口服標靶藥物 CDK4／6 抑制劑，突破老年乳癌治療困境

• 作者／ 照護線上編輯部
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郭女士是位乳癌轉移的病人，已經接受多次化學治療，但是效果並不甚理想。臺大醫院乳房醫學中心林柏翰醫師表示，因為基因檢測發現她具有 BRCA2 基因突變，於是有機會參加臨床試驗，使用口服的 PARP 抑制劑標靶藥物。

「該藥物對她的治療有效期長達 25 個月，對一個轉移性乳癌而言，算是非常好的成績。」林柏翰醫師指出，「根據研究，接受 PARP 抑制劑治療的疾病無惡化存活期（progression-free survival, PFS）約 7 至 8 個月，但是有時候也會遇到治療效果很長的案例。」

好萊塢女星安潔莉娜裘莉的母親與阿姨接罹患卵巢癌，於是接受基因檢測，發現先天（germline）帶有 BRCA1 基因突變，而接受預防性雙乳房切除手術。林柏翰醫師說，BRCA1 與 BRCA2 屬於抑癌基因，負責 DNA 損壞的修復機轉。當先天帶有 BRCA1 或 BRCA2 基因病理性變異時，女性罹患乳癌、卵巢癌、胰臟癌的風險較高，男性罹患乳癌、攝護腺癌的風險也上升。

帶有 BRCA1 或 BRCA2 基因突變的女性，發生乳癌的年紀較一般人早，在 20～30 歲即開始有乳癌風險，至 70 歲時發生乳癌的機率約達 40～85%，發生卵巢癌的機率約達 16～50%。

與 BRCA1 基因突變相關的乳癌有較高比例是三陰性乳癌，即雌激素受體 ER 陰性、黃體激素受體 PR 陰性、人類表皮生長因子受體 HER2 陰性之乳癌；與 BRCA2 基因突變相關的乳癌有較高比例是賀爾蒙接受體陽性乳癌，但是隨著年紀增長，三陰性乳癌的比例會逐漸上升。

何時需考慮檢測 BRCA 基因突變？

何時該做 BRCA 基因檢測？是大家都很關心的問題。林柏翰醫師解釋，一般而言大概有兩個原則，第一個原則是懷疑有遺傳性乳癌、卵巢癌、或胰臟癌等，也就是發生年紀較早，或有明顯家族史的病人，這是基於遺傳的觀點。

若有以下狀況，可以考慮接受基因檢測：

•  您是早發性乳癌（年齡小於 40 歲）或是雙側乳癌的患者
• 您有 3 位以上女性家族成員確診乳癌（年齡不限）
• 您有 2 位以上女性家族成員確診乳癌，其中一人確診年齡小於 50 歲
• 您有 1 位以上女性家族成員確診乳癌和一個家族成員確診卵巢癌
• 您有 1 位以上女性家族成員在小於 35 歲確診乳癌
• 您有 1 位以上女性家族成員確診為雙側乳癌（第一個乳癌確診年齡小於 50 歲）
• 您有 1 位以上女性家族成員確診為卵巢癌（確診年齡小於 40 歲）
• 您有 2 位以上女性家族成員確診為卵巢癌（年齡不限）
• 您有 1 位以上男性家族成員確診為乳癌（年齡不限）

早發性乳癌的定義，早期的研究設定小於 35 歲稱為早發性乳癌，現今若是參考西方國家例如 NCCN 準則，小於 45 歲的乳癌患者，皆被建議接受基因檢驗。惟考量諸多因素與東西方乳癌好發年紀不同（西方婦女乳癌的平均年紀比亞洲婦女晚），或許可以考慮設為 40 歲以前為早發性乳癌。

第二個原則是因為 BRCA1／2 基因突變與治療有關，目前會建議轉移性乳癌、轉移性卵巢癌、胰臟癌、攝護腺癌等患者接受 BRCA 基因檢測，作為選擇標靶藥物的參考，這是基於治療的考量。

具有 BRCA1／2 基因突變應該怎麼辦？

帶有 BRCA1／2 基因突變會增加罹患乳癌的風險，所以有些人會考慮接受預防性乳房與卵巢的切除手術。林柏翰醫師說，當然並非一定要接受手術，可以跟醫師詳細討論。根據臨床試驗的結果，帶有 BRCA2 基因突變的女性能夠使用口服 Tamoxifen 降低乳癌的發生率。

