鑑識故事系列：MRI 才看得到單純疱疹腦炎？

為什麼台灣會像坐在搖搖椅上，總是時不時地晃動？這個問題或許有些令人不安，但卻是我們生活在這片土地上的現實。根據氣象署統計，台灣每年有 40,000 次以上的地震，其中有感地震超過 1,000 次。2024年4月3日，花蓮的大地震發生後，台灣就經歷了超過 1,000 次餘震，這些數據被視覺化後形成的圖像，宛如台北101大樓般高聳穿雲，再次引發了全球對台灣地震頻繁性的關注。

地震發生後，許多外國媒體擔心半導體產業會受影響，但更讓他們稱奇的是，台灣竟然能在這麼大的地震之下，將傷害降到這麼低，並迅速恢復。不禁讓人想問，自從 25 年前的 921大地震以來，台灣經歷了哪些改變？哪些地方可能再發生大地震？如果只是遲早，我們該如何做好更萬全的準備？

要找到這些問題的答案，最合適的地點就在一座從地震遺跡中冒出的主題博物館：國立自然科學博物館的 921地震教育園區。

下一個大地震在哪、何時？先聽斷層說了什麼

1999年9月21日凌晨1點47分，台灣發生了一場規模7.3的大地震，震央在南投縣集集鎮，全台 5 萬棟房子遭震垮，罹難人數超過 2,400 人。其中，台中霧峰光復國中校區因車籠埔斷層通過，地面隆起2.6公尺，多棟校舍損毀。政府決定在此設立921地震教育園區，保留這段震撼人心的歷史，並作為防災教育的重要基地。園區內兩處地震遺跡依特性設置為「車籠埔斷層保存館」和「地震工程教育館」。

車籠埔斷層保存館建於原操場位置，為了保存地表破裂及巨大抬升，所以整體設計不採用樑柱結構，而是由82根長12公尺、寬2.4公尺、重約10噸的預鑄預力混凝板組成，外觀為曲線造型，技術難度極高，屬國內外首見，並榮獲多項建築獎。而地震工程教育館保留了原光復國中受損校舍，讓民眾親眼見證地震的驚人破壞力，進一步強調建築結構與安全的重要性。毀損教室旁設有由園區與「國家地震工程研究中心」共同策劃的展示館，透過互動展示，讓參觀者親手操作，學習地震工程相關知識。

國立自然科學博物館地質學組研究員蔣正興博士表示，面積上，台灣是一個狹長的小島，卻擁有高達近4000公尺的山脈，彰顯了板塊激烈擠壓、地質活動極為活躍的背景。回顧過去一百年的地震歷史，從1906年的梅山地震、1935年的新竹-台中地震，到1999年的921大地震，都發生在台灣西部，與西部的活動斷層有密切關聯，震源位於淺層，加上人口密度較高，因此對台灣西部造成了嚴重的災情。

而台灣東部是板塊劇烈擠壓的區域，地震震源分佈更廣。與西部相比，雖然東部地震更頻繁，但由於人口密度相對較低，災情相對較少。此外，台灣東北部和外海也是地震多發區，尤其是菲律賓海板塊往北隱沒至歐亞板塊的隱沒地震帶，至沖繩海槽向北延伸，甚至可能影響到台北下方，發生直下型地震，這種地震因震源位於城市正下方，危害特別大，加上台北市房屋非常老舊，若發生直下型地震，災情將非常嚴重。

除了台北市，蔣正興博士指出在台灣西部，我們特別需要關注的就是彰化斷層的影響，該斷層曾於1848年發生巨大錯動。此外，我們也需要留意西南部的地震風險，如 1906 年的梅山地震。此兩條活動斷層距今皆已超過 100 年沒活動了。至於東部，因為存在眾多活動斷層，當然也需要持續注意。

我們之所以擔心某些斷層，是因為這些區域可能已經累積了相當多的能量，一旦達到臨界點，就會釋放，進而引發地震。地質學家通常會沿著斷層挖掘，尋找過去地震的證據，如受構造擾動沉積物的變化，然後透過定年技術來確定地震發生的時間點，估算出斷層的地震週期，然而，這些數字的計算過程非常複雜，需要綜合大量數據。

