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擁有「長不胖」的腸道菌相,跟基因缺失有關!?

活躍星系核_96
・2016/12/13 ・1445字 ・閱讀時間約 3 分鐘 ・SR值 628 ・十年級
  • 圖片僅供示意,與本實驗無關。source:Alexas_Fotos

國家衛生研究院免疫醫學研究中心高承源助研究員的團隊,發現宿主調控腸道菌相(gut microbiota)平衡的新機制,並證明特定腸道菌相能有效增加宿主能量消耗而達到抑制飲食所引起肥胖的效果。此研究成果也證實遺傳基因和飲食因素對腸道菌相的平衡皆有關鍵作用,近期發表於《自然》系列期刊:《自然微生物》(Nature Microbiology

存在人體內外的微生物總數有人體細胞總數的數倍之多,稱之為「人體微生物群系」(human microbiome),有別於以往認為細菌有害健康的刻版印象,近年許多研究發現,這些數量龐大的微生物,在維持人體健康上扮演重要角色,與人體形成一種共生關係。其中,腸道菌相的平衡,與人體肥胖代謝疾病、自體免疫疾病、癌症與精神及神經退化等疾病皆有密切關聯,可視為人類維持健康重要的共生夥伴。

截圖自泛科學動畫《誰才是你身體的主人?》
截圖自泛科學動畫《誰才是你身體的主人?

dusp6基因缺失扮演重要角色

近年研究發現,雙特異性去磷酸酶-6(dusp6基因剔除小鼠能抵抗高脂飼料造成之肥胖,然而其作用機制仍不清楚。高承源博士團隊利用細菌16S rRNA基因次世代定序分析,發現 dusp6基因剔除小鼠帶有與野生型小鼠不同的獨特腸道菌相。

目前已知高脂飼料會造成腸道菌相失衡,進而引起慢性輕微發炎與肥胖,而 dusp6基因剔除小鼠卻能在餵食高脂飼料的情況下,維持腸道菌相的恆定,抑制發炎反應,進而達到抑制肥胖的效果。團隊將 dusp6基因剔除小鼠的腸道菌相經由糞菌移植至野生型小鼠,發現不僅增加被移植鼠的能量消耗,也明顯抑制高脂飼料造成的體重增加、脂肪生成與脂肪肝的症狀。

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截圖自公視新聞
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截圖自公視新聞

為了瞭解 dusp6基因與腸道菌相的關係,研究團隊利用RNA定序分析 dusp6基因剔除小鼠的小腸轉錄體(transcriptome),發現dusp6基因缺失會加強細胞緊密度相關的緊密連接(tight-junction)蛋白的表達,顯示dusp6基因在調控腸道代謝與通透性扮演重要角色。

進一步功能性分析證實,dusp6基因缺失會降低腸道上皮細胞的通透性,亦即增加其緊密度,藉此維持腸黏膜與腸道菌相之間的平衡,並避免細菌內毒素滲漏至血液循環而引起全身性慢性發炎。此外,dusp6基因剔除能逆轉被高油脂飼料擾亂的腸道基因群表達,降低高油脂飼料引致的T細胞發炎反應,透過穩定腸道免疫調節來維持有利於宿主代謝之菌相。

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截圖自公視新聞

綜合團隊研究成果,發現可透過調控 dusp6基因來穩定有益於宿主代謝之腸道菌叢生態,此機制將可被應用於肥胖及相關代謝疾病之治療或預防,目前已提出美國「暫時性」專利申請案。另外,研究人員已掌握培養出具有抑制肥胖效果的腸道菌相的關鍵方法,正進一步篩選菌株進行測試,預計在一至二年內可以完成效果驗證。未來將利用此研究所建立之腸道菌相分析與培養平台,積極發展疾病導向的微生物群系治療技術。

