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母體的免疫特區:為什麼子宮不會排斥胎兒?——《我們為什麼還沒有死掉?》

麥田出版_96
・2021/10/22 ・2258字 ・閱讀時間約 4 分鐘

• 作者/伊丹.班—巴拉克
• 譯者/傅賀

說來奇怪,人們早在十七世紀就開始嘗試輸血了。當然,最初人們並不瞭解血型或關於血液的其他基本事實,但他們已經開始把血液從一個人的身體輸到另一個人的身體裡,事實上,這無疑等於謀殺(現在眾所周知的 ABO 血型劃分是從一九○○年開始的)。

人們嘗試了各種類型的實驗和手段:把一隻動物的血輸進另一隻動物,把動物的血輸進人體,把一個人的血輸進另一個人體內,等等。

說得客氣一點,結果有好有壞,不過,在出現了一、兩例死亡事件之後,法國立法禁止了輸血。在接下來的一個半世紀裡,輸血幾乎銷聲匿跡。到了十九世紀,這項操作又重新引起了人們的興趣。時至今日,只要確保血型匹配,輸血就是安全的。

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時至今日,只要確保血型匹配,輸血就是安全的。圖/Pixabay

這就是血液的情況。相對來說,輸血比較簡單,但是要在人與人之間移植其他細胞或組織,就困難多了。隨著移植技術的進步,人們可以從供體那裡接受心臟、腎臟、肝臟,以及其他器官,但是受體會出現排斥。受體的免疫系統會馬上識別出一大塊外來物質進入了身體,並試圖反抗。即使移植的器官來自最匹配的供體,受體患者也需要接受免疫抑制藥物治療,來緩解它們對「入侵器官」的免疫排斥。通常來說,人體並不會輕易接納外來物質——在上一章裡,我描述了人體不接納它們的一些方式。

但是,即便我們知道了這些事實,直到一九五三年,才有人試著來認真思考懷孕這件事:在十月懷胎的過程中,孕婦可以跟肚子裡的孩子和平相處,似乎沒有什麼負面效應。顯然,孩子並不是母親的簡單複製品,他們的免疫組成也不盡相同——因為胎兒有一半的基因來自父親,因此遺傳重組之後產生了一個明顯不同的新個體。

所以,問題是,母親如何容忍了體內的另一個生命呢

我們的生殖策略(即「用一個人來孵育另一個人」)裡有許多未解之謎,這不過是其中一個較不明顯並且格外難解的問題而已。事實上,即使在今天,我們也不清楚孕婦容忍胎兒的生理機制。我們知道,母親依然會對所有其他的外來物質產生免疫反應,我們也知道胎兒並沒有與母親的免疫系統在生理上完全隔離,受到特殊庇護。貌似孕婦與胎兒的關係裡有一些特殊而且非常複雜的事情。

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孕婦與胎兒的關係裡有一些特殊而且非常複雜的事情。圖/Pexels

這可能早在受精之初就開始了。從那時起,母親的身體就開始逐漸習慣父親的基因。在懷孕的早期,發育中的胚胎就與母親的子宮開啟了複雜的對話。胚胎不僅躲在胎盤背後來逃避母親的免疫反應,而且還分泌一些分子用來針對性地防禦母親的免疫細胞,因為後者更危險。母親的自然殺手細胞和 T 細胞在胎盤外盤旋,但是它們並不是為了殺死胚胎細胞,而是轉入調控模式,開始釋放出抑制免疫反應的訊號,並確保胚胎安全進入子宮(同時促進胚胎的血管生長,這對胎兒來說是好事)。同時,胚胎細胞也不會表達第一型主要組織相容性複合體分子,以逃避免疫監視(有些感染病毒也使用這種策略來逃避免疫監視和攻擊)。此外,母親的免疫系統接觸胎兒的蛋白質並開始學著容忍它們。

除此之外,母親的免疫系統也會受到廣泛且微妙的抑制——但不嚴重,因為孕婦仍然能夠抵禦感染。整個免疫系統會下調一級。這也是為什麼有些女性的自體免疫疾病在懷孕期間會有所緩解。

目前我們的理解是這樣的:在不同類型的細胞和訊號的作用下,子宮成了免疫系統的特區(其他免疫特區還包括大腦、眼睛和睪丸),更少發生發炎。胚胎與母親的免疫細胞會進行活躍的對話,它們能在整個孕期和平相處。