挑戰在於，有些斷層的活動時間非常久遠，要找到活動證據並不容易。例如，1906年的梅山地震，即使不算久遠，但挖掘出相關斷層的具體位置仍然困難，更不用說那些數百年才活動一次的斷層，如台北的山腳斷層，因為上頭覆蓋了大量沉積物，要找到並研究這些斷層更加困難。

儘管我們很難預測哪個斷層會再次活動，我們仍然可以預先對這些構造做風險評估，從過往地震事件中找到應變之道。而 921 地震教育園區，就是那個可以發現應變之道的地方。

921 後的 25 年

在園區服務已 11 年的黃英哲擔任志工輔導員，常代表園區到各地進行地震防災宣導。他細數 921 之後，台灣進行的六大改革。制定災害防救法，取代了總統緊急命令。修訂了建築法規，推動斷層帶禁限建與傳統校舍建築改建。組建災難搜救隊伍，在面對未來災害時能更加自主應對。為保存文化資產，增設了歷史建築類別，確保具有保存價值的建築物得到妥善照料。

最後，則是推行防災教育。黃英哲表示，除了在學校定期進行防災演練，提升防災意識外，更建立了921地震教育園區，不僅作為教育場所，也是跨部門合作的平台，例如與交通部氣象署、災害防救辦公室、教育部等單位合作，進行全面的防災教育。園區內保留了斷層線的舊址，讓遊客能夠直觀地了解地震的破壞力，最具可看性；然而除此之外，園區也是 921 地震相關文物和資料的重要儲存地，為未來的地震研究提供了寶貴的資源。

堪稱園區元老，在園區服務將近 19 年，主要負責日語解說工作的陳婉茹認為，園區最大的特色是保存了斷層造成的地景變化，如抬升的操場和毀壞的教室場景，讓造訪的每個人直觀地感受地震的威力，尤其是對於年輕的小朋友，即使他們沒有親身經歷過，也能透過這些真實的展示認識到地震帶來的危險與影響。

陳婉茹回憶，之前有爸媽帶著小學低年級的小朋友來參觀，原本小朋友並不認真聽講，到處跑來跑去，但當他看到隆起的操場，立刻大聲說這他在課本看過，後來便聚精會神地聽完 40 分鐘的解說。

除了每看必震撼的地景，園區也透過持續更新策展，邀請大家深入地震跟防災的各個面向。策展人黃惠瑛負責展示設計、活動規劃、教具設計等工作。她提到，去年推出的搜救犬特展和今年的「921震災啓示展」與她的個人經歷息息相關。921 大地震時的她還是一名台中女中的住宿生，當時她儘管驚恐，依舊背著腿軟的學姊下樓，讓她在策劃這些展覽時充滿了反思。

在地震體驗平臺的設計中，黃惠瑛強調不僅要讓觀眾了解災害的破壞力，更希望觀眾能從中學到防災知識。她與設計師合作，一樓展示區採用了時光機的概念，運用輕鬆、童趣的風格，希望遊客保持積極心態。二樓的地震體驗平臺結合六軸震動臺和影片，讓遊客真實感受921地震的情境。她強調，這次展覽的目標是全民，設計上避免了血腥和悲傷的元素，旨在讓觀眾帶著正向的感受離開，並重視防災意識。

籌備今年展覽的最大挑戰是緊迫的時間。從五月開始，九月完成，為了迅速而有效地與設計師溝通，黃惠瑛使用了AI工具如ChatGPT與生成圖像工具，來加快與設計師溝通的過程。

蔣正興博士說，當初學界建議在此設立地震教育園區，其中一位重要推手是法國地質學家安朔葉。他曾在台灣指導十位台灣博士生，這些博士後來成為地質研究的中堅力量。1999年921大地震後，安朔葉教授立刻趕到台灣，認為光復國中是全球研究斷層和地震的最佳觀察點，建議必須保存。為紀念園區今年成立20週年，在斷層館的展示更新中，便特別強調安朔葉的貢獻與當時的操場圖。

此外，作為 20 週年的相關活動，今年九月也將與日本野島斷層保存館簽署合作備忘錄（MOU），強化合作並展示台日合作歷史。另一重頭戲則是向日本兵庫縣人與自然博物館主任研究員加藤茂弘致贈感謝狀，感謝他不遺餘力，長期協助園區斷層保存館的剖面展品保存工作。