因為帶因者罹患乳癌的風險較高，建議每年要做定期篩檢，包括乳房超音波、乳房攝影等，目前 NCCN 準則建議加做乳房 MRI 檢查。林柏翰醫師說，定期篩檢有機會在很早期就發現乳癌，如果是第零期、第一期的乳癌，接受正規治療的預後非常好，大多數病人都會治療成功。

對抗 BRCA 基因突變乳癌的利器——口服 PARP 抑制劑

前期的乳癌都有機會利用手術治療成功，為了提升預後，可能會根據乳癌亞型合併抗賀爾蒙治療、標靶治療、化學治療等，林柏翰醫師解釋，如果是晚期已經轉移出去的乳癌，且先天帶有 BRCA 基因突變，除了各種抗乳癌藥物之外，還有多一項選擇，可以考慮使用 PARP 抑制劑標靶藥物。

人體細胞的 DNA 在複製分裂的時候可能都會發生錯誤而需要修復，在 DNA 修復的機轉裡，BRCA1 與 BRCA2 基因會參與雙股螺旋 DNA 斷損的修復，如果 BRCA 基因失去功能，細胞便無法修復雙股螺旋 DNA 的斷損，但是絕大多數細胞的 DNA 缺陷都來自單股螺旋的缺陷，細胞裡還有其他修復單股 DNA 缺陷的機制，細胞還是可以存活。

PARP1 蛋白質參與單股 DNA 缺陷的修復，當帶有 BRCA 基因突變的乳癌細胞無法修復雙股螺旋 DNA，再使用 PARP 抑制劑，便會連單股螺旋 DNA 斷損都沒辦法修復。林柏翰醫師說，當單股與雙股 DNA 斷損的兩大修復機轉都失效，就會使乳癌細胞凋亡。

所以針對帶有 BRCA 基因突變的乳癌，使用 PARP 抑制劑標靶藥物，便能發揮治療效果，延長病人的無惡化存活期、維持生活品質。

對於乳癌復發或轉移的患者，可以考慮接受基因檢測，如果確認有 BRCA1 或 BRCA2 基因突變，就有機會使用口服 PARP 抑制劑標靶藥物，增加一項有力的治療工具，提升治療成效。

惟 BRCA 基因檢驗出有病理性變異的機率，在乳癌病人的比率，三陰性乳癌僅大約 10%，其他型態乳癌比率更低，因此能夠受惠於 PARP 抑制劑的病人，實為少數病人。目前健保局對於基因檢驗並沒有給付，藥物給付方面，也只局限於轉移性的三陰性乳癌。

貼心小提醒

具有明顯乳癌、卵巢癌家族史的女性，可以與醫師討論，評估是否應進行 BRCA 基因檢測。林柏翰醫師叮嚀，帶有 BRCA1／2 基因突變的女性，請務必定期接受篩檢，才能發現早期乳癌，及時治療。

對於復發或轉移的乳癌患者，可考慮接受基因檢測，若發現帶有 BRCA1／2 基因突變，便有多一項治療利器能夠善加利用。

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「我允許自己看著她的雙乳，如此她就不會感到尷尬。我擺出一副什麼都沒有發生過，無所謂的樣子。寧願賣掉我的眼角膜，只求她康復。我對她用情至深，連生命都已經奉獻給她。」^[1] 2021 和 2022 年的《 BMC 婦女健康》期刊，各有一篇論文介紹在伊朗的女性罹患乳癌後，她們本人或是丈夫，如何面對性生活等方面的變化。^{[1, 2]} 雷同的研究，也曾出現在臺灣、馬來西亞、丹麥等國家。男女乳癌患者或他們的伴侶，用第一人稱說出身為當事人的真實感受。^[3-5]

