微生物也很難留下蹤影；相較之下，口腔中的各種成分卻常常會進入牙結石，和牙齒一同遺留至今。

過往曾有一些古代智人牙結石的研究問世，而距今數萬年之久的尼安德塔人，也有過幾件樣本發表。

這次的兩篇新論文，除了 15 個已知樣本之外，又獲得 109 個新的牙結石；這總共 124 件的樣本，分別來自美洲的吼猴，非洲的大猩猩、黑猩猩，數萬年前的尼安德塔人和智人，以及更近期的智人。^{[1, 2]}

各種靈長類動物之間，有些共通的微生物款式，由此可以推論，某些微生物，與靈長類應該有著長期的共生關係，也許超過千萬年。口腔中的微生物，主要有鏈球菌屬（Streptococcus）、放線菌屬（Actinomyces）、細梭菌屬（Fusobacterium）、棒狀桿菌屬（Corynebacterium）幾大類。

研究微生物常常碰到的困難是，近親彼此間變化太多，也有很多不知道的款式。這回由人類牙結石取得的口腔微生物們，根據遺傳差異總共可以歸類為 27 個屬（genus）的層級，可是其中 3 群竟然連名字都沒有。

也就是說，儘管它們曾經是人類口中主要的微生物，整個屬卻都沒有已知的資訊。對於共生微生物，還有太多未知之處。

歐洲智人與尼安德塔人，口腔共享微生物？

這回獲得年代最早的樣本，是距今約 10 萬年的尼安德塔人，來自東歐的塞爾維亞 Pešturina 遺址，其餘數萬年前的尼安德塔人，則位於西班牙、比利時、義大利。

有趣的是，早於 1.4 萬年前的歐洲智人，和更早的尼安德塔人有類似的口腔微生物組成；晚於 1.4 萬年的歐洲智人卻明顯不同，接近後來的智人。已經知道距今 1.4 萬年過後有不少移民進入歐洲。看來狀況是：不同人群，也攜帶不同的口腔微生物。

歐洲較早智人的口腔微生物，和尼安德塔人有直接關係嗎？口腔微生物的形成和寶寶的照顧者有關，研究者因此推論，當初進入歐洲見到尼安德塔人的智人，雙方有過小孩，也獲得了尼安德塔人的口腔微生物。^[3]

問題是，上述推論不符合已知證據。智人繼承的尼安德塔人 DNA 皆來自超過 5 萬年前，非洲外族群尚未分家以前的階段。超過 4 萬年前進入歐洲的智人，確實見過尼安德塔人，有些人還有過更多遺傳交流；但是他們後來都滅團了，和更晚的歐洲智人沒有直接關係。^{[4, 5]}

• 延伸閱讀：最初移民歐洲的智人，與尼安德塔人情慾交流，但是後來滅團

與尼安德塔人擁有類似口腔微生物，距今 1.4 到 3 萬多年前的歐洲智人，非常可能是在尼安德塔人消失以後才進入歐洲，其實沒有見面的機會。雙方的口腔微生物之所以相似，我想並非來自直接交流，而是另有原因。

即使沒有農業，智人與尼安德塔人都吃很多澱粉？

另一項值得一提的發現是，尼安德塔人與智人的口腔，都存在不少會消化澱粉的鏈球菌型號。如果飲食中沒什麼澱粉，這類微生物不太可能這麼豐富；由此推論，尚未發明農業的智人，甚至是尼安德塔人，或許平時都攝取不少澱粉。

古今的智人飲食可謂千變萬化，即使沒有米、麥、玉米等農作物，不依賴農業，光憑採集塊根、塊莖、果果等食物，也能獲得大量澱粉。

至於尼安德塔人吃什麼，目前了解仍很有限。有些研究認為尼安德塔人主要吃肉，尤其是大型植食動物的肉。這回提出的大量澱粉，仍是需要驗證的論點。

• 延伸閱讀：短篇 尼安德塔人，主要吃肉肉

我個人的想法是，即使沒有農業，仰賴所謂的採集、狩獵、漁業，不同時空的智人飲食也差異很大，尼安德塔人或許也是如此。有些吃肉當主食，有些大量攝取澱粉，搞不好更接近實際狀況。至今取樣非常有限下，難以評估尼安德塔人的飲食多元性。

一千多年前美洲古人的腸道菌

住在腸道的微生物們會影響消化、免疫等功能，近年來知名度大增，可能連榕樹下的阿伯都知道。

近日發表的另一項研究，獲得了距今 1000 到 2000 年前，幾位美洲古人的腸道菌。取樣腸道菌通常不會深入腸道，而是由糞便採樣。新研究也是如此，稀有的樣本來自美國西南部 3 處遺址的糞便化石。^{[6, 7, 8, 9, 10]}

研究者嘗試 15 個樣本，成功 8 個，定序當中所有 DNA 後，總共拼湊出 498 種細菌的基因組。這兒想要探索的對象是「古代」「腸道菌」，排除疑似非古代的樣本後剩下 209 個，其中只有 181 種源自腸道，最有機會真的是古代人的腸道菌。