前事不忘，後事之師

盡力保存斷層跟受創校舍，只因不想再重蹈覆徹。蔣正興博士表示，921地震發生在車籠埔斷層，其錯動形式成為全球地質研究的典範，尤其是在研究斷層帶災害方面。統計數據顯示，距離車籠埔斷層約100公尺內，住在上盤的罹難率約為1%，而下盤則約為0.6%。這說明住在斷層附近，特別是上盤，是非常危險的。由於台灣主要是逆斷層活動，這一數據清楚告訴我們，在上盤區域建設居住區應特別小心。

2018年花蓮米崙斷層地震就是一個例證。

在921地震後，政府在斷層帶兩側劃設了「地質敏感區」。因為斷層活動週期較長，全球大部分地區難以測試劃設敏感區的有效性，但台灣不同，斷層活動十分頻繁。例如 1951 年，米崙斷層造成縱谷地震，規模達 7.3，僅隔 67 年後，在 2018 年再次發生花蓮地震，這在全球是罕見的，也因此 2016 年劃設的地質敏感區，在 2018 年的地震中便發現，的確更容易發生地表破裂與建築受損，驗證了地質敏感區劃設的有效性。

在過去的20年裡，921地震教育園區不僅見證了台灣在防災教育上的進步，也承載著無數來訪者的情感與記憶。每一處地震遺跡，每一項展示，都在默默提醒我們，那段傷痛歷史並未走遠。然而，我們對抗自然的力量，並非源自恐懼，而是源自對生命的尊重與守護。當你走進這座園區，感受那因地震而隆起的操場，或是走過曾經遭受重創的教室，你會發現，這不僅僅是歷史的展示，更是我們每一個人的責任與使命。

來吧，今年九月，走進921地震教育園區，一起在這裡找尋對未來的啓示，為台灣的下一代共同築起一個更堅固、更安全的家園。

延伸閱讀：
高風險？ 家踩「斷層帶、地質敏感區」買房留意
「我摸到台灣的心臟！」法國地質學家安朔葉讓「池上斷層」揚名國際
百年驚奇－霧峰九二一地震教育園區｜天下雜誌

本文轉載自諾貝爾化學獎專題系列，原文為《【2002諾貝爾化學獎】質譜與核磁共振》

• 譯者／蔡蘊明｜台大化學系名譽教授

今年的諾貝爾化學獎是由三位學者所共享，他們的研究涵蓋了兩個重要領域：質譜與核磁共振。這三位得獎者是美國 Virginia Commonwealth 大學的 John B. Fenn，日本島津（Shimadzu）公司年僅四十三歲的研發工程師田中耕一（Koichi Tanaka）以及瑞士理工學院的 Kurt Wuthrich，前二者所專精的是質譜方面的研究，而後者是由於在核磁共振方面的研究而得獎。他們最主要的貢獻，是利用這些工具來解決巨大的生化分子之結構問題，他們的成就代表了一個革命性的突破，使得＂化學生物＂（chemical biology）成為現今的＂大科學＂（big science）。化學家們現在已經可以快而準確的鑑定一個試樣中含有的蛋白質為何物，他們也能夠繪出蛋白質分子在溶液中的三度空間圖像，也就是說，化學家已有能力＂看到＂蛋白質並瞭解它們在細胞中如何的作用。

生化分子的革命性分析方法

為什麼要研究生化的高分子

所有的生物體 ─ 細菌，植物及動物 ─ 都含有相同型態的大分子或高分子，而這些分子與我們所謂的生命是息息相關的。在細胞中所發生的現象是由核酸（例如DNA）來控制的，我們可稱之為細胞的＂導演＂，而各種蛋白質則是細胞的＂主角＂。每一個蛋白質都具有一種功能，並可隨著環境而變化。例如血紅素將氧氣輸送到人體內的各個細胞。

個別蛋白質的研究並非一項新的研究領域，然而蛋白體學（proteomics），也就是研究不同的蛋白質如何相互的聯合以及合併與其它的物質在細胞中共同運作，卻是一個在過去數年間極速成長的新興領域。隨著一個個生物體的基因之定序完成，以及相關的尖端研究不斷向前挺進，新的問題亦隨之而產生：人類約三萬個左右的基因，其密碼是如何的對應到千百來種不同的蛋白質？如果一個基因損傷或缺少了，會發生什麼狀況？像阿茲海默症或狂牛症是如何發生的？上述的新化學領域是否可運用到更快速的診斷出以及醫治好這些威脅到人類的疾病？