在不同類型的細胞和訊號的作用下,子宮成了免疫系統的特區,更少發生發炎。圖/Pexels

當然,這個過程可能會出錯,而且偶爾也的確會出錯。當出現問題的時候,母親就會對胎兒發生免疫反應。在極端的情況下,這可能會導致女性不孕。在懷孕的早期,它可能會引起自然流產;在懷孕後期,這可能會引起一種叫作「子癇前症」的發炎反應,對母子都非常危險。

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最後,說一件有點詭異的事情:胚胎細胞有辦法從胎盤中游離出去,進入母親的血液系統。

之前有理論認為,這也許是為了下調母親的整個免疫系統,使它對胎兒的出現做足準備,這可能也是母嬰對話的一部分。但是,最近幾年,研究者發現事情可能沒有那麼簡單:有些胚胎細胞即使在分娩之後仍然在母親的血液裡逗留——事實上,可以在分娩之後存活數年,從免疫學的角度看,這真說不通。研究者發現,它們會出現在母親的許多組織裡——包括肝臟、心臟,甚至大腦——它們可以發育成熟,變成正常的肝臟、心臟或是腦細胞,留在母親體內。讓我再說一遍:由於我妻子生了我的孩子,她體內和大腦裡的一些細胞現在也有我的基因了。這被稱為母胎微嵌合。目前沒人知道為什麼會這樣。

——本文摘自《我們為什麼還沒有死掉?》,2020 年 9 月,麥田出版

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1992,麥田裡播下了種籽…… 耕耘多年,麥田在摸索中成長,然後努力使自己成為一個以人文精神為主軸的出版體。從第一本文學小說到人文、歷史、軍事、生活。麥田繼續生存、繼續成長,希圖得到眾多讀者對麥田出版的堅持認同,並成為讀者閱讀生活裡的一個重要部分。

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揭密突破製程極限的關鍵技術——原子層沉積
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/08/30 ・3409字 ・閱讀時間約 7 分鐘

本文由 ASM 委託,泛科學企劃執行。 

以人類現在的科技,我們能精準打造出每一面牆只有原子厚度的房子嗎?在半導體的世界,我們做到了!

如果將半導體製程比喻為蓋房子,「薄膜製程」就像是在晶片上堆砌層層疊疊的磚塊,透過「微影製程」映照出房間布局 — 也就是電路,再經過蝕刻步驟雕出一格格的房間 — 電晶體,最終形成我們熟悉的晶片。為了打造出效能更強大的晶片,我們必須在晶片這棟「房子」大小不變的情況下,塞進更多如同「房間」的電晶體。

因此,半導體產業內的各家大廠不斷拿出壓箱寶,一下發展環繞式閘極、3D封裝等新設計。一下引入極紫外曝光機,來刻出更微小的電路。但別忘記,要做出這些複雜的設計,你都要先有好的基底,也就是要先能在晶圓上沉積出一層層只有數層原子厚度的材料。

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現在,這道薄膜製程成了電晶體微縮的一大關鍵。原子是物質組成的基本單位,直徑約0.1奈米,等於一根頭髮一百萬分之一的寬度。我們該怎麼精準地做出最薄只有原子厚度,而且還要長得非常均勻的薄膜,例如說3奈米就必須是3奈米,不能多也不能少?

這唯一的方法就是原子層沉積技術(ALD,Atomic Layer Deposition)。

蓋房子的第一步是什麼?沒錯,就是畫設計圖。只不過,在半導體的世界裡,我們不需要大興土木,就能將複雜的電路設計圖直接印到晶圓沉積的材料上,形成錯綜複雜的電路 — 這就是晶片製造的最重要的一環「微影製程」。

首先,工程師會在晶圓上製造二氧化矽或氮化矽絕緣層,進行第一次沉積,放上我們想要的材料。接著,為了在這層材料上雕出我們想要的電路圖案,會再塗上光阻劑,並且透過「曝光」,讓光阻劑只留下我們要的圖案。一次的循環完成後,就會換個材料,重複沉積、曝光、蝕刻的流程,這就像蓋房子一樣,由下而上,蓋出每個樓層,最後建成摩天大樓。

