料理系動畫頂級湯底素材！——海鮮乾貨超濃郁鮮味從何而來？

• 作者／賴昭正｜前清大化學系教授、系主任、所長；合創科學月刊

我擔心人工智慧可能會完全取代人類。如果人們能設計電腦病毒，那麼就會有人設計出能夠自我改進和複製的人工智慧。 這將是一種超越人類的新生命形式。

——史蒂芬．霍金（Stephen Hawking）　英國理論物理學家

大約在八十年前，當第一台數位計算機出現時，一些電腦科學家便一直致力於讓機器具有像人類一樣的智慧；但七十年後，還是沒有機器能夠可靠地提供人類程度的語言或影像辨識功能。誰又想到「人工智慧」（Artificial Intelligent，簡稱 AI）的能力最近十年突然起飛，在許多（所有？）領域的測試中擊敗了人類，正在改變各個領域——包括假新聞的製造與散佈——的生態。

圖形處理單元（graphic process unit，簡稱 GPU）是這場「人工智慧」革命中的最大助手。它的興起使得九年前還是個小公司的 Nvidia（英偉達）股票從每股不到 $5，上升到今天（5 月 24 日）每股超過 $1000（註一）的全世界第三大公司，其創辦人（之一）兼首席執行官、出生於台南的黃仁勳（Jenson Huang）也一躍成為全世界排名 20 內的大富豪、台灣家喻戶曉的名人！可是多少人了解圖形處理單元是什麼嗎？到底是時勢造英雄，還是英雄造時勢？

在回答這問題之前，筆者得先聲明筆者不是學電腦的，因此在這裡所能談的只是與電腦設計細節無關的基本原理。筆者認為將原理轉成實用工具是專家的事，不是我們外行人需要了解的；但作為一位現在的知識分子或公民，了解基本原理則是必備的條件：例如了解「能量不滅定律」就可以不用仔細分析，即可判斷永動機是騙人的；又如現在可攜帶型冷氣機充斥市面上，它們不用往室外排廢熱氣，就可以提供屋內冷氣，讀者買嗎？

CPU 與 GPU

不管是大型電腦或個人電腦都需具有「中央處理單元」（central process unit，簡稱 CPU）。CPU 是電腦的「腦」，其電子電路負責處理所有軟體正確運作所需的所有任務，如算術、邏輯、控制、輸入和輸出操作等等。雖然早期的設計即可以讓一個指令同時做兩、三件不同的工作；但為了簡單化，我們在這裡所談的工作將只是執行算術和邏輯運算的工作（arithmetic and logic unit，簡稱 ALU），如將兩個數加在一起。在這一簡化的定義下，CPU 在任何一個時刻均只能執行一件工作而已。

在個人電腦剛出現只能用於一般事物的處理時，CPU 均能非常勝任地完成任務。但電腦圖形和動畫的出現帶來了第一批運算密集型工作負載後，CPU 開始顯示心有餘而力不足：例如電玩動畫需要應用程式處理數以萬計的像素（pixel），每個像素都有自己的顏色、光強度、和運動等, 使得 CPU 根本沒辦法在短時間內完成這些工作。於是出現了主機板上之「顯示插卡」來支援補助 CPU。

1999 年，英偉達將其一「具有集成變換、照明、三角形設定／裁剪、和透過應用程式從模型產生二維或三維影像的單晶片處理器」（註二）定位為「世界上第一款 GPU」，「GPU」這一名詞於焉誕生。不像 CPU，GPU 可以在同一個時刻執行許多算術和邏輯運算的工作，快速地完成圖形和動畫的變化。

依序計算和平行計算

一部電腦 CPU 如何計算 7×5+6/3 呢？因每一時刻只能做一件事，所以其步驟為：

• 計算 7×5；
• 計算 6/3；
• 將結果相加。

總共需要 3 個運算時間。但如果我們有兩個 CPU 呢？很多工作便可以同時（平行）進行：

• 同時計算 7×5 及 6/3；
• 將結果相加。

只需要 2 個運算時間,比單獨的 CPU 減少了一個。這看起來好像沒節省多少時間，但如果我們有 16 對 a×b 要相加呢？單獨的 CPU 需要 31 個運算的時間（16 個 × 的運算時間及 15 個 + 的運算時間），而有 16 個小 CPU 的 GPU 則只需要 5 個運算的時間（1 個 × 的運算時間及 4 個 + 的運算時間）！