要想解決類似這樣的問題，化學家不斷的追求有關蛋白質的更多知識，以及瞭解它們如何相互聯合或與其它的分子聯合而在細胞中運作，這是因為它們的結合將會影響其結構，而在蛋白質結構上一點點的變化，就會對其功能有決定性的影響，因此下一步就是要掌握其活動狀況：當蛋白質相互作用的那一瞬間，蛋白質分子是何長相？尤其是在那決定性的一刻又如何？若想要瞭解，那我們就必須擁有“目睹”的能力。

質譜 ─ 一個鑑定分子的方法

質譜現在能讓我們利用分子的質量快速的鑑定出一個試樣中的化合物結構，這項技術早就被化學家運用在小型與中型的分子鑑定工作上，這項工具靈敏到能探察非常少量的分子。例如在吸毒以及藥物濫用的檢查，食品的控管以及環境的檢測等方面，質譜的運用在現今已是如例行公事般的尋常。

其實早在十九世紀末頁，質譜就已奠下了基礎，在 1912 年，湯木森（Joseph J. Thompson）就報告了第一例的小分子結構分析。好幾個二十世紀的諾貝爾獎工作就是直接倚賴質譜分析，例如 Harold Urey 發現氘（1934年諾貝爾獎），以及＂碳足球＂富勒烯（fullerenes 又稱碳六十）的發現，導致 Robert Curl、Harold Kroto 與 Richard Smalley 得到 1996 年的諾貝爾獎。

當然將質譜運用在高分子上的目標早就吸引了許多的科學家，在 1970 年代已經能成功的將高分子轉化成氣相的離子，稱為脫附技術（desorption technology），這成為過去二十年間在此領域中革命性進展之基礎。

雖然與其它的小分子比較，高分子的確很大，但實際上一個單一的高分子仍然是極為渺小的，例如血紅素的一個分子的質量只不過是10^-19克左右，那麼要如何量度這麼小的質量呢？關鍵就在於如何讓蛋白質分子相互分開，並形成一片可自由飛翔，並且攜帶電荷的蛋白質離子雲霧，緊接著量度這些離子質量（因之而能鑑定蛋白質）的常用方法，就是在一個真空室中將它們加速，然後量度其飛行時間（Time Of Flight, TOF），它們達到目的地的先後與其質量以及電荷有關，越輕而且電荷越高者，越快抵達。

現今有兩種做法能使得蛋白質轉變為氣態離子而不會改變其結構與形體，這兩種方法背後的發明者就是今年共享一半諾貝爾獎的兩位學者。其中由 John B. Fenn 所發展的方法是運用一個很強的電場將試樣噴灑出去（稱為電灑法，見圖一），而產生一個個帶電荷並能自由飛翔的離子。另一種方式是運用一個強烈的雷射脈衝，在適當的條件下（視能量，與試樣的結構和化學環境而定）運作，試樣可接受雷射脈衝的能量而被釋放成為自由的離子（見圖二），頭一個展示這種＂輕雷射脫附＂（soft laser desorption）現象可運用在蛋白質這種大分子的人就是田中耕一（Koichi Tanaka）。

Fenn 的貢獻 ─ 透過噴灑的飛翔

在 1988 年 John B. Fenn 發表了兩篇後來被視為突破性的質譜論文，那是有關電灑高分子的研究。在第一篇論文中，他研究具有未知質量的聚乙二醇（polyethylene glycol）的質譜，發現可以運用他的方法處理具有高分子質量及高電荷的大分子。他的第二篇論文顯示這個方法亦可運用在中等大小的蛋白質上。離子的釋出是藉由一個電場將試樣噴灑出去，形成許多帶電荷的水滴，當水滴中的水蒸發之後就剩下了帶電而且可自由翱翔的赤裸裸蛋白質分子，這個方法被稱為電灑游離法（electrospray ionization , ESI）。

當這些分子具有很高的電荷時，質量／電荷的比值就會小到可用普通的質譜儀來分析。另一個好處就是相同的分子可能攜帶不同的電荷，因此會得到一系列的訊號，雖然這個現象使得圖譜變得複雜，甚至對早先的研究者造成困擾，但這也產生了更多的資訊，使得鑑定的工作變得較容易。