  • 原始文獻:Jhen-Wei Ruan. et al. Dual-specificity phosphatase 6 deficiency regulates gut microbiome and transcriptome response against diet-induced obesity in mice. Nature Microbiology 2, Article number: 16220 (2016)

本文改寫自國家衛生研究院新聞稿


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活躍星系核_96
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活躍星系核(active galactic nucleus, AGN)是一類中央核區活動性很強的河外星系。這些星系比普通星系活躍,在從無線電波到伽瑪射線的全波段裡都發出很強的電磁輻射。 本帳號發表來自各方的投稿。附有資料出處的科學好文,都歡迎你來投稿喔。 Email: contact@pansci.asia


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臺灣半數肺癌患者沒吸菸!不吸菸肺癌的致病成因是?

PanSci_96
・2020/07/20 ・2263字 ・閱讀時間約 4 分鐘 ・SR值 605 ・十年級

肺癌傳統被認為與吸菸畫上等號,不過,臺灣的不吸菸肺癌患者卻比吸菸者多。中央研究院與臺大醫學院跨單位研究團隊以蛋白基因體技術建立臺灣早期肺癌病人的多體學大數據,找到不吸菸肺癌患者可能的致病機制。

研究主要有三個發現,首先是肺癌和人體體內APOBEC*突變特徵的高低、其次與致癌物的曝露有關;最後更發現一個從未被發現的新亞型肺癌,及其致癌基因突變的差異,有助早期發現臨床潛在的高風險肺癌患者。

*註:APOBEC的突變被認為跟癌症的發生有關。

研究主持人中研院化學所所長陳玉如表示,「這是東亞第一套結合深度多體學大數據及完整臨床資料,深度解析不吸菸肺癌成因的研究成果」,也是美國臨床蛋白基因體學腫瘤分析聯盟(CPTAC)首次和國際聯盟團隊(臺灣)攜手合作,以蛋白基因體學揭開臺灣及美國病人肺癌生物學的面紗。臺美二個獨立成果於今年(2020)7月9日同步發表在國際頂尖期刊《細胞》《Cell》上,並共同榮登本期雜誌封面。

肺癌致病的關鍵:APOBEC突變特徵、致癌物效應

肺癌是全球癌症死亡的主因,即使藥物治療近年有長足的進展,5年存活率仍低於20%,目前仍是國人癌症死亡頭號殺手。研究指出,在美國不吸菸者約佔肺癌患者的20%,而東亞地區(包括臺灣)的肺腺癌有獨特的特色,不吸菸者(尤其是女性)患病的比率高過於吸菸者。在臺灣有50%以上的肺癌病患並不吸菸,超過9成得肺癌的女性都不抽菸,而且近十年有年輕化的趨勢。為釐清東亞不吸菸肺癌的致病機制,此研究分析東亞地區103名肺癌病患,探究早期不吸菸肺癌的發病與進展。

癌細胞基因突變結果顯示,東西方病人突變的基因背景大為不同;肺腺癌癌變與APOBEC的突變特徵很有關。罹癌患者中,高達74%從未吸菸年輕女性(小於60歲)和所有無肺癌「表皮生長因子受體(EGFR)」 驅動突變的女性患者APOBEC突變特徵程度高,顯示APOBEC的突變特徵可能為女性早期肺癌的驅動因素;而高APOBEC突變特徵又與免疫療法療效呈正相關。因此,APOBEC突變特徵可能成為早期診斷和免疫治療的潛在生物標誌物。

此外,研究也發現,暴露於致癌物而引起的基因體編輯突變特徵,亦可能是癌症早期的主要驅動因素。在部分較年長女性(大於70歲)中程度較高,化學致癌物代謝和解毒過程及特定途徑的活化可能影響腫瘤癌化、惡化和免疫調節異常。換言之,減少生活中致癌物的暴露率可能是預防肺癌的有效策略。