現在就讓我們來看看為什麼稱 GPU 為「圖形」處理單元。圖一左圖《我愛科學》一書擺斜了，如何將它擺正成右圖呢？ 一句話：「將整個圖逆時針方向旋轉 θ 即可」。但因為左圖是由上百萬個像素點（座標 x, y）組成的，所以這句簡單的話可讓 CPU 忙得不亦樂乎了：每一點的座標都必須做如下的轉換

x’ = x cosθ + y sinθ

y’ = -x sinθ+ y cosθ

即每一點均需要做四個 × 及兩個 + 的運算！如果每一運算需要 10^-6 秒，那麼讓《我愛科學》一書做個簡單的角度旋轉，便需要 6 秒，這豈是電動玩具畫面變化所能接受的？

人類的許多發明都是基於需要的關係，因此電腦硬件設計家便開始思考：這些點轉換都是獨立的，為什麼我們不讓它們同時進行（平行運算，parallel processing）呢？於是專門用來處理「圖形」的處理單元出現了——就是我們現在所知的 GPU。如果一個 GPU 可以同時處理 10⁶ 運算，那上圖的轉換只需 10^-6 秒鐘！

GPU 的興起

GPU 可分成兩種：

• 整合式圖形「卡」（integrated graphics）是內建於 CPU 中的 GPU，所以不是插卡，它與 CPU 共享系統記憶體，沒有單獨的記憶體組來儲存圖形／視訊，主要用於大部分的個人電腦及筆記型電腦上；早期英特爾（Intel）因為不讓插卡 GPU 侵蝕主機的地盤，在這方面的研發佔領先的地位，約佔 68% 的市場。
• 獨立顯示卡（discrete graphics）有不與 CPU 共享的自己專用內存；由於與處理器晶片分離，它會消耗更多電量並產生大量熱量；然而，也正是因為有自己的記憶體來源和電源，它可以比整合式顯示卡提供更高的效能。

2007 年，英偉達發布了可以在獨立 GPU 上進行平行處理的軟體層後，科學家發現獨立 GPU 不但能夠快速處理圖形變化，在需要大量計算才能實現特定結果的任務上也非常有效，因此開啟了為計算密集型的實用題目編寫 GPU 程式的領域。如今獨立 GPU 的應用範圍已遠遠超出當初圖形處理，不但擴大到醫學影像和地震成像等之複雜圖像和影片編輯及視覺化，也應用於駕駛、導航、天氣預報、大資料庫分析、機器學習、人工智慧、加密貨幣挖礦、及分子動力學模擬（註三）等其它領域。獨立 GPU 已成為人工智慧生態系統中不可或缺的一部分，正在改變我們的生活方式及許多行業的遊戲規則。英特爾在這方面發展較遲，遠遠落在英偉達（80%）及超微半導體公司（Advance Micro Devices Inc.，19%，註四）之後，大約只有 1% 的市場。

事實上現在的中央處理單元也不再是真正的「單元」，而是如圖二可含有多個可以同時處理運算的核心（core）單元。GPU 犧牲大量快取和控制單元以獲得更多的處理核心，因此其核心功能不如 CPU 核心強大，但它們能同時高速執行大量相同的指令，在平行運算中發揮強大作用。現在電腦通常具有 2 到 64 個核心；GPU 則具有上千、甚至上萬的核心。

結論

我們一看到《我愛科學》這本書，不需要一點一點地從左上到右下慢慢掃描,即可瞬間知道它上面有書名、出版社等，也知道它擺斜了。這種「平行運作」的能力不僅限於視覺，它也延伸到其它感官和認知功能。例如筆者在清華大學授課時常犯的一個毛病是：嘴巴在講，腦筋思考已經不知往前跑了多少公里，常常為了追趕而越講越快，將不少學生拋到腦後！這不表示筆者聰明，因為研究人員發現我們的大腦具有同時處理和解釋大量感官輸入的能力。