田中耕一的貢獻 ─ 透過轟擊的翱翔

在同時，於世界的另一端也正進行著另一份精采的工作，在日本東京的島津儀器公司，有一位年輕的日本工程師田中耕一，發表了另一種截然不同的技術來解決那最重要的第一步。在 1987 年的一項學術會議中（並於一年後發表論文），田中耕一展示蛋白質分子可藉由輕雷射脫附（soft laser desorption , SLD）的技術而游離。有別於電灑法，一個處於固相或粘稠的液相狀態的試樣以一束雷射脈衝撞擊，試樣接受能量之後被炸成許多小塊塊，然後分子相互分離，釋出自由翱翔的完整離子，其電荷不高，然後藉由一個電場加速，並透過其飛行時間的長短探測之。田中耕一是展示可運用雷射的技術於生化高分子上的第一人，其原理是現今許多極為有用的雷射脫附技術的基礎，特別是簡稱為 MALDI（Matrix-Assisted Laser Desorption Ionization，基質輔助雷射脫附游離），SELDI（Surface Enhanced Laser Desorption Ionization，表面強化雷射脫附游離），以及 DIOS（Direct Ionization On Silicon）等三種方法。

質譜的應用

電灑游離法（ESI）與輕雷射脫附法（SLD）可運用在許多領域。這個在現在生化分析中已經成熟的方法，在數年前還不過是個夢想。研究蛋白質之間的作用對瞭解生命體中的訊號系統是非常重要的，這些以非共價鍵結合的生化分子錯合體，可以運用 ESI 來研究，這種方法優於其它方法的原因，在於具有快速，靈敏以及能發現作用機制的多項好處。質譜分析的方法相對而言算是便宜的，這也使得此項技術迅速的擴散到世界上各各角落的實驗室中。現在輕雷射脫附法（MALDI 的形式）與電灑游離法已成為分析胜肽，蛋白質與碳水化合物的標準方法，它們可以迅速的分析出一個完整的細胞或活組織中的蛋白質成分。從下面所列現今的一些研究領域之例子，就可看出今年的諾貝爾獎工作所衍生的運用之廣泛：

• 製藥的發展：先期的藥物研發已進行了型態的改變。搭配分離的技術，ESI－MS 可以做到每天分析好幾百個化合物。
• 瘧疾：科學家最近發現了新的方法來研究瘧疾的擴散。借助輕雷射脫附法，現在已可進行早期診斷，人類血紅素上攜帶氧的部份在此處用來吸收雷射脈衝的能量。
• 卵巢癌，乳癌與攝護腺癌：過去這一年中對於各種不同的癌症之早期診斷方法，以更快的速度被發表出來。只要能取得癌細胞所附著的表面，然後以輕雷射脫附法分析，化學家能比醫生更迅速的發現癌症。
• 食物的品管：ESI 技術也在小分子的分析上有所進展。在過去這幾個月，我們發現某些製備食物的方法會產生一些有害人體健康的分子，例如可導致癌症的丙烯醯胺（acrylamide），藉著質譜，食物可以在不同的階段接受迅速的分析，藉著溫度以及材料的改變，有害物質的產生可以避免或減少。

生化高分子的核磁共振

質譜可針對譬如說蛋白質所提出的＂哪一種？＂與＂有多少？＂的問題給予答案。簡言之，核磁共振則可回答＂長相如何？＂。即使是最大的蛋白質在任何顯微鏡底下的解析度仍然很低，因為它仍然太小了，為了要能得到一張蛋白質真正長相的圖片，就必須用其它的方法，核磁共振（NMR，nuclear magnetic resonance）的技術就是其中之一。透過核磁共振光譜訊號的解釋，我們就可以對所研究的分子繪出一張三度空間的圖像。其巧妙之處在於試樣可以是一種溶液態，如果是蛋白質的話，那正是細胞中的自然情況。

在核磁共振發展之前，以晶體的 X 光繞射光譜來決定蛋白質分子的三度空間結構是唯一的方法，在 1957 年發表了第一個真正的蛋白質（肌紅蛋白）之三維結構，這使得 Max Perutz 因此於 1962 年得到諾貝爾化學獎。這種結晶學是基於 X 光在蛋白質晶體中的繞射現象，導致了更進一步的一些諾貝爾獎工作之發展。化學家一直在尋求另一種與 X 光結晶學互補的方法，能夠決定分子在溶液相中之結構，因為這較能模擬生化分子在自然界中存在的狀態。

