口服標靶藥物 CDK4／6 抑制劑，突破老年乳癌治療困境

本文與  益福生醫 合作，泛科學企劃執行

昨晚，你又在床上翻來覆去、無法入眠了嗎？這或許是現代社會最普遍的深夜共鳴。儘管換了昂貴的乳膠枕、拉上百分之百遮光的窗簾，甚至在腦海中數了幾百隻羊，大腦的那個「睡眠開關」卻彷彿生鏽般卡住。這種渴望休息卻睡不著的過程，讓失眠成了一場耗損身心的極限馬拉松 。

皮質醇：你體內那位「永不熄滅」的深夜警報器

要理解失眠，我們得先認識身體的一套精密防衛系統：下視丘-垂體-腎上腺軸（HPA axis） 。這套系統原本是演化給我們的禮物，讓我們在面對劍齒虎或突如其來的危險時，能迅速進入「戰鬥或快逃」的備戰狀態。當這套系統啟動，腎上腺就會分泌皮質醇 (壓力荷爾蒙)，這種荷爾蒙能調動能量、提高警覺性，讓我們在危機中保持清醒 。

然而，現代人的「劍齒虎」不再是野獸，而是無止盡的專案進度、電子郵件與職場競爭。對於長期處於高壓或高強度工作環境的人們來說，身體的警報系統可能處於一種「切換不掉」的狀態。

在理想的狀態下，人類的生理時鐘像是一場精確的接力賽。入夜後，身體會進入「修復模式」，此時壓力荷爾蒙「皮質醇」的濃度應該降至最低點，讓「睡眠荷爾蒙」褪黑激素（Melatonin）接棒主導。褪黑激素不僅負責傳遞「天黑了」的訊號，它還能抑制腦中負責維持清醒的食慾素（Orexin）神經元，幫助大腦順利關閉覺醒開關。

然而，當壓力介入時，這場接力賽就會變成跑不完的馬拉松賽。研究指出，長期的高壓環境會導致 HPA 軸過度活化，使得夜間皮質醇異常分泌。這不僅會抑制褪黑激素的分泌，更會讓食慾素在深夜裡持續活化，強迫大腦維持在「高覺醒狀態（Hyperarousal）」。 這種令人崩潰的狀態就是，明明你已經累到不行，但大腦卻像停不下來的發電機！

長期的睡眠不足會導致體內促發炎細胞激素上升，而發炎反應又會進一步活化 HPA 軸，分泌更多皮質醇來試圖消炎，高濃度的皮質醇會進一步干擾深層睡眠與快速動眼期（REM），導致睡眠品質變得低弱又破碎，最終形成「壓力－發炎－失眠」的惡行循環。也就是說，你不是在跟睡眠上的意志力作對，而是在跟失控的生理長期鬥爭。

從腸道重啟好眠開關：PS150 菌株如何調校你的生理時鐘

面對這種煞車失靈的失眠困局，科學家們將目光投向了人體內另一個繁榮的生態系：腸道。腸道與大腦之間存在著一條雙向通訊的高速公路，這就是「菌-腸-腦軸 (Microbiome-Gut-Brain Axis, MGBA)」，而某些特殊菌株不僅能幫助消化、排便，更能透過神經與內分泌途徑與大腦對話，直接參與調節我們的壓力調節與睡眠節律。這種菌株被科學家稱為「精神益生菌」（Psychobiotics）。

在眾多研究菌株中，發酵乳桿菌 Limosilactobacillus fermentum PS150 的表現格外引人注目。PS150菌株源於亞洲益生菌權威「蔡英傑教授」團隊的專業研發，累積多年功能性菌株研發經驗的科學成果。針對臨床常見的「初夜效應」（First Night Effect, FNE），也就是現代人因出差、換床或環境改變導致的入睡困難，俗稱認床。科學家在進行實驗時發現，補充 PS150 菌株能顯著恢復非快速動眼期（NREM）的睡眠長度，且入睡更快，起床後也更容易清醒。更重要的是，不同於常見的藥物助眠手段（如抗組織胺藥物 DIPH）容易造成快速動眼期（REM）剝奪或導致睡眠破碎化，PS150 菌株展現出一種更為「溫和且自然」的調節力，它能有效縮短入睡所需的時間，並恢復睡眠中代表深層修復的「Delta 波」能量。