人工智慧是一種讓電腦或機器能夠模擬人類智慧和解決問題能力的科技，因此必須如人腦一樣能同時並行地處理許多資料。學過矩陣（matrix）的讀者應該知道，如果用矩陣和向量（vector）表達，上面所談到之座標轉換將是非常簡潔的（註五）。而矩陣和向量計算正是機器學習（machine learning）演算法的基礎！也正是獨立圖形處理單元最強大的功能所在！因此我們可以了解為什麼 GPU 會成為人工智慧開發的基石：它們的架構就是充分利用並行處理，來快速執行多個操作，進行訓練電腦或機器以人腦之思考與學習的方式處理資料——稱為「深度學習」（deep learning）。

黃仁勳在 5 月 22 日的發布業績新聞上謂：「下一次工業革命已經開始了：企業界和各國正與英偉達合作，將價值數萬億美元的傳統資料中心轉變為加速運算及新型資料中心——人工智慧工廠——以生產新商品『人工智慧』。人工智慧將為每個產業帶來顯著的生產力提升，幫助企業降低成本和提高能源效率，同時擴大收入機會。」

附錄

人工智慧的實用例子：下面一段是微軟的「copilot」代書、谷歌的「translate」代譯之「one paragraph summary of GPU and AI」。讀完後，讀者是不是認為筆者該退休了？

GPU（圖形處理單元）和 AI（人工智慧）之間的協同作用徹底改變了高效能運算領域。GPU 具有平行處理能力，特別適合人工智慧和機器學習所需的複雜資料密集運算。這導致了影像和視訊處理等領域的重大進步，使自動駕駛和臉部辨識等技術變得更加高效和可靠。NVIDIA 開發的平行運算平台 CUDA 進一步提高了 GPU 的效率，使開發人員能夠透過將人工智慧問題分解為更小的、可管理的、可同時處理的任務來解決這些問題。這不僅加快了人工智慧研究的步伐，而且使其更具成本效益，因為 GPU 可以在很短的時間內執行與多個 CPU 相同的任務。隨著人工智慧的不斷發展，GPU 的角色可能會變得更加不可或缺，推動各產業的創新和新的可能性。大腦透過神經元網路實現這一目標，這些神經元網路可以獨立但有凝聚力地工作，使我們能夠執行複雜的任務，例如駕駛、導航、觀察交通信號、聽音樂並同時規劃我們的路線。此外，研究表明，與非人類動物相比，人類大腦具有更多平行通路，這表明我們的神經處理具有更高的複雜性。這個複雜的系統證明了我們認知功能的卓越適應性和效率。我們可以一邊和朋友聊天一邊走在街上，一邊聽音樂一邊做飯，或一邊聽講座一邊做筆記。人工智慧是模擬人類腦神經網路的科技，因此必須能同時並行地來處理許多資料。研究人員發現了人腦通訊網路具有一個在獼猴或小鼠中未觀察獨特特徵：透過多個並行路徑傳輸訊息,因此具有令人難以置信的多任務處理能力。

註解

（註一）當讀者看到此篇文章時，其股票已一股換十股，現在每一股約在 $100 左右。

（註二）組裝或升級過個人電腦的讀者或許還記得「英偉達精視 256」（GeForce 256）插卡吧?

（註三）筆者於 1984 年離開清華大學到 IBM 時，就是參加了被認為全世界使用電腦時間最多的量子化學家、IBM「院士（fellow）」Enrico Clementi 的團隊：因為當時英偉達還未有可以在 GPU 上進行平行處理的軟體層，我們只能自己寫軟體將 8 台中型電腦（非 IBM 品牌！）與一大型電腦連接來做平行運算，進行分子動力學模擬等的科學研究。如果晚生 30 年或許就不會那麼辛苦了?

（註四）補助個人電腦用的 GPU 品牌到 2000 年時只剩下兩大主導廠商：英偉達及 ATI（Array Technology Inc.）。後者是出生於香港之四位中國人於 1985 年在加拿大安大略省成立，2006 年被超微半導體公司收購，品牌於 2010 年被淘汰。超微半導體公司於 2014 年 10 月提升台南出生之蘇姿豐（Lisa Tzwu-Fang Su）博士為執行長後，股票從每股 $4 左右，上升到今天每股超過 $160，其市值已經是英特爾的兩倍，完全擺脫了在後者陰影下求生存的小眾玩家角色，正在挑戰英偉達的 GPU 市場。順便一題：超微半導體公司現任總裁（兼 AI 策略負責人）為出生於台北的彭明博（Victor Peng）；與黃仁勳及蘇姿豐一樣，也是小時候就隨父母親移居到美國。