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薄膜沉積是關鍵第一步,基底的品質決定晶片的穩定性。但你知道嗎?不只是堆砌磚塊有很多種方式,薄膜沉積也有多樣化的選擇!在「薄膜製程」中,材料學家開發了許多種選擇來處理這項任務。薄膜製程大致可分為物理和化學兩類,物理的薄膜製程包括蒸鍍、濺鍍、離子鍍、物理氣相沉積、脈衝雷射沉積、分子束磊晶等方式。化學的薄膜製程包括化學氣相沉積、化學液相沉積等方式。不同材料和溫度條件會選擇不同的方法。

二氧化矽、碳化矽、氮化矽這些半導體材料,特別適合使用化學氣相沉積法(CVD, Chemical Vapor Deposition)。CVD 的過程也不難,氫氣、氬氣這些用來攜帶原料的「載氣」,會帶著要參與反應的氣體或原料蒸氣進入反應室。當兩種以上的原料在此混和,便會在已被加熱的目標基材上產生化學反應,逐漸在晶圓表面上長出我們的目標材料。

如果我們想增強半導體晶片的工作效能呢?那麼你會需要 CVD 衍生的磊晶(Epitaxy)技術!磊晶的過程就像是在為房子打「地基」,只不過這個地基的每一個「磚塊」只有原子或分子大小。透過磊晶,我們能在矽晶圓上長出一層完美的矽晶體基底層,並確保這兩層矽的晶格大小一致且工整對齊,這樣我們建造出來的摩天大樓就有最穩固、扎實的基礎。磊晶技術的精度也是各公司技術的重點。

雖然 CVD 是我們最常見的薄膜沉積技術,但隨著摩爾定律的推進,發展 3D、複雜結構的電晶體構造,薄膜也開始需要順著結構彎曲,並且追求精度更高、更一致的品質。這時 CVD 就顯得力有未逮。

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並不是說 CVD 不能用,實際上,不管是 CVD 還是其他薄膜製程技術,在半導體製程中仍占有重要地位。但重點是,隨著更小的半導體節點競爭愈發激烈,電晶體的設計也開始如下圖演變。

圖/Shutterstock

看出來差別了嗎?沒錯,就是構造越變越複雜!這根本是對薄膜沉積技術的一大考驗。

舉例來說,如果要用 CVD 技術在如此複雜的結構上沉積材料,就會出現像是清洗杯子底部時,有些地方沾不太到洗碗精的狀況。如果一口氣加大洗碗精的用量,雖然對杯子來說沒事,但對半導體來說,那些最靠近表層的地方,就會長出明顯比其他地方厚的材料。

該怎麼解決這個問題呢?

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CVD 容易在複雜結構出現薄膜厚度不均的問題。圖/ASM

材料學家的思路是,要找到一種方法,讓這層薄膜長到特定厚度時就停止繼續生長,這樣就能確保各處的薄膜厚度均勻。這種方法稱為 ALD,原子層沉積,顧名思義,以原子層為單位進行沉積。其實,ALD 就是 CVD 的改良版,最大的差異在所選用的化學氣體前驅物有著顯著的「自我侷限現象」,讓我們可以精準控制每次都只鋪上一層原子的厚度,並且將一步驟的反應拆為兩步驟。

在 ALD 的第一階段,我們先注入含有 A 成分的前驅物與基板表面反應。在這一步,要確保前驅物只會與基板產生反應,而不會不斷疊加,這樣,形成的薄膜,就絕對只有一層原子的厚度。反應會隨著表面空間的飽和而逐漸停止,這就稱為自我侷限現象。此時,我們可以通入惰性氣體將多餘的前驅物和副產物去除。在第二階段,我們再注入含有 B 成分的化學氣體,與早已附著在基材上的 A 成分反應,合成為我們的目標材料。

透過交替特殊氣體分子注入與多餘氣體分子去除的化學循環反應,將材料一層一層均勻包覆在關鍵零組件表面,每次沉積一個原子層的薄膜,我們就能實現極為精準的表面控制。

你知道 ALD 領域的龍頭廠商是誰嗎?這個隱形冠軍就是 ASM!ASM 是一家擁有 50 年歷史的全球領先半導體設備製造廠商,自 1968 年,Arthur del Prado 於荷蘭創立 ASM 以來,ASM 一直都致力於推進半導體製程先進技術。2007 年,ASM 的產品 Pulsar ALD 更是成為首個運用在量產高介電常數金屬閘極邏輯裝置的沉積設備。至今 ASM 不僅在 ALD 市場佔有超過 55% 的市佔率,也在 PECVD、磊晶等領域有著舉足輕重的重要性。