科學家發現，即便將 PS150 菌株經過特殊的熱處理（Heat-treated），轉化為不具活性但保有關鍵成分的「後生元」（Postbiotics），其生物活性依然能與活菌媲美 。HT-PS150 技術解決了益生菌在儲存與攝取過程中容易失去活性的痛點，讓這些腸道通訊員能更穩定地發揮作用 。

在臨床實驗中，科學家觀察到一個耐人尋味的現象：當詢問受試者的主觀感受時，往往會遇到強大的「安慰劑效應」，無論是服用 HT-PS150 還是安慰劑的人，主觀上大多表示睡眠變好了。這種「體感上的進步」有時會掩蓋真相，讓人分不清是心理作用還是真實效益。

然而，客觀的生理數據（Biomarkers）卻揭開了關鍵的差異。在排除主觀偏誤後，實驗數據顯示 HT-PS150 組有更高比例的人（84.6%）出現了夜間褪黑激素分泌增加，且壓力荷爾蒙（皮質醇）顯著下降，這證明了菌株確實啟動了體內的睡眠調控系統，而不僅僅是心理安慰。

最值得關注的是，對於那些失眠指數較高（ISI ≧ 8）的族群，這種「生理修復」與「主觀體感」終於達成了一致。這群人在補充 HT-PS150 後，不僅生理標記改善，連原本嚴重困擾的主觀睡眠效率、持續時間，以及焦慮感也出現了顯著的進步。

了解更多PS150助眠益生菌：https://lihi3.me/KQ4zi

重新定義深層睡眠：構建全方位的深夜修復計畫

睡眠從來就不只是單純的休息，而是一場生理功能的全面重整。想要重獲高品質的睡眠，關鍵在於為自己建立一個全方位的修復生態系。

這套系統的基石，始於良好的生活習慣。從減少睡前數位螢幕的干擾、優化室內環境，到作息調整。當我們透過規律作息來穩定神經系統，並輔以現代科學對於 PS150 菌株的調節力發現，身體便能更順暢地啟動睡眠開關，回歸自然的運作節律。

與其將失眠視為意志力的抗爭，不如將其看作是生理機能與腸道微生態的深度溝通。透過生活作息的調整與科學實證的支持，每個人都能擁有掌控睡眠的主動權。現在就從優化生活型態開始，為自己按下那個久違的、如嬰兒般香甜的關機鍵吧。

本文由 肺纖維化(菜瓜布肺)社團衛教 合作，泛科學撰文

在現代醫學的警示清單裡，乳癌、大腸癌這些疾病大家都不陌生；但有一個「隱蔽且致命」的威脅卻常被忽視，那就是「肺纖維化」。其中最常見的類型「特發性肺纖維化」（IPF），其預後往往不太樂觀，確診後的五年存活率甚至比許多常見的癌症還低。

首先，我們得先破解一個迷思：肺纖維化並不是單一疾病，而是許多種間質性肺病的共同表現。當我們聽到「肺纖維化」，腦中常浮現「菜瓜布肺」的形象，患者的肺部外觀充滿一個個空洞與疤痕，像極了乾燥的絲瓜。這精準描繪了肺部組織逐漸硬化、失去彈性的過程。

更重要的是，IPF 這類肺纖維化的威脅在於「不可逆」的特性，一旦形成就很難逆轉。這跟部分 COVID-19 康復者身上、仍有機會復原的肺纖維化，是兩種完全不同的概念。

肺部為何會變成「菜瓜布」？

為什麼好端端的肺會變成菜瓜布？這其實是一場身體修復機制失控的結果。

「纖維化」的組織，就是肺部間質組織（interstitium）的疤痕化。間質是圍繞在肺泡周圍，包含血管與支持肺部結構的結締組織。在正常情況下，肺部損傷後會啟動修復機制，並再生健康組織。但在肺纖維化的患者體內，這套修復機制卻「當機」了。