（註五）或。

延伸閱讀

• 「熱力學與能源利用」，《科學月刊》，1982 年 3 月號；收集於《我愛科學》（華騰文化有限公司，2017 年 12 月出版），轉載於「嘉義市政府全球資訊網」。
• 「網路安全技術與比特幣」，《科學月刊》，2020 年 11 月號；轉載於「善科教育基金會」的《科技大補帖》專欄。

有沒有聽過開刀手術、懷孕生產過後要喝一碗鱸魚湯補身體呢？每當有親友開完手術時，通常會燉煮一鍋鮮美的鱸魚湯，期望讓術後的患者能快速癒合傷口，恢復元氣^[1]。

不過現在市面上已經有「鱸魚精」這樣方便又營養的產品，讓消費者免去熬煮魚湯的麻煩，即開即飲，這跟一般在家做的滴魚精有什麼不同呢？

在家做的滴魚精和工廠做的鱸魚精之差異

一般在家裡自製的滴魚精，不外乎就是將魚肉放進密閉容器中，以類似蒸箱的方式加熱，讓這些肉滴出具有營養價值的精華——蛋白質和少量支鏈胺基酸（branched-chain amino acid, BCAA）。

支鏈胺基酸包含纈胺酸（valine）、白胺酸（leucine）及異白胺酸（isoleucine），是骨骼肌主要胺基酸成分，也是重要的能量來源。補充支鏈胺基酸除了可延長肌肉耐力外，亦能促進肌蛋白合成並減少分解作用，有助於組織建構及修復^[2]。

魚肉雖然是優質的蛋白質來源，但大分子蛋白質還是必須經過胃腸道消化，分解成小分子胺基酸才能被身體吸收。

所以飲用魚精，能讓無法正常咀嚼、飲食，僅能飲用流質食物的人，或是對蛋白質、胺基酸有額外需求者（例如消化功能不良、大手術病患、懷孕等），得以迅速補充營養。

但其實滴魚精的支鏈胺基酸含量並不如一般市售的鱸魚精來得多。因一般市售的鱸魚精的加工方式更為嚴苛，能夠從肉中萃出更多的支鏈胺基酸及胜肽。

那麽鱸魚精是用什麼特殊加工技術製造的呢？

超高壓加工所萃出的支鏈胺基酸含量可提高十倍

鱸魚精產品以「品純萃」為例，其採用「超高壓加工^[註]輔助酵素水解法」，將處理好的鱸魚肉放入密閉的軟性包材中，加入蛋白分解酵素，同時對它施加 0.2～400 MPa 的壓力（近 4,000 大氣壓）。

如此極大的壓力，增加了酵素與蛋白質的作用及水解效果，使鱸魚精中游離支鏈胺基酸的含量提高至 279 mg / mL。

相較於傳統熱萃取的方式（也就是在家自製的方式）僅能萃出 21 mg / mL 的游離支鏈胺基酸，超高壓加工輔助酵素水解法約提高 10 倍的營養成分萃取，使原料的利用率與產率大幅提升^{[3, 4, 5]}。

而這項優秀的萃取技術已經完成了專利申請。

雞精也是似類似的道理，雖然沒有用到 HPP 技術，但它也是透過長達 10 小時「高溫高壓」的隔水蒸煮，將雞肉中長鏈的蛋白質，轉化為人體易吸收的支鏈胺基酸和小分子胜肽^[6]。

這些嚴苛的加工條件，不是在家自己 DIY 能夠輕易達成的。

白蘭氏有公開其製造加工雞精的流程影片，可點下方的影片直接觀看。

鱸魚精和雞精的營養差異

所以喝魚精或雞精，主要就是在補充支鏈胺基酸，有助於減少運動所產生之身體疲勞。除了可延長肌肉耐力外，亦可降低運動後會造成疲勞的血液生化指標，如肌酸激酶活性、乳酸去氫酶活性及乳酸等，以維持較佳的運動表現^[7]。