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ASM 一直持續在快速成長,現在在北美、歐洲、及亞洲等地都設有技術研發與製造中心,營運據點廣布於全球 15 個地區。ASM 也很看重有「矽島」之稱的台灣市場,目前已在台灣深耕 18 年,於新竹、台中、林口、台南皆設有辦公室,並且在 2023 年於南科設立培訓中心,高雄辦公室也將於今年年底開幕!

當然,ALD 也不是薄膜製程的終點。

ASM 是一家擁有 50 年歷史的全球領先半導體設備製造廠商。圖/ASM

最後,ASM 即將出席由國際半導體產業協會主辦的 SEMICON Taiwan 策略材料高峰論壇和人才培育論壇,就在 9 月 5 號的南港展覽館。如果你想掌握半導體產業的最新趨勢,絕對不能錯過!

圖片來源/ASM

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美國將玉米乙醇列入 SAF 前瞻政策,它真的能拯救燃料業的高碳排處境嗎?
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/09/06 ・2633字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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本文由 美國穀物協會 委託,泛科學企劃執行。

你加過「酒精汽油」嗎?

2007 年,從台北的八座加油站開始,民眾可以在特定加油站選加「E3 酒精汽油」。

所謂的 E3,指的是汽油中有百分之 3 改為酒精。如果你在其他國家的加油站看到 E10、E27、E100 等等的標示,則代表不同濃度,最高到百分之百的酒精。例如美國、英國、印度、菲律賓等國家已經開放到 E10,巴西則有 E27 和百分之百酒精的 E100 選項可以選擇。

圖片來源:Hanskeuken / Wikipedia

為什麼要加酒精呢?

單論玉米乙醇來說,碳排放趨近於零。為什麼呢?因為從玉米吸收二氧化碳與水進行光合作、生長、成熟,接著被採收,發酵成為玉米乙醇,最後燃燒成二氧化碳與水蒸氣回到大氣中。這一整趟碳循環與水循環,淨排放都是 0,是個零碳的好燃料來源。

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圖片來源:shutterstock

當然,我們無法忽略的是燃料運輸、儲藏、以及製造生產設備時產生的碳足跡。即使如此,美國農業部經過評估分析,2017 發表的報告指出,玉米乙醇生命週期的碳排放量比汽油少了 43%。

「玉米乙醇」納入 SAF(永續航空燃料)前瞻性指引的選項之一

航空業占了全球碳排的 2.5%,而根據國際民用航空組織(ICAO)的預測,這個數字還會成長,2050 年全球航空碳排放量將會來到 2015 年的兩倍。這也使得以生質原料為首的「永續航空燃料」SAF,開始成為航空業減碳的關鍵,及投資者關注的新興科技。

只要燃料的生產符合永續,都可被歸類為 SAF。目前美國材料和試驗協會規範的 SAF 包含以合成方式製造的合成石蠟煤油 FT-SPK、透過發酵與合成製造的異鏈烷烴 SIP。以及近年討論度很高,以食用油為原料進行氫化的 HEFA,以及酒精航空燃料 ATJ(alcohol-to-jet)。

圖片來源:shutterstock

每種燃料的原料都不相同,因此需要的技術突破也不同。例如 HEFA 是將食用油重新再造成可用的航空燃料,因此製造商會從百萬間餐廳蒐集廢棄食用油,再進行「氫化」。

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就引擎來說,我們當然也希望用到穩定的油。因此需要氫化來將植物油轉化為如同動物油般的飽和脂肪酸。氫化會打斷雙鍵,以氫原子佔據這些鍵結,讓氫在脂肪酸上「飽和」。此時因為穩定性提高,不易氧化,適合保存並減少對引擎的負擔。

至於酒精加工為酒精航空燃料 ATJ 的流程。乙醇會先進行脫水為乙烯,接著聚合成約 6~16 碳原子長度的長鏈烯烴。最後一樣進行氫化打斷雙鍵,成為長鏈烷烴,性質幾乎與傳統航空燃料一模一樣。