發現「新亞型」肺癌 有助早期發現潛在高風險患者

過去研究已知,臺灣肺癌患者主要在EGFR基因上會發生Del19和L858R兩種突變,病患若是發生L858R突變,存活率較低,且容易產生惡性胸腔積液和癌細胞轉移,不過至今仍未發現明確的生物機轉。此次透過蛋白體學特徵可將肺腺癌分為五個亞型,其中有一個從未被發現的新型早期肺癌「類晚期」亞型。此亞型可區分出Del19和L858R突變的腫瘤在早期癌症之惡性特徵。因此,臨床醫師有機會可藉惡性特徵發現早期肺癌患者,進一步提供密集的監測和考慮可能的佐劑加以治療。此外,「類晚期」亞型的早期腫瘤也可發現顯著增加的蛋白,如間質溶解素MMP11等,可能可以作為檢測的生物標誌。

東亞第一個解析不抽菸肺腺癌之多體學大數據

工欲善其事,必先利其器,有賴於深度蛋白質基因體技術和多體學數據整合分析,及臺灣肺癌臨床團隊提供高品質檢體及臨床資料分析,此次跨領域及院校研究方能就東亞肺癌有此重大突破。肺癌團隊主持人楊泮池指出,「蛋白基因體學發現不吸菸肺癌患者在腫瘤發生和癌症進程上存在著人種和地域上的獨特性,此研究為早期不吸菸者肺腺癌提供了新的見解」。

除中研院之外,研究團隊成員由臺灣大學、臺北醫學大學、臺中榮總提供病人檢體、臨床數據及檢測技術等,共同呈現前所未有的東亞肺腺癌完整鳥瞰圖景,包括針對男女族群、吸菸與不吸菸族群,描繪出更清晰的肺腺癌疾病進程,並且發現新的癌症標誌物與找出導致臺灣肺腺癌的可能病因。

首次攜手合作 臺美「癌症登月計畫」重大發現

本院擁有領先世界的蛋白基因體技術、生物資訊分析平台與大數據分析技術,且臺灣醫療團隊具備完善的長期追蹤資料。藉此優勢,本院與美國國家癌症研究所(National Cancer Institute, NCI)於2016年簽署「癌症登月計畫(Cancer Moonshot)」合作備忘錄,參與國際癌症蛋白基因體學聯盟(International Cancer Proteogenome Consortium, ICPC)。同年10月臺灣通過生醫產業推動方案,科技會報將癌症登月計畫納入為「推動特色重點產業」策略之一,提供利用蛋白基因體大數據開發創新診斷及新藥研發之契機。

持續關注肺腫瘤生物學及早期肺腺癌的研究進展,將有助推動肺癌檢測開發和相關管理策略。「癌症登月計畫」臺灣團隊認為,臨床資訊、多體學技術及體學大數據為發展癌症精準醫學之必要基礎工程,為欲深入研究和發展肺腺癌精準醫療的研究人員和臨床醫生的最大後盾。若能進一步凝聚跨學研單位、醫學中心及跨部會及產學合作,透過與國際癌症登月計畫團隊分享各國數據與資源,持續研發新策略,有助未來發展臺灣特色的精準醫學。

記者會合影

論文共同第一作者為本院化學所陳誼如博士後研究員、本院統計所張雅媗博士後研究員及英國癌症研究所Theodoros I. Roumeliotis,本院資訊所陳鯨太博士後研究員及時任本院化學所林妙霞博士後研究員(現任臺灣大學)亦列為共同第二作者。研究團隊包括本院化學所陳玉如所長、臺大醫學院內科教授楊泮池(本院院士)、本院統計所陳璿宇副研究員、英國癌症研究所Jyoti S. Choudhary、臺灣大學醫學檢驗暨生物技術學系與基因體暨精準醫學研究中心俞松良教授、臺大醫院外科醫師陳晉興、本院資訊科學研究所宋定懿研究員及臺北醫學大學韓嘉莉助理教授等。本次研究經費主要來自科技部、中研院及臺灣大學支持。


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