當然上述兩項產品皆通過健康食品「抗疲勞」認證，擁有小綠人標章，筆者依衛生福利部審核通過之健康食品資料查詢，將擁有健康食品認證的鱸魚精與雞精做個比較。

其中雞精除了抗疲勞，還多了一項免疫調節的保健功效，研究發現，支鏈胺基酸也有助於促進免疫細胞增生的功能，或促進吞噬細胞及自然殺手細胞的活性^[2]。

不過，根據 110 年「超高壓輔助鱸魚副產物之發酵水解物對調節血壓功能性與產品開發的評估」報告，超高壓加工輔助商業酵素水解發酵鱸魚副產物經動物試驗及體外試驗的結果顯示，具有調節高血壓的效果^[8]。

所以這些蛋白質水解物不只可抗疲勞，還具有免疫調節或調節高血壓的功效，說不定鱸魚精未來還會再多一項「輔助調節血壓功能」的健康認證。

哪些人不適合喝魚／雞精？

魚 / 雞精雖然是健康食品，可以補充營養和體力，但衛生福利部食品藥物管理署不建議以下 4 類族群天天飲用：

1. 慢性腎臟病患者：魚／雞精內含豐富鉀離子與蛋白質，可能加重腎臟負擔。
2. 高血壓患者：魚／雞精的鈉含量可能偏高，易造成血壓升高。
3. 痛風患者：魚／雞精屬普林類食品，可能易導致尿酸升高，不利於痛風控制。
4. 楓糖尿症患者：此種罕見疾病無法代謝支鏈胺基酸，魚／雞精內所含胺基酸可能導致疾病惡化^[9]。

我有需要喝魚／雞精嗎？

對於健康的人來說，吃魚／雞肉當然比喝魚／雞精更營養。

以蛋白質為例，鱸魚每 100 克有 20 克的蛋白質，魚精則約含有 2.5 克左右；而去皮的雞胸肉每 100 克有 22 克的蛋白質，雞精則約含有 8 克左右，肉的蛋白質含量會比「魚／雞精」高得多。

且吃魚／雞肉可攝取到更多元的胺基酸、維生素 B 群和鐵等更多成分，營養會更完整且更美味。

若覺得疲累，喝「魚／雞精」或許有助於改善疲勞，但如果是長期工作壓力累積的的疲勞，喝「魚／雞精」只能治標，不治本，還是得改變不良的生活習慣才能有效改善疲勞喔！

註解

超高壓加工（high pressure processing, HPP）：包括動態高壓加工（High Dynamic Pressure Processing, HDPP）與高靜水壓加工（high hydrostatic pressure processing, HSPP）技術。

前者是運用衝擊波使加工原料更為均勻細碎化；後者是以水作壓力介質對原料進行加壓作用。屬非熱加工技術，優點在於食品風味不會受到高溫破壞，與新鮮原料較為相近，也具殺菌的效果。

目前全球已開發應用的產品包括肉製品、果汁和飲料、蔬菜製品、水產品等種類，但因高壓加工的成本遠高於熱加工技術，故在商業化應用的進展較為緩慢^[10]。

參考資料

1. 行政院農業委員會，2009。追溯鱸魚補身的秘密。食農教育資訊整合平臺。
2. 黃桂英、洪可珎、田宛容，2019。雞精~真「滴」營養嗎？。國泰綜合醫院營養通訊 108，1-4。
3. 食力 foodNEXT，2021。【食聞】什麼是「HPP」技術？用來製作鱸魚精，竟能保存更多營養？。
4. 林雨欣、李季樺、林家驊、顏薏貞、莊曜陽、陳冠文，2017。水產食品中超高壓加工技術的應用與發展現況。海大漁推 47，17－32。
5. 金利食安科技股份有限公司，2017。專利編號 TW I600379 B。臺北市：經濟部智慧財產局。
6. 白蘭氏，雞精製作過程。
7. Coombes, J. S. and McNaughton, L. S. 2000. Effects of branched-chain amino acid supplementation on serum creatine kinase and lactate dehydrogenase after prolonged exercise. Journal of sport medicine and physical fitness 40: 3 240.
8. 陳冠文，2022。超高壓輔助鱸魚副產物之發酵水解物對調節血壓功能性與產品開發的評估。計畫編號 MOST 108-2221-E-019-040-MY3。臺北市：國家科學及技術委員會。
9. 衛生福利部食品藥物管理署，2018。送長輩滴雞精，真能讓他們「補身體」嗎？。食藥好文網。
10. 吳思節、劉育姍、徐源泰，2021。新型態高壓加工技術－蔬果產品加值應用之新契機。農業科技決策資訊平台。