受訪者的年齡層和文化背景

乳癌好發的族群是 50 歲以上的女性，儘管男性與其他年齡的人，也有可能會得到。^[6] 幾篇探討乳癌的質性論文中，^[註1]受訪者的年齡層，大約界在 33 到 82 歲之間，並以 40 幾到 60 幾歲為大宗。^[1-5] 在穆斯林國家伊朗和馬來西亞，夫妻不太討論兩人的性關係，而在滿足男方的同時，女性的需求時常被忽略。^{[2, 3]}「如果我要求性愛，他會覺得我不知羞恥…我們的婚姻會就此了結…」一名伊朗婦女表示。^[2] 然而，這並不妨礙穆斯林向研究人員傾吐心事，所以不能在房間裡溝通的問題，反而在期刊中得以窺伺。^[1-3] 另一方面，在相較開放的丹麥社會，男性患者的妻子們其實也會面臨性交貧乏，^[5] 畢竟疾病或療程導致的性慾低落是跨文化的生理現象。

至於我國的情形呢？臺灣大學和新竹馬偕醫院的團隊，於 2019 年《國際健康與幸福質性研究期刊》中寫道，儘管化療降低了性慾，乳癌患者一般願意配合伴侶的要求。理由是「多數東南亞婦女的個性較為保守且傳統，她們把丈夫當作『神』來看待。」^[4] 不曉得本文讀者是否同意他們的觀點？

乳癌患者的處境

身體疼痛、頭髮脫落、下體乾燥、手術疤痕，或是失去乳房這對性愛前戲的小道具，都是乳癌治療的副作用。^[2-4] 有時候三八假賢慧^[註2] 的臺灣親友，還會唯恐天下不亂，以化療期間做愛會「早死」，或是性愛恐「活化癌細胞」之類的謠言，嚇唬女性患者。^[4] 此外，男性病患由於人數較少，在丹麥曾有遭受不當待遇的案例。例如：拿到關於月經變化的衛教資訊，或者被自以為幽默的人問是不是女人。連家屬都會因為他們罹患所謂的「女性疾病」，而備感壓力。^[5]

伴侶的性生活

癌症治療通常不是一個人的旅程，任何病患遇到的挑戰，親人也總是首當其衝。^[5] 妻子外貌的改變，使某些丈夫不再有慾望；而就算後者還想發生關係，不舒服的妻子也未必做得來。本來幾天一次的性交，變成一年幾次或近乎歸零。^[1] 同樣的情形，若性別角色互換，也好不到哪去。某位丹麥太太就抱怨：「首先，他 100% 陽痿了…已經三年沒性愛，一次也沒有…我完全失去慾望，真的。這意味著我們不時產生口角，比從前更常對彼此咆哮。顯而易見地，他也覺得自己不夠男人。」^[5]

伴侶的支持

吵架解決不了問題，相互扶持卻能讓日子不那麼難過。伊朗女子聽到丈夫的真情告白，認為疾病拉近他們兩人的親密關係。^[2] 當然，正港的臺灣男子漢也不遑多讓。「他親吻我手術的疤痕，然後對我說他愛我，而非我的乳房。」某位臺灣的受訪女性如是說。^[4] 丹麥太太則是以行動支持，代替丈夫向醫師請益，「他自己才不會問，不如我來」。^[5]

宗教的角色以及社會的規範

除了夫妻的共同努力，對有宗教信仰的人來說，神也是苦難中的倚靠。馬來穆斯林女性說：「我總是向神祈求健康，才好力盡對丈夫的義務。…求祂至少賜予我無痛性交的力量。」^[3] 體貼的馬來丈夫也會「向神禱告，以降低性慾」，因為這也是給他的考驗。^[3] 在臺灣，受訪婦女則提到基督教和佛教，帶給她們心靈的慰藉。^[4] 比較特別的是，由於伊斯蘭教允許一夫多妻，^[註3] 在伊朗以及馬來西亞，會出現另一種思考的面向。比方說，馬來妻子基於愧疚，主動建議丈夫「娶第二個太太來滿足他的性需求」。^[3] 而在伊朗，雖然有的男人覺得跟第三者發生關係合情合理，但也知道在原配生病期間做這檔事，絕對「於社會所不容」。^[1]

不過，明著不能幹的事，就會有人背地裡來。一名伊朗男性受訪者承認，他在伴侶接受治療的時候，找別人滿足性需求。無獨有偶，臺灣也有類似的例子。^[1] 「丈夫有外遇，導致我陷入憂鬱。」某位臺灣太太說。^[4]