ATJ 和 HEFA 雖然都會經過氫化,但 ATJ 的反應中所需要的氫氣大約只有一半。另外,HEFA 取用的油品來源來自餐廳,雖然是幫助廢油循環使用的好方法,但供應多少比較不穩定。相對的,因為 ATJ 來源是玉米等穀物,通常農地會種植專門的玉米品種進行生質乙醇的生產,因此來源相對穩定。

但不論是哪一種 SAF,都有積極發展的價值。而航空業也不斷有新消息,例如阿聯酋航空在 2023 年也成功讓波音 777 以 100% 的 SAF 燃料完成飛行,締下創舉。

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圖片來源:shutterstock

汽車業也需要作出重要改變

根據長年推動低碳交通的國際組織 SLoCaT 分析,在所有交通工具的碳排放中,航空業佔了其中的 12%,而公路交通則占了 77%。沒錯,航空業雖然佔了全球碳排的 2.5%,但真正最大宗的碳排來源,還是我們的汽車載具。

但是這個新燃料會不會傷害我們的引擎呢?有人擔心,酒精可能會吸收空氣中的水氣,對機械設備造成影響?

其實也不用那麼擔心,畢竟酒精汽油已經不只是使用一、二十年的東西了。美國聯邦政府早在 1978 就透過免除 E10 的汽油燃料稅,來推廣添加百分之 10 酒精的低碳汽油。也就是說,酒精汽油的上路試驗已經快要 50 年。

有那麼多的研究數據在路上跑,當然不能錯過這個機會。美國國家可再生能源實驗室也持續進行調查,結果發現,由於 E10 汽油摻雜的比例非常低,和傳統汽油的化學性質差異非常小,這 50 年來的車輛,只要符合國際標準製造,都與 E10 汽油完全相容。

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解惑:這些生質酒精的來源原料是否符合永續的精神嗎?

在環保議題裡,這種原本以為是一片好心,最後卻是環境災難的案例還不少。玉米乙醇也一樣有相關規範,例如歐盟在再生能源指令 RED II 明確說明,生質乙醇等生物燃料確實有持續性,但必須符合「永續」的標準,並且因為使用的原料是穀物,因此需要確保不會影響糧食供應。

好消息是,隨著目標變明確,專門生產生質酒精的玉米需求增加,這也帶動品種的改良。在美國,玉米產量連年提高,種植總面積卻緩步下降,避開了與糧爭地的問題。

另外,單位面積產量增加,也進一步降低收穫與運輸的複雜度,總碳排量也觀察到下降的趨勢,讓低碳汽油真正名實相符。

隨著航空業對永續航空燃料的需求抬頭,低碳汽油等生質燃料或許值得我們再次審視。看看除了鋰電池車、氫能車以外,生質燃料車,是否也是個值得加碼投資的方向?

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參考資料

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皮膚出現點狀出血、大片瘀斑!——免疫性血小板減少症警訊與治療
careonline_96
・2023/09/20 ・2357字 ・閱讀時間約 4 分鐘

「醫師,我的瘀青又跑出來了。」60 多歲的陳女士一邊說一邊拉起袖子秀出手臂上的瘀斑。

她是免疫性血小板減少症患者,已經有十幾年的病史,因為病情的關係長期需要使用低劑量類固醇,雖持續回診監控,但血小板偶爾還是會降到很低的狀況,讓她有點擔心。

臺北榮民總醫院內科部輸血醫學科陳玟均醫師指出,免疫性血小板減少症 ITP(Immune thrombocytopenia)是一種自體免疫疾病,患者的免疫系統產生自體抗體攻擊自己的血小板,使血小板數量減少。正常的血小板數量約 15~40 萬/μL,而患者的血小板數量可能只有數萬/μL,甚至只有數千/μL,因此會增加自發性出血的風險。免疫性血小板減少症 ITP 的發生率約十萬分之五,較常發生在 15 歲以下、60 歲以上,或自體免疫疾病患者[1]

當患者血小板降低時,皮膚容易出現出血點,或是一片一片的瘀青,因此可能需要調高類固醇的劑量,然而在使用較高劑量的類固醇後,患者常感到生活品質變差。陳玟均醫師說,類固醇、免疫抑制劑還有血小板生成藥物都是治療的選項,患者可以檢視自己的狀況或對於生活品質的期待,與醫師溝通適合自己的治療。