本文轉載自中央研究院研之有物，泛科學為宣傳推廣執行單位。

• 採訪撰文／寒波
• 美術設計／林洵安

為何新冠病毒突變之後傳染力更強？

COVID-19 至今仍深深影響全人類，新冠病毒持續演化，例如曾經造成臺灣大規模社區感染的 Alpha 變異株、傳染力更強的 Delta 變異株，近期出現的 Omicron 變異株等，它們逃避免疫系統的能力都不一樣，關鍵就在不同的棘蛋白（spike protein）結構。「研之有物」專訪中央研究院生物化學研究所徐尚德副研究員，他的團隊陸續解析各種新冠病毒變異株的棘蛋白結構，不但能釐清新的突變帶來的威脅，後續也可作為研發人造抗體的指引。

解析新型冠狀病毒棘蛋白

COVID-19 的病原體是一種冠狀病毒，和 SARS 病毒是近親，正式命名為 SARS-CoV-2，中文常稱作新型冠狀病毒。為了知道病毒如何感染人體細胞，以及如何逃避免疫系統的辨識，我們需要進一步瞭解冠狀病毒表面的棘蛋白結構。

結構為什麼重要？因為結構會影響蛋白質功能。蛋白質是由不同的氨基酸所組成的長鏈，實際作用時會摺疊形成特別立體結構，而冠狀病毒的蛋白質中，又以棘蛋白最為關鍵。

徐尚德強調，棘蛋白是冠狀病毒暴露在表面的蛋白質之一，絕大多數被感染者的免疫系統所產生的抗體都是辨識棘蛋白。因此現今臨床使用的蛋白質次單元疫苗、腺病毒疫苗以及 mRNA 疫苗，都是以棘蛋白為基礎來研發。

Cryo-EM 讓蛋白質結構無所遁形

工欲善其事，必先利其器。解析蛋白質結構的方法很多，早期的 X 光晶體繞射（X-ray diffraction），就像將影片定格截圖，但不一定為蛋白質實際作用的狀態。

再來是核磁共振（Nuclear Magnetic Resonanc，簡稱 NMR），這是徐尚德留學深造時的專業，可以重現蛋白質在水溶液中的結構及動態，更接近實際作用的形態，可惜不適合分子量較大的分子。

目前結構生物學最具潛力的新技術是：冷凍電子顯微鏡（Cryogenic Electron Microscopy，簡稱 Cryo-EM），Cryo-EM 可以拍出原子尺度下高解析度的三維結構，此技術於 2017 年獲得諾貝爾化學獎。中研院則於 2018 年開始添購 Cryo-EM 設備，而 Cryo-EM 正是徐尚德用來解析棘蛋白結構的主要利器！

在 COVID-19 疫情爆發初期（2020 年 1 月），徐尚德就率先啟動新冠病毒的結構分析，當時他的研究團隊剛好已分析過感染貓科動物的冠狀病毒，對於解析棘蛋白結構有一定經驗，可說是贏得先機。

具體來說，如何用 Cryo-EM 解析新冠病毒的棘蛋白結構？

首先要大量培養新冠病毒、再分離、純化得到棘蛋白。接下來，將大量蛋白質樣本鋪成薄薄一層液體，之後以 -190℃ 急速冷凍，讓蛋白質分子保持凍結前的形態，最後用程式重建棘蛋白的三維影像。徐尚德譬喻，就像一匹馬在高速移動時，連續拍攝許多照片，再將照片疊加起來，重建馬的形狀。

棘蛋白的體積已經算大，假如又與其他蛋白質結合，體積將會更大。能解析如此龐大結構為 Cryo-EM 一大優點，但是也會創造很大的資料量。徐尚德強調，用 Cryo-EM 分析蛋白質結構不只做實驗，也要協調資料處理等疑難雜症。