微生物數量多、突變多，品系差異千變萬化，大部分不在人類的認知內；這類研究方法又是靠拼湊 DNA 推測，沒有獲得完整的真正細菌。因此這兒的「種」和一般講的物種不太ㄧ樣，指的是 species-level genome bin，簡稱 SGB。為求方便，本文直接寫成種。

181 種古代腸道菌中有 39%，也就是 61 種之前沒有見過。它們或許已經消失，或是古代美國西南部獨特的款式。探索古代微生物時，發現未知的微生物算是常態。

呼應人類大歷史的腸道共生關係

古代和 789 位現代人相比，大部分腸道菌種類還是共通的，不過遺傳上有點出入。古代樣本拼湊出 2 款 Methanobrevibacter smithii，中文姑且稱之為「史密斯甲烷短桿菌」。甲烷短桿菌常常在腸道發現，它們不是細菌，是古生菌（archaea，也叫作太古生物）。

超過一千年的 2 款史密斯甲烷短桿菌，遺傳上彼此最相似，落在現代樣本的 DNA 變異之內。估計所有這類古生菌共同祖先的年代，介於距今 5.1 到 12.8 萬年之間，平均 8.5 萬年前。似乎是智人祖先離開非洲時，裝在肚子裡，一起帶著走的腸道菌之一。

有意思的是，美洲古代古生菌和最近同類分家的年代，介於距今 1.6 到 4 萬年之間，平均 2.7 萬年前。倘若估計正確，大概落在智人移民美洲，與亞洲漸漸分家的年代範圍。

這些與人共生的微生物，也隱藏著遷徙移民史的線索。

尚未工業化，沒有抗生素的年代

生活環境、日常飲食，都是影響腸道菌組成的主要原因。和 789 位現代人相比，古人的腸道菌較接近非工業化社會的人，和工業化社會的人差異很明顯，符合預期。

基因層次上，工業化社會現代人的腸道菌，有比較多分解聚糖（glycan）的基因（endo-4-O-sulfatase、SusD-like protein）。

相對地，古人和非工業化現代人的腸道菌，則有較多分解澱粉、肝糖（glycogen）的基因（carbohydrate-active enzyme，簡稱 CAZyme）；另外它們的可動遺傳因子也比較多（mobile genetic element，例如轉座子），也許在變動的環境下，有助於增加適應力。

但是不論工業化或非工業化社會的現代人，腸道菌配備對抗抗生素的基因，都明顯比古人更多。讓我們一瞥抗生素廣泛使用後，對腸道菌的影響。

上述兩項研究，不管論點有無道理，樣本都相當難得，肯定是酷炫的研究！

延伸閱讀

• 短篇 由尼安德塔人牙結石獲取DNA，研究飲食習慣
• 短篇 尼安德塔人，主要吃肉肉
• 短篇 北美洲最早被吃掉的野生馬鈴薯，在一萬多年前的猶他
• 沒有化石沒關係，從泥土也能取得尼安德塔人DNA！
• 比維京人更古老的北歐天花，也許不如後來致命？傳染病的演化史
• 最初移民歐洲的智人，與尼安德塔人情慾交流，但是後來滅團
• 歐洲最早的智人時尚 Runway 在哪裡？在4.6萬年前的保加利亞啦
• 超過4.5萬年捷克金馬小姐，最古早已知智人DNA
• 反映古早人遷徙的胃幽門螺旋桿菌
• 美洲考古懶人包，Make America Great Again!
• 十年養一菌！普羅米修斯古生菌，加入洛基、索爾的阿斯嘉殿堂

參考資料

1. Yates, J. A. F., Velsko, I. M., Aron, F., Posth, C., Hofman, C. A., Austin, R. M., … & Warinner, C. (2021). The evolution and changing ecology of the African hominid oral microbiome Proceedings of the National Academy of Sciences, 118(20).
2. Turns out developing a taste for carbs wasn’t a bad thing
3. The surprising evolutionary history of our oral bacteria
4. Hajdinjak, M., Mafessoni, F., Skov, L., Vernot, B., Hübner, A., Fu, Q., … & Pääbo, S. (2021). Initial Upper Palaeolithic humans in Europe had recent Neanderthal ancestry. Nature, 592(7853), 253-257.
5. Prüfer, K., Posth, C., Yu, H., Stoessel, A., Spyrou, M. A., Deviese, T., … & Krause, J. (2021). A genome sequence from a modern human skull over 45,000 years old from Zlatý kůň in Czechia. Nature Ecology & Evolution, 1-6.
6. Wibowo, M. C., Yang, Z., Borry, M., Hübner, A., Huang, K. D., Tierney, B. T., … & Kostic, A. D. (2021). Reconstruction of ancient microbial genomes from the human gut. Nature, 1-6.
7. Ancient human faeces reveal gut microbes of the past
8. Ancient gut microbiomes may offer clues to modern diseases
9. Research reveals ancient people had more diverse gut microorganisms
10. Piles of ancient poop reveal ‘extinction event’ in human gut bacteria

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。