血小板是非常重要的血球,能夠促使血液凝固,發揮止血的功能。陳玟均醫師說,當血小板數量過少時,就容易出現出血的狀況。免疫性血小板減少症患者的皮膚可能有點狀出血,或是大片瘀斑,所以被稱為「紫斑症」。患者的黏膜也容易出血,例如流鼻血、牙齦出血、口腔出血等,甚至會有血便、血尿的狀況。女性患者可能有月經流血不止的問題。

如果出血發生在較關鍵的部位,例如顱內出血、腹腔出血、消化道出血,可能造成嚴重併發症,危及性命。

目前免疫性血小板減少症是以類固醇作為第一線治療,透過抑制免疫系統來減少血小板的破壞。陳玟均醫師說,類固醇治療的效果快、費用低,但是因為在長期使用類固醇後,可能出現多種副作用,例如月亮臉、水牛肩、中樞性肥胖、血糖升高、血壓升高、骨質疏鬆、容易感染等,所以目前的治療指引是希望病人不要使用類固醇超過 6 週。

陳玟均醫師說,「目前的治療準則是先給予類固醇,若發生嚴重出血時或是懷孕婦女、小孩則是可以使用免疫球蛋白做為第一線的治療,如果效果不佳或在 6 週內還沒有辦法拿掉類固醇,可能會開始使用其他免疫抑制劑、單株抗體、血小板生成藥物等治療。」其中類固醇、免疫抑制劑能夠減少血小板破壞,而血小板生成藥物則能夠促進血小板生成,幫助提升血液中血小板的數量,包含需回醫院施打的皮下注射針劑以及口服藥物。

在與陳女士討論後,為患者申請血小板生成藥物,讓血小板數量回升,並且減低免疫抑制藥物的使用。後續患者也順利停掉類固醇,減少病人擔心的感染、骨質疏鬆等風險。

陳玟均醫師補充,「如果血小板減少超過 12 個月,會考慮脾臟切除手術,以減少血小板的破壞。但是脾臟是個與免疫功能有關的器官,切除脾臟後可能會影響免疫力,容易遭到某些病原的感染,因此近幾年來,由於藥物的進步,已經較少人接受如此侵入性的手術治療了。」

陳玟均醫師說,以臨床上的觀察,血小板生成藥物的副作用相較於類固醇,較可以被病人接受,因此患者的服藥順從性普遍比較好,部分患者可能有肌肉痠痛、腸胃不適的狀況,也需要定期監測肝功能。

免疫性血小板減少症的治療目標是讓血小板數量至少維持在 5 萬/μL以上,患者於日常生活中比較不需要擔心流血不止的狀況,但也需要考量治療後血小板過高亦會有血栓產生的風險。陳玟均醫師說,在追蹤治療的過程中,醫師都會依照患者的狀況,適時調整藥物。

筆記重點記起來

  1. 免疫性血小板減少症 ITP 是自體免疫疾病,會導致血小板數量過少。
  2. 症狀:患者的皮膚可能出現出血點或瘀斑,牙齦、口腔、鼻腔可能有流血不止的狀況,也可能出現血便、血尿、月經異常出血。請務必盡快至血液科檢查,以免造成嚴重併發症。
  3. 治療:免疫性血小板減少症會使用類固醇治療,一般建議不要使用超過 6 週。醫師會視病況搭配免疫抑制劑、血小板生成藥物等藥物,類固醇、免疫抑制劑能夠減少血小板破壞,血小板生成藥物能夠促進血小板生成。
  4. 血小板生成藥物:分為針劑與口服兩種,長期使用的副作用對病患來說相對比較能接受,有助改善患者的服藥順從性,提升生活品質。
  5. 提醒:在血小板數量較少時,患者要避免劇烈運動,減少碰撞出血的機會!
  • 本衛教訊息由台灣諾華協助提供 TW2309056147

參考資料

  1. Hung GY, Lee CY, Yen HJ, Lin LY, Horng JL. Incidence of immune thrombocytopenia in Taiwan: a nationwide population-based study. Transfusion. 2018 Nov;58(11):2712-2719. doi: 10.1111/trf.14915. Epub 2018 Oct 12. PMID: 30311951.
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