身體會不斷地發出訊號，導致負責修復工作的「纖維母細胞」（fibroblasts）被過度活化，進而失控地沉積膠原蛋白疤痕組織，最終在肺部形成永久性的纖維化。

科學家發現，這個過程之所以棘手，在於它是一個「惡性循環」，肺部同時存在著「發炎反應」與「纖維化」這兩條路徑 ，它們相互加乘，演變成難以阻斷的強大破壞力。

雖然特發性肺纖維化 (IPF) 的具體成因不明 ，但已知某些特定族群的風險更高。例如抽菸，特定年齡與性別(50歲以上男性)、長期暴露於粉塵環境的工作者(農業、畜牧業、採礦業…)、胃食道逆流者。此外，患有自體免疫疾病（如類風濕性關節炎、乾燥症、硬皮症、皮肌炎/多發性肌炎，）的患者，他們併發肺纖維化的機率遠高於一般人，必須特別警覺。

打斷惡性循環的挑戰，為何只對抗「纖維化」還不夠？

面對這個不可逆的疾病，醫學界長年束手無策，直到 2014 年才迎來一道曙光。美國 FDA 批准了兩種機制不同的新藥：Nintedanib 和 Pirfenidone。這兩種藥物的出現是治療史上的分水嶺，首度被證實能夠「延緩」IPF 患者肺功能的惡化速度。

然而，這場戰役尚未結束。現有的治療雖然帶來了希望，卻也凸顯了「未被滿足的醫療需求」。從機制上來看，這些藥物主要抑制的是「纖維化路徑」。

這讓科學界開始思考這個未被滿足的棘手問題：既然疾病的本質是「發炎」與「纖維化」的雙重打擊，那麼，我們是否能找到「同時抑制」這兩條路徑的全新策略，從而更有效地打斷這個惡性循環？

找到同時調控「發炎」與「纖維化」的新靶點

為了解決難題，科學家將目光鎖定在一個細胞內的酵素：磷酸二酯酶 4B（PDE4B）。

為什麼鎖定它？讓我們看看它的「雙重作用」機制：

1. 關鍵位置： PDE4B 同時存在於免疫細胞（與發炎有關）與纖維母細胞（與纖維化有關）當中。
2. 作用機制： PDE4B 的主要工作是降解細胞內一種叫 cAMP（環磷酸腺苷） 的訊號分子。cAMP 可以被視為細胞內的「穩定信號」。
3. 雙重抑制： 當我們使用藥物抑制了 PDE4B 的活性，細胞內的 cAMP 就不會被分解，濃度會隨之升高。高濃度的 cAMP 能穩定免疫細胞和纖維母細胞，同時產生抗發炎與抗纖維化的雙重效應。

簡單來說，鎖定並抑制 PDE4B，就像是同時抑制了免疫風暴與纖維化的工程，有望從雙從抑制打擊這個惡性循環。

全球臨床試驗帶來的新希望

近十年來，全球在肺纖維化領域投入了大量的臨床試驗，我們相信，在科學家逐步破解肺纖維化惡性循環的複雜難題後，期盼未來能為無數患者爭取到更安全、健康的生活與未來。

最後，我們必須再次提醒，特發性肺纖維化（IPF）與漸進性肺纖維化（PPF）是極具破壞性、且不可逆的疾病。面對這個比癌症更致命的對手，雖然現有的治療手段能延緩惡化，但無法逆轉已經形成的肺部疤痕組織，因此「早期診斷、早期治療」仍是對抗肺纖維化最重要的黃金時刻。

• 作者／照護線上編輯部
• 本文轉載自 Care Online 照護線上《晚期、轉移性乳癌治療對策，抗荷爾蒙治療與CDK46抑制劑口服標靶藥物解析（圖文懶人包）》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
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乳癌是台灣女性發生率第一名的癌症，每年都有超過 10000 例新診斷的乳癌。不過，隨著醫學進步，乳癌的治療成效也不斷提升，讓許多患者可以獲得更好的預後與生活品質。由於乳癌可能在女性荷爾蒙的刺激下加速生長，因此，針對荷爾蒙受體的檢測與治療策略的制定，就顯得相當重要。