關鍵 D614G 突變，讓新冠病毒棘蛋白穩定性大增

儘管已有貓冠狀病毒的經驗，徐尚德研究團隊初期仍經歷一陣摸索，一大困難在於，做實驗時發現不少棘蛋白壞掉，不再保持原本的結構。

這是因為一般取得蛋白質樣本後會置於 4°C 冷藏，但 4°C 其實不適合保存棘蛋白。接著徐尚德細心觀察到，具備 D614G 突變的棘蛋白，保存期限竟然比沒突變的棘蛋白要長，可以從 1 天增加到至少 1 週。

什麼是 D614G 突變呢？武漢爆發 COVID-19 疫情的初版新冠病毒，其棘蛋白全長超過 1200 個胺基酸，D614G 突變的意思就是：第 614 號氨基酸由天門冬胺酸（aspartic acid，縮寫為 D）變成甘胺酸（glycine，縮寫為 G）。

D614G 突變誕生後，存在感持續上升，2020 年 6 月時已經成為全世界的主流，隨後新冠病毒 Alpha、Delta 等變異株，皆建立於 D614G 的基礎上。

儘管序列僅有微小差異，許多證據指出 D614G 突變會增加新冠病毒的傳染力。有趣的是，它也能大幅增加棘蛋白在體外的穩定性。因此在研究用途上，變種病毒的棘蛋白反而容易保存，徐尚德更指出，對抗變種病毒的蛋白質次單元疫苗（subunit vaccine）穩定性也會增加。

新冠病毒棘蛋白的「三隻爪子」：受器結合區域

徐尚德參與的一系列新冠病毒結構研究，除了棘蛋白本身，還包含棘蛋白與細胞受器 ACE2 的結合、棘蛋白和人造抗體的結合。

既然要解析結構，儀器「解析度」能看清楚多小的尺度就很重要！蛋白質結構學的常見單位是 Å（10^-10 公尺），原子與原子間的距離約為 2 Å，Cryo-EM 的極限將近 1 Å，不過棘蛋白大約到 3 Å 便足以重建立體結構。

冠狀病毒如何感染宿主細胞，和結構又有什麼關係？棘蛋白位於冠狀病毒的表面，直接接觸宿主細胞受器 ACE2 的部分，稱為受器結合區域（receptor binding domain，簡稱 RBD），結構可能展現「向上」（RBD-up）或是「向下」（RBD-down）的狀態。向下，RBD 便不會接觸宿主細胞的受器，缺乏感染能力，；向上，RBD 方能結合受器，引發後續入侵。

新冠病毒表面的棘蛋白有「三隻爪子」（3 RBD），RBD 有可能同時向上（3 RBD-up），也可能只有 1～2 個向上，結構會影響病毒的感染能力。更詳細地說，棘蛋白某些胺基酸位置的差異，會影響結構的開放與封閉程度。

棘蛋白向上或向下是動態的，假如能保持穩定性，延長向上的時間，也有助於新冠病毒的感染。這正是徐尚德一系列研究下來，實際觀察到不同品系的變化。

一網打盡所有高關注變異株的結構變化

和武漢最初的新冠病毒相比，D614G 突變帶來什麼改變呢？簡單說：棘蛋白向上的比例增加了，導致整個結構變得更加開放，增加新冠病毒對宿主受器的親合力（affinity）。

以 D614G 為基礎，接下來又獨立衍生出數款品系，皆具備多個突變，傳染力、抵抗力更強 。影響最大的是首先於英國現身的 Alpha（B.1.1.7）、南非的 Beta（B.1.351）、巴西的 Gamma（P.1），以及更晚幾個月後，於印度誕生的 Kappa（B.167.1）與 Delta（B.167.2）。Alpha 一度於世界廣傳，導致包括臺灣在內的嚴重疫情，不過隨後不敵優勢更大的 Delta。

對於上述品系，徐尚德率隊一網打盡。 Alpha 的棘蛋白結構解析已經發表於 《自然－結構與分子生物學》（Nature Structural & Molecular Biology）期刊，其餘新冠病毒變異株的論文仍在等待審查，目前能在預印網站 bioRxiv 看到，該研究一次報告 38 個 Cryo-EM 結構，刷新紀錄。

Alpha 變異株的 RBD 向上結構穩定

一度入侵台灣造成社區大規模感染的 Alpha 株有何優勢？其棘蛋白除了 D614G，還多出 8 處胺基酸突變，徐尚德發現 N501Y（天門冬酰胺變成酪胺酸）、A570D（丙胺酸變成天門冬胺酸）的影響相當關鍵。