物理學家 Felix Bloch 與 Edward Purcell 早在 1945 年就發現，將某些原子核置於一個強大的磁場中時，透過所謂的核轉量（nuclear spin），會吸收無線電波的頻率，這個發現導致他們得到了 1952 年的諾貝爾物理獎。在這之前幾年也已發現核磁共振的頻率不但與磁場的強度以及核種有關，同時也與這個原子週遭的化學環境有關，更進一步的，不同的核之核轉量會相互影響而在光譜中產生一些細部結構，換言之會因此在核磁共振光譜中產生更多的訊號。

早期 NMR 的運用受限於其低靈敏度：它需要非常濃的溶液，不過在 1966 年，瑞士的化學家 Richard Ernst（1991年諾貝爾化學獎）的研究顯示，若改變過去慢慢改變掃描頻率的做法，而以一個短而強的無線電波脈衝施於樣品，則可以大幅提昇其靈敏度。他的貢獻也包括了在 1970 年代所發展的方法，能決定在一個分子中每一個核的相鄰關係，因此透過 NMR 光譜的判讀就可以推導出該分子的長相，也就是它的結構。這種方法對於相當小的分子是很成功的，然而對於大的分子就很難分辨不同的核之訊號，這種分子的光譜就好像一塊草皮一般（每一根草代表一根訊號），含有上千根的訊號，造成無法區辨哪一個訊號是屬於哪一個核的。最後解決了這個問題的科學家就是瑞士的化學家 Kurt Wuthrich。

Kurt Wuthrich ─ 顯示NMR可運用在蛋白質上

在 1980 年代初期，Kurt Wuthrich 發展了一個如何將 NMR 運用到像蛋白質這樣的生化分子的想法，他發明了一種系統化的方法將訊號與正確的氫核配對，此法稱為循序指認法（sequential assignment），堪稱為現今所有 NMR 結構分析的基石。他又展示接著如何找出許多對氫核之間的距離，然後運用一個基於距離與幾何結構的數學方法，搭配以上的資訊，計算出該分子的三維結構。

在 1985 年 Wuthrich 的方法第一次成功的解出了一個蛋白質的完整三維結構，到目前為止，在所有上千已知的蛋白質結構中約有 15-20% 是透過 NMR 決定的，其它的則主要是利用 X 光結晶學而定的，加上少數幾個是運用電子繞射或中子繞射的方法。

NMR運用於生化分子的領域

在許多方面，NMR 與 X 光結晶學的方法在結構的決定上是互補的，如果一個蛋白質用這兩種方法都分析一遍，前者在溶液中後者則是晶體的形式，通常會得到一致的結果，例外常是發生在一些表面較易受到環境影響的區域 ─ 在晶體中緊密堆積的蛋白質分子相互的影響，在溶液中包圍著分子的溶劑分子的影響。雖然 X 光結晶學的方法強在能非常準確的決定非常大的三維結構，NMR 的方法也有其獨到之處，因為它可以決定在溶液中的結構，代表我們可以模擬真正的生理條件。它最強的地方在於顯示出分子中沒有結構性或動態最高的區域，它可探知其游動性與活動狀況，以及瞭解在蛋白質的鏈上這些運作如何變化。利用同位素的標籤，亦有助我們對結構的鑑定。

一個利用 NMR 決定蛋白質結構的例子是有關一種稱為 prion 的蛋白質，這個蛋白質攸關好幾種危險的疾病，例如狂牛症（1997年 Stanley Prusiner 所得的諾貝爾醫學獎）的發生。Wuthrich 與其工作夥伴運用 NMR 的技術顯示一個正常的 prion 蛋白質具有兩個部份：此一蛋白質約有一半在水溶液中具有一個整齊而且相當堅固的三維結構，而另一半則不具結構性而且游動性很高。

NMR 亦可以運用在其它的生化高分子的結構與動力研究上，例如 DNA 或 RNA。

NMR 也運用在製藥工業中，解決一些蛋白質以及其它可能可以作為新藥目標的高分子的結構，以及瞭解進一步的性質問題。藥物分子的設計就是要能與蛋白質結合 ─ 就像鑰匙與鎖的關係。NMR 或許在工業上面最重要的運用就是在尋找具有潛力，能與特定生化高分子作用的藥物分子，如果一個小分子與一個大的分子結合時，那個大分子的 NMR 光譜通常會有所改變，因而此法可用在發展新藥時，迅速的在早期篩選大量的可能候選者。