為了提升治療的精準度，醫療團隊通常會依據下列幾項指標來分型：荷爾蒙受體 ER（雌激素受體）、PR（黃體素受體）、癌症生長指數 Ki-67、以及 HER2（人類表皮生長因子受體 -2）。透過這些指標，可將乳癌分為幾種主要亞型，包括：管腔 A 型（Luminal A）、管腔 B1 型（Luminal B1）、管腔 B2 型（Luminal B2）、HER2 陽性型以及三陰性型。不同亞型的乳癌在治療反應及預後表現上都有差異，因此必須根據乳癌亞型擬定個人化治療策略。

「管腔 A 型（Luminal A）」具備 ER、PR 陽性以及 Ki-67 指數較低、HER2 陰性的特徵；這類病患的腫瘤通常成長速度較慢，對抗荷爾蒙治療也較敏感，預後相對較好。

「管腔 B1 型（Luminal B1）」同樣是 ER、PR 陽性，但 Ki-67 指數較高、HER2 陰性，意味著癌細胞增生速度偏快，但仍保有對抗荷爾蒙治療的反應。

「管腔 B2 型（Luminal B2）」則是 ER、PR 與 HER2 同時呈現陽性的狀態，這類病人除了可以考慮荷爾蒙治療外，針對 HER2 過度表現，也可能需要使用抗 HER2 的標靶藥物。

「HER2 陽性型」指 ER、PR 陰性但 HER2 陽性的患者；這一類患者過去預後較差，但現在因為針對 HER2 的標靶治療藥物相當進步，整體治療效果也比以往明顯提升。

「三陰性型」則是 ER、PR、HER2 三者皆為陰性，過往主要依賴化學治療，但是隨著新藥的發展，三陰性型乳癌的治療成效亦逐漸提升。

這幾種乳癌亞型中，最常見的是管腔 A 型與管腔 B1 型，兩者加起來約佔總病例的一半左右。它們的共同特點是 ER、PR 呈陽性、HER2 陰性，代表癌細胞對「抗荷爾蒙治療」通常有反應。抗荷爾蒙治療的原理在於阻斷女性荷爾蒙對乳癌細胞的刺激，減緩或中斷癌細胞的生長。

傳統上，如果病情需要，會視患者情況合併使用化學治療。近年來，CDK4/6 抑制劑口服標靶藥物的發展，讓患者有更好的治療選擇。不僅能更精準地抑制腫瘤生長，還能減少因化學治療帶來的不適、副作用，幫助患者在整體治療過程中保有較好的生活品質。

CDK4/6 抑制劑口服標靶藥物（例如 palbociclib、ribociclib、abemaciclib）是透過干擾細胞週期，阻斷癌細胞在分裂複製過程中的關鍵步驟。細胞週期素激酶（Cyclin-Dependent Kinases, CDK）是調控細胞分裂增殖的核心蛋白質，若這些蛋白質的活性被抑制，癌細胞就難以快速增殖，也能延後其對抗荷爾蒙治療產生抗藥性的時間。

透過抗荷爾蒙藥物與 CDK4/6 抑制劑的雙管齊下，可以顯著延長患者無疾病惡化存活期，並降低治療過程中常見副作用的強度。相較於副作用較強的化學治療，標靶治療相對温和，可維持較好的生活品質。此外這些 CDK4/6 抑制劑為口服藥物，患者不必頻繁到醫院接受點滴治療，相當便利，因而也能提升治療的順從度，確保療程順利進行。

CDK4/6 抑制劑口服標靶藥物適合用於符合條件的乳癌患者，包括（1）停經後的乳癌患者（包括自然停經、注射藥物導致的停經、或手術切除卵巢後形成的停經），（2）荷爾蒙受體陽性且 HER2 陰性的患者，以及（3）局部晚期或轉移性乳癌患者。由於部分患者年紀較輕，尚未自然停經，醫師也可能透過藥物或手術誘導停經，使其符合治療條件，進一步達到較佳的治療效果。