直覺地想，棘蛋白的外層結構才會與受器接觸影響傳染力，立體結構中第 570 號胺基酸的位置比較裡面，乍看並不要緊。但是徐尚德敏銳地捕捉到，A570D 突變會改變局部的空間關係，令「RBD 向上」的結構更加穩定。徐尚德形容為「腳踏板」（pedal-bin）── A570D 突變的效果就像踩著垃圾桶的腳踏板，讓桶蓋（也就是 RBD）穩定保持開啟。

事實上，棘蛋白總體向上的比例，Alpha 還比單純的 D614G 突變株更少，不過 A570D 增進的穩定性似乎優勢更大。研究團隊製作缺乏 A570D 突變的人造模擬病毒，嘗試體外感染人類細胞，發現感染力明顯減少，證實 A570D 突變頗有貢獻。

Alpha 變異株的棘蛋白親近宿主細胞，干擾抗體作用

另一個重要突變是 N501Y，不只 Alpha 有，Beta 等許多品系也有，Delta 則無。N501Y 在眾多品系獨立誕生，似乎為趨同演化所致。N501Y 能為病毒帶來哪些優勢？

第 501 號胺基酸位於棘蛋白表面，會直接與宿主受器 ACE2 結合。此一位置變成酪胺酸（tyrosine，縮寫為 Y）後，和受器的 Y41 兩個酪胺酸之間，容易形成苯環和苯環的「π–π stacking」鍵結，從而大幅提升棘蛋白對細胞的親合力。

另一方面，N501Y 突變也會干擾抗體的作用。中研院細胞與個體生物學研究所的吳漢忠特聘研究員，率隊研發一批針對棘蛋白的人造抗體，測試發現有一款抗體 chAb25 對 D614G 突變株相當有效，但是對 Alpha 株無能為力。徐尚德由結構分析發現：N501Y 改變了棘蛋白表面的形狀，讓抗體 chAb25 無法附著。

好消息是，另外有兩款抗體 chAb15、chAb45，依然能有效對抗 Alpha 病毒，不受 N501Y 影響。這兩款抗體會附著在棘蛋白 RBD 的邊緣，避免棘蛋白和宿主細胞接觸。而且抗體 chAb15、chAb45 會各占一方，可以同時使用，多面協同打擊病毒。

棘蛋白結構不只胺基酸，還要注意表面的醣

有了 Alpha 的經驗，接下來分析 Beta、Gamma、Kappa、Delta 便順手很多。這批新冠病毒的棘蛋白變化多端，但是「RBD 向上」的整體比例皆超過 Alpha 和 D614G 突變株，可見適應上各有巧妙。徐尚德也發現，要釐清棘蛋白的結構，不能只關心蛋白質，還要考慮棘蛋白表面的醣基化（glycosylation）修飾。

蛋白質在完工後，某些胺基酸還能加上各種醣基。病毒蛋白質表面的醣基可以作為防護罩，干擾抗體和免疫系統的辨識。醣基化修飾就像替病毒訂作一套迷彩外衣，不同變異株的情況都不一樣，假如醣基化的位置和數量，由於突變而改變，便有可能影響立體結構，有助於它們閃躲抗體。例如和武漢原版新冠病毒相比，Delta 株棘蛋白少了一個醣化修飾，Gamma 株棘蛋白則多了兩處醣化。

還好從結構看來，並沒有任何突變組合能完美逃避抗體。例如由美國的雷傑納榮製藥公司（Regeneron）製作並通過緊急使用授權的抗體；以及中研院吳漢忠率隊研發，有望投入實用的多款人造抗體，對變異品系依然有效。這場人類與病毒的長期抗戰中，同時使用多款抗體的「雞尾酒」療法，仍然是可行的醫療方案。

回顧將近兩年來的研究之路，徐尚德表示：時間壓力真的非常大！COVID-19 疫情爆發後，全世界投入相關研究的專家眾多，只要稍有遲疑，便會落在競爭者後頭。但是即使跑在最前端的研究者，也只能苦苦追趕病毒演化的速度，一篇論文還在審查時，現實世界的疫情已經邁向全新局面。

人類要贏得勝利，必需全方面認識病毒，而結構無疑是相當重要的一環。