結語

在過去這五年，我們看到了在生命科學領域中所出現的＂全像＂概念，例如基因體學，蛋白質體學以及代謝體學的興起，這種思維主要的觀念是採取一種整體而大規模的研究策略，而非如早期的研究般，採取簡化策略，以解決問題為出發點。現在我們已經可以描述一個生命體中的整個基因體，同樣的，現在也已經可以開始考慮，在一個活的細胞中某一階段所參與的整組蛋白質的運作，只不過尚未能達到定量的階段。這個概念也同樣的運用在整個代謝物流上。這些新的可能性，有一部份是源自於新方法的發展，其中質譜與 NMR 在生物高分子上的運用應為重要的例子。不過隨伴著以企業化方式大幅度的繪製生命體中分子性質的圖譜之時，我們仍有更殷切的需求，深入的瞭解在分子的層次，生化過程是如何發生的。在這個由基本的生化科學所構成的世界裡，質譜及 NMR 在生物高分子上的運用，已成為增進對生命的瞭解之過程中，重要的基石。

參考資料

蔡蘊明譯自諾貝爾化獎委員會公佈給大眾的新聞稿：

http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2002/popular.html

若需要進一步的資訊，請至以下網頁點選：

http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2002/advanced-chemistryprize2002.pdf

全世界已經超過 200 萬人確診 COVID-19（俗名：武漢肺炎、新冠肺炎），這種疾病是由 SARS-Cov-2 冠狀病毒所致，本文之後稱之為「SARS二世」。儘管已經累積這麼多病例，醫學界至今仍然不太清楚病毒到底怎麼殺死患者，只知道病毒可能影響的範圍很廣，也影響到治療方法與藥物的使用。

不同人感染病毒以後的症狀差異非常大，有些人外觀看來毫無症狀，比較嚴重的往往會發展成肺炎，但是一些患者也產生腎衰竭，心律不整、腦炎等其他較為嚴重的問題，可能受害的器官已經知道有：肺、心、血管、肝、腎、腸、腦、中樞神經、鼻、眼睛等等，另外病毒也會感染 T細胞。¹

不過倒是不需要過度擔心，SARS二世感染者重症的比例占整體很低，而且可能引發的症狀雖多，絕大多數病患卻不會同時出現太多狀況。

肺部主戰場的免疫風暴

人體被 SARS二世入侵以後，最普遍、最合理的受害器官自然是肺，許多患者的直接死因是肺部喪失功能。肺之所以會壞掉，一個解釋是免疫系統在肺部和入侵者大戰，導致細胞激素風暴（cytokine storm），過度反應而摧毀肺的功能。² 

有些醫師主張，人為抑制細胞激素也許能阻止肺部被摧毀，是有效的治療方式。卻也有人擔心抑制免疫反應會造成反效果，因為人體仍然要靠自己的免疫力對抗病毒，貿然抑制免疫反倒會讓病毒得勢。該如何拿捏，非常關鍵。

心血管與腎

病毒也會影響心臟與血管，殺傷力不見得比肺小。有些病患心律不整（arrhythmia），也有病患出現凝血，造成血栓，產生組織壞死或血管阻塞的危險。也有些患者的血氧濃度很低，一種猜測是：病毒或許會影響賀爾蒙的調節，使得人體無法正常控制血氧。

由很多病例歸納得知，感染病毒的高風險群包括高齡、糖尿病、高血壓、肥胖等特徵。有些專家懷疑這群人是因為心血管特別脆弱，所以才會那麼危險。

肺與心血管之外，SARS二世病毒也可能影響腎功能。大眾普遍知道，不少重症患者需要呼吸機維生，但是也有些病患出現嚴重的腎衰竭，需要透析機。病毒透過人體細胞的 ACE2 蛋白質作為受器，而腎細胞也會表現 ACE2，可以被病毒直接攻擊；但是病毒似乎也能走間接路線，摧毀腎的作用。

腦部與神經系統

也有一些病患是在大腦和中樞神經系統發生問題。某些病患產生腦炎， 一些腦炎病患出現癲癇的症狀，伴隨腦部版本的細胞激素風暴：交感神經風暴（sympathetic storm）。還有些重症患者失去意識，或是中風。