改善衛教服務

經由與乳癌患者或其伴侶的訪談，各國研究團隊羅列他們發現的問題，並舉出可行的應對方案。整體看來最常見的現象，是病患與伴侶事先不清楚癌症治療對性愛的影響。^[1-3] 有的當事人感到向醫師提問的困窘；^{[3, 4]} 有的自行摸索不同的性交姿式；^[3] 也有人乾脆上網搜尋潤滑液等解方；^[1] 不然就是挖掘給男性的乳癌資訊，卻徒勞無功。^[5] 這幾篇論文普遍的結論是，假若醫療人員開啟衛教話題，並給予精神支持，乳癌患者與伴侶之間的關係和生活品質，或許就會有所改善。^[1-5]

備註

1. 相對於量化研究，質性研究不採用統計或其他量化方法，獲取研究發現；而是從訪談、觀察和文獻記錄，來探討某情境中人們的生活經驗、行為、情緒和感覺等面向。^[7]
2. 三八假賢慧（sam-pat ké hiân-huē）：臺語，不懂裝懂的意思。^[8]
3. 2022 年《BMC 婦女健康》的伊朗研究，引用伊斯蘭傳統裡的「暫時性婚姻」（temporary marriage，又稱為 sigheh 或 nikah mut‘ah ^[9]），來討論一夫多妻的概念。^[1] 根據美國智庫中東研究所（Middle East Institute） Fariba Parsa 博士的解釋，在伊朗 15 歲以上的男性與 13 歲以上的女性，可以透過網路或清真寺，口頭聲明嫁妝的價值和婚姻的長度，來取得暫時性婚姻證明。暫時性婚姻中的妻子，與一般永久性的不同。依法她們不會從丈夫那裏獲得經濟支持，或擁有繼承財產的權利。由於這種婚姻的長度能短至 1 小時，因此成為變相嫖妓的法律漏洞。^[9]

參考資料

1. Maleki M, Mardani A, Ghafourifard M, et al. (2022) ‘Changes and challenges in sexual life experienced by the husbands of women with breast cancer: a qualitative study’. BMC Women’s Health 22, 326.
2. Maleki M, Mardani A, Ghafourifard M, et al. (2021) ‘Qualitative exploration of sexual life among breast cancer survivors at reproductive age’. BMC Women’s Health, 21, 56.
3. Che Ya SN, Muhamad R, Mohd Zain N, et al. (2021) ‘Coping Strategies for Sexual Problems and Sexual Dysfunction Amongst Malay Women With Breast Cancer. A Qualitative Study’. Sexual Medicine, 9, 3, 100336.
4. Chang YC, Hu WY, Chang YM, et al. (2019) ‘Changes in sexual life experienced by women in Taiwan after receiving treatment for breast cancer’. International Journal of Qualitative Studies on Health and Well-being, 14, 1.
5. Egestad LK, Gyldenvang HH, Jarden M. (2020) ‘”My Husband Has Breast Cancer”: A Qualitative Study of Experiences of Female Partners of Men With Breast Cancer’. Cancer Nursing, 43, 5, pp. 366-374.
6. Breast Cancer Risk in American Women (National Cancer Institute, 16 DEC 2020)
7. 質性研究（國家教育研究院，2012）
8. 裝懂（iTaigi愛台語，accessed on 09 AUG 2022）
9. Fariba Parsa. (2021) ‘Temporary marriage in Iran and women’s rights’. Middle East Institute.

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許多乳癌患者會在切除乳房後，選擇接受重建手術。常見的做法，包括：塞鹽水或矽膠囊袋的「人工乳房植入」、類似剪貼概念的「游離皮瓣重建」，以及猶如把奶油灌進泡芙的「自體脂肪移植」，都是採用填補替代物的手段，而非讓身體的組織重新生長出來。這些方法有時會出現囊袋收縮、組織捐贈部位併發症，或是不均勻的脂肪再吸收等問題，而且不是每個病患都適合。^[1] 為此科學家正在利用 3D 列印可生物降解的人工結構，加上病患的自體組織，企圖開發造型美觀，且觸感自然的重建乳房。