目前臨床上已核准三種 CDK4/6 抑制劑口服標靶藥物，包括：愛乳適（Ibrance, palbociclib）、擊癌利（Kisqali, ribociclib）與捷癌寧（Verzenio, abemaciclib）。這三款藥物均可應用於晚期乳癌的第一線或在經過其他治療後的第二線乃至後線治療，為許多已經擴散或無法單靠傳統治療控制的病患，提供了新的選擇。

值得關注的是，根據近期一項名為「P-Verify」的大規模真實世界研究[1]，研究團隊針對 HR+ / HER2- 轉移性乳癌患者，在接受 palbociclib、ribociclib 或 abemaciclib 加上芳香化酶抑制劑（AI）作為第一線治療時，觀察這些病人的整體存活期（OS）。該研究納入 9146 名患者，分析來自 280 個美國研究中心的數據，結果顯示，三種 CDK4/6 抑制劑在整體存活期方面並無顯著差異，與先前的隨機對照臨床試驗結論相符。林敬翰醫師指出由於回溯性研究無法隨機分配患者，可能存在選擇偏誤。因此，P-Verify 研究使用治療權重倒數機率（Stabilized inverse probability of treatment weighted, sIPTW）的校正方法，降低各個變數之間不平衡的狀態，幫助提升研究結果的可信度，而這樣大型的回溯性研究結果與實際臨床自身經驗相似，在使用 CDK4/6 抑制劑療效上並無顯著差別，主要差異於副作用處理，需要與主治醫師進行全方面的治療討論才能選擇適合的 CDK4/6 抑制劑。

根據國際乳癌治療指引，針對荷爾蒙受體陽性、HER2陰性的局部晚期或轉移性乳癌，抗荷爾蒙治療搭配使用 CDK4/6 抑制劑口服標靶藥物是一線標準治療。只要符合健保給付條件，醫師都會協助向健保申請使用，幫助延緩疾病的惡化，延後化學治療的介入時機，讓患者維持較佳的生活品質。

筆記重點整理

• 乳癌是台灣女性發生率第一名的癌症，醫療團隊會根據乳癌亞型擬定個人化治療策略，其中以管腔 A 型與管腔 B1 型是最為常見，它們的共同特點是 ER、PR 呈陽性、HER2 陰性，代表癌細胞對「抗荷爾蒙治療」通常有反應。
• 抗荷爾蒙治療的原理在於阻斷女性荷爾蒙對乳癌細胞的刺激，減緩或中斷癌細胞的生長。CDK4/6 抑制劑口服標靶藥物是透過干擾細胞週期，阻斷癌細胞在分裂複製過程中的關鍵步驟。讓癌細胞難以快速增殖，也能延後其對抗荷爾蒙治療產生抗藥性的時間。
• 透過抗荷爾蒙藥物與 CDK4/6 抑制劑的雙管齊下，可以顯著延長患者無疾病惡化存活期，並降低治療過程中常見副作用的強度。相較於副作用較強的化學治療，標靶治療相對温和，可維持較好的生活品質。此外這些 CDK4/6 抑制劑為口服藥物，患者不必頻繁到醫院接受點滴治療，相當便利，因而也能提升治療的順從度，確保療程順利進行。
• 根據近期一項名為「P-Verify」的大規模真實世界研究，研究團隊針對 HR+ / HER2- 轉移性乳癌患者，在接受 palbociclib、ribociclib 或 abemaciclib 加上芳香化酶抑制劑（AI）作為第一線治療時，觀察這些病人的整體存活期（OS）。結果顯示，三種 CDK4/6 抑制劑在整體存活期方面並無顯著差異，與先前的隨機對照臨床試驗結論相符。

參考資料：

• [1] Rugo HS, Layman RM, Lynce F, Liu X, Li B, McRoy L, Cohen AB, Estevez M, Curigliano G, Brufsky A. Comparative overall survival of CDK4/6 inhibitors plus an aromatase inhibitor in HR+/HER2- metastatic breast cancer in the US real-world setting. ESMO Open. 2025 Jan;10(1):104103. doi: 10.1016/j.esmoop.2024.104103. Epub 2025 Jan 3. PMID: 39754979; PMCID: PMC11758200.

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