神經細胞有 ACE2，病毒理論上可以感染。而且病毒似乎可以直接入侵中樞神經系統和腦脊髓液。有專家懷疑，病毒感染鼻子以後會進入嗅球，再藉此入侵腦部；如此就能解釋為什麼許多患者喪失嗅覺。不過這點仍是猜測，目前缺乏明確的證據。

腸道，眼睛，肝臟

SARS二世病毒也會感染腸道，糞便中能偵測到病毒的 RNA，還有一些患者腹瀉。能感染不等於能複製，不過不少專家懷疑，病毒感染下消化道的細胞後可以複製，因此糞便也會是傳染源，類似 SARS 的狀況。也許風險比較低，可是還是有機會。

一些病患則出現結膜炎，尤其是嚴重的重症病患。病毒如何影響眼睛，目前資訊不明。

還有些人肝臟受損，似乎不是被病毒直接攻擊，而是身體其他部位與病毒大戰，間接影響肝功能所致。

沒有ACE2受器的T細胞，病毒也能入侵

有些病患出現淋巴球減少症 (lymphocytopenia)，也就是淋巴球含量過低的狀況。SARS二世的兩位冠狀病毒前輩，MERS 會感染智人的初級T細胞（primary T cell），但是親緣關係和 SARS二世比較接近的 SARS一世不會。

SARS二世感染人體的方式，是用自己的 S蛋白質（spike protein）和人體細胞的 ACE2 受器結合。以細胞株實際測試發現，SARS二世病毒也能感染 T細胞，而且感染時 S蛋白質與細胞的融合應該也是關鍵。

問題在於：T細胞不太會表現 ACE2 基因。人體是否有別的受器也能讓 SARS二世結合，目前還不清楚，只能確認 SARS二世也可以感染初級T細胞。³

能入侵 T細胞的 MERS 無法在 T細胞內複製，感染後會促使細胞發生細胞凋亡，驅使 T細胞走上自殺之路。SARS二世進入 T細胞後，似乎也和 MERS 一樣無法複製，或許也會啟動自殺機制，導致細胞凋亡，如此便能解釋感染者的淋巴球含量偏低。然而，具體上發生什麼狀況，仍然需要研究釐清。

到處感染，缺乏大絕招的病毒？

需要提醒各位讀者，人類感染 SARS二世後產生重症的比例不高，而且出現很多症狀的患者很少，不需要太過緊張。

但是不同患者身上，普遍出現兩種以上症狀的組合；這些症狀的殺傷力以及後遺症，目前了解仍然十分不足。不同病患的症狀如此多變，也難怪至今依舊無法找到有效的藥物，以及令人滿意的治療方法。^{4, 5, 6}

我個人的看法是，不同人感染後的差異很大，不一樣症狀的病患很可能要採用不同的治療方法與藥物，才能對症下藥。假如把不同性質的病患混在一起，將混淆藥物與治療的效果，這是臨床試驗需要考慮的關鍵之一。

SARS二世會影響這麼多器官、組織、人體的功能，乍看很可怕，可是意義搞不好要反過來看。之所以觀察到病毒導致這麼多症狀，也許是由於病毒的主要殺招不夠強，病患死不掉又好不了，感染以後時間拖很久，這才能見到一大堆奇怪的衍生症狀。否則像是 MERS、伊波拉這類致死率高，殺傷力強大的病毒，根本沒有機會見到這麼多狀況。

感染者在肺炎以外，心血管、腦部與神經、腎等部位出現嚴重問題的比例，其實都非常低，病毒攻擊產生明顯效果的機率不高，殺傷性很不專一。這些現象究竟有什麼意義，仍然有待研究。而這麼廣泛的影響，痊癒後是否會導致後遺症，不只生理方面，也包括心理方面，例如罹患憂鬱症的機率會不會增加，也需要追蹤注意。

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參考文獻

1. How does coronavirus kill? Clinicians trace a ferocious rampage through the body, from brain to toes
2. Cytokine release syndrome in severe COVID-19
3. SARS-CoV-2 infects T lymphocytes through its spike protein-mediated membrane fusion
4. For survivors of severe COVID-19, beating the virus is just the beginning
5. How does COVID-19 kill? Uncertainty is hampering doctors’ ability to choose treatments
6. Antibiotic treatment for COVID-19 complications could fuel resistant bacteria

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。