【Gene思書齋】最後的野味－Four Fish 人．魚．海的兩種未來

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

深海的暗氧：無光環境中的神秘氧氣生成

深海，被譽為地球最後的未開發疆域，隱藏著許多不為人知的奧秘。數千公尺深的海底沉積了數量龐大的多金屬結核，這些礦物因含有大量珍貴金屬，對現代技術，尤其是能源轉型，至關重要。然而，科學家在探索這些結核的過程中意外地發現了一種神秘的現象：暗氧，即在無光的深海環境中生成氧氣的過程。這一發現不僅可能改變我們對海洋生態系統的理解，還可能重新定義地球早期生命起源的故事。

長期以來，科學界普遍認為氧氣的生成依賴於光合作用。光合作用是植物、藻類及一些細菌透過陽光將水和二氧化碳轉化為有機物並釋放氧氣的過程。這一過程主要發生在地球表層和淺水區域，是維持大氣和海洋中氧氣含量的核心機制。根據這一觀點，只有在陽光能夠到達的區域，氧氣才能被生成。因此，對於深達數千公尺的深海區域，我們的認識是，氧氣主要來自於表層水透過洋流輸送到深處。

然而，深海中缺乏光源，光合作用無法進行，這意味著氧氣在深海中的供應受到限制。雖然洋流能夠在一定程度上將氧氣輸送到深海，但這一過程極其緩慢，往往需要數百年甚至上千年才能完成一次循環。因此，科學家一直認為深海是一個缺氧的環境。

多金屬結核的發現，是新能源的關鍵，還是海洋生態的災難？

在這樣的背景下，科學家對深海進行了更深入的探索，並發現了錳結核（英語：Manganese nodules），又被稱為多金屬結核這一珍貴資源。多金屬結核是富含金屬的岩石，其主要成分包括鈷、錳和鎳等金屬。這些結核廣泛分佈於全球深海區域，尤其是太平洋海域，儲量高達數兆噸。這些金屬對綠色能源技術，如電池生產，具有極高的價值，吸引了全球各國的關注。

然而，這些結核不僅是地球資源的寶藏，它們還隱藏著另一個重要的發現。2013 年，科學家安德魯·斯威特曼（Andrew Sweetman）在太平洋克拉里昂-克里珀頓區域進行深海研究時，意外地發現，在封閉的深海水域中，氧氣濃度竟然有所增加。這一現象引發了科學界的極大關注。

暗氧的生成機制

斯威特曼的研究團隊推測，深海中的多金屬結核可能在某些化學條件下，充當了天然電池。這些結核通過電化學反應將水分解為氧氣和氫氣，從而在無光的環境中產生了氧氣。為了驗證這一假設，團隊在實驗室中模擬了深海環境，並確實觀察到氧氣從結核生成的現象。

不過，這一過程並非如想像中簡單。根據實驗數據，某些海底結核表面的電壓僅為 0.95 伏特，卻能夠生成氧氣，這與理論上需要的 1.6 伏特電壓不符。研究團隊進一步推測，這可能與結核的成分有關，例如含鎳的錳氧化物可能起到了催化作用，降低了反應所需的能量。此外，結核表面的不規則排列及空隙可能也促進了電子轉移和水的分解。

暗氧的發現挑戰了我們對氧氣生成的傳統理解。過去我們認為，地球上的氧氣主要來自於光合作用，但這一現象表明，甚至在無光的深海環境中，氧氣也能通過無機物的電化學反應生成。這意味著，我們對於地球早期氧氣循環及生命演化的認識可能存在重大疏漏。

尤其值得注意的是，多金屬結核的形成需要氧氣，而這些結核大量出現在深海中，是否表明早期地球上就已經存在非光合作用的氧氣生成機制？如果是這樣，暗氧是否可能推動了地球上生命的起源？這一問題仍然未有定論，但暗氧的發現無疑為生命起源的研究開闢了一條新的途徑。

未來的挑戰：開採深海資源還是守護地球最後的「淨土」？

除了科學研究的價值，多金屬結核也吸引了全球對於深海資源開採的興趣。這些結核富含稀有金屬，特別是對電池生產至關重要的鎳和鈷。然而，大規模的深海開採可能會對海洋生態系統造成嚴重破壞。

首先，深海採礦可能導致噪音和光污染，破壞深海生物的棲息地。此外，採礦過程中產生的懸浮物可能對海洋生物，尤其是水母等生物造成生理負擔。研究顯示，水母在模擬的採礦環境中會因應對懸浮物而消耗大量能量，這可能削弱其免疫系統並降低生存率。

因此，雖然深海資源的開採看似能解決當前的能源危機，但國際間對此議題的爭議仍然持續。全球已有32個國家支持暫停或禁止深海採礦，呼籲進行更多的生態影響研究以確保環境保護。

暗氧的發現，不僅為科學研究帶來新的挑戰，也為深海資源的開採提出了更高的要求。在能源危機與生態保護之間，我們需要尋找平衡點。未來的技術或許能夠在不破壞環境的情況下，模擬自然過程生成多金屬結核，從而實現可持續的資源開採。

此外，暗氧現象的發現也為探索外星生命提供了新的思路。當我們在其他行星上發現氧氣時，不一定意味著那裡存在光合作用生物，可能是類似多金屬結核的無機反應在默默進行。這一發現或許將改變我們對地外生命的定義與尋找方式。

深海的秘密仍在不斷被揭開。從暗氧的發現到多金屬結核的開採，這片未開發的疆域將在未來的科學探索與資源爭奪中扮演至關重要的角色。無論是能源危機的解決還是生態系統的保護，我們都應以謹慎且負責任的態度面對這一未知的領域，避免打開潘朵拉之盒。

• 文 胡潔曦｜黑潮海洋文教基金會 鯨豚保育研究員
• 本文轉載自黑潮海洋文化基金會《海洋盛宴——抹香鯨落》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持黑潮喔！

編按：本文主要內容與圖片摘錄、翻譯自文獻Three-year investigations into sperm whale-fall ecosystems in Japan，期望在頻繁目擊抹香鯨的 7 月，跟大家分享抹香鯨落的研究。

生存在深海中並非容易的事，由於深海裡缺乏陽光與有機物質，許多生物是藉著海水表層落入深海的有機物質維生。當鯨豚死亡後沉入海底，這段過程、遺體以及過程中所形成的生態系均可被稱為「鯨落」。鯨落可以說是生命的延續之源，而這些殞落至海底的鯨豚有如「金山銀山」，不僅能提供大量的有機物，同時也將許多硫化物帶入海底，造福許多海洋生命，因此也有一句話說：「鯨落，萬物生」。這篇文章透過閱讀國外文獻與整理，希望跟大家分享抹香鯨死亡之後的貢獻！

故事的開始——集體擱淺在日本