3D 列印乳房重建的步驟

目前不少研究團隊嘗試重建乳房的方向雷同，大致上得經過下列幾個步驟：首先，搶在乳癌病患尚未動手術之前，先做 3D 掃描，記錄先天乳房的樣貌。澳洲 Translational Research Institute （簡稱 TRI ）的團隊特別聲明，他們使用的技術沒有放射線，不會增加療程風險。接著，根據掃描的結果，在電腦裡客製化想要重建的乳房尺寸與形狀。然後將設計圖傳輸到 3D 印表機，準備列印。^[1]

塑造乳房形狀的彈性結構，講求可生物降解，例如：法國 Healshape 公司採用水凝膠；以色列 CollPlant 公司從菸葉中萃取膠原蛋白；^[2] 而澳洲 Metro North Health 和昆士蘭科技大學，則都偏好製做可吸收縫線的聚己內酯。^[3-5] 無論是什麼材質，目的都是建構讓組織順著長成後，能被身體吸收的模架（scaffolds）。法國 Lattice Medical 公司把造型設計得像個網面空心罩杯，方便盛裝填充物；^[2]澳洲的 TRI 和 Metro North Health 以及法國的 Healshape 等團隊，則把它印成網格層疊的實心半球，有助身體組織攀附。^[1-3] 模架做好之後，就可以開刀將它放進胸部，再放置或注入填充物，例如：帶血管的脂肪組織或自體脂肪幹細胞等。^{[1, 2]} 相較於傳統的自體脂肪移植，模架能夠防止脂肪再吸收，免得好不容易做好的新乳房又消下去。^[3]

2016 年《科學報告》期刊上，有個動物實驗的照片和圖說，把上述的程序介紹得一目瞭然。當時研究團隊抓了兩隻母的迷你豬，來頂替女性人類。想看看在牠們身上，建立人工乳房的效果。^[6]

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a. 從乳房模架的局部放大圖，可見網狀結構盤根錯節，但中間留有孔洞。^[6]

b. 從迷你豬的腹部抽脂。^[6]

（c. 和 d. 展示該結構有無灌入填充物的差別，^[6] 但在實際手術中，應該是發生於病患體內，不可能看得到。）

e. 正在將迷你豬的自體脂肪，灌進早已植入牠體內的模架。^[6]

f. 研究團隊自認傷口縫合後，照片中的成品像個相當自然的乳房。^[6]

_{圖／參考資料6，Figure 2（CC BY）}

手術完成 24 週後，研究團隊又把該模架拔出來觀察。^[6] 由於畫面更加血腥，這裡便不再分享了。當然若是在人體裡的可生物降解模架，植入後是不用取出來檢查的。依照使用的技術不同，快則 6 到 9 個月，慢則 1.5 至 2 年，理論上模架結構便會完全消失，體內徒存新長出來的組織。^{[2, 3]}

3D 列印乳房重建的發展進度

2016 年的時候，就已經有科學家嘗試植入模架，引導乳房組織重生。不過，當時的材質無法生物降解，而且成功率僅五分之一。現在這種可以被身體吸收的模架，算是重大進展，雖然還不清楚患者實際的感受如何。^[2] 從媒體報導和政府發佈的新聞稿來看，不少相關研究計劃都在 2022 年 7 月，剛進入人體試驗階段。^[2-4] 澳洲 Metro North Health 的團隊，號稱全球第一個完成此手術，但目前也只有 1 名受試者。假使一切順利，他們期望未來能招募 15 至 20 名女性，參與正式的第一期臨床試驗。^[3]

參考資料

1. Advancing Breast Tissue Engineering into Clinical Practice Utilising 3-Dimensional Scanning And Bioprinting Techniques (Translational Research Institute, accessed on 04 AUG 2022)
2. Goodbye silicone? A new era of breast reconstruction is on the horizon (The Guardian, 03 JUL 2022)
3. World-first breast implant trial in Australia aims to provide safer alternative to silicone (ABC News, 04 AUG 2022)
4. Metro North Health delivers world-first breast scaffold surgery (Queensland Government, 04 AUG 2022)
5. Cometta S, Bock N, Suresh S, et al. (2021) ‘Antibacterial Albumin-Tannic Acid Coatings for Scaffold-Guided Breast Reconstruction’. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology, 9, 638577.
6. Chhaya, M., Balmayor, E., Hutmacher, D. et al. (2016) ‘Transformation of Breast Reconstruction via Additive Biomanufacturing’. Scientific Reports, 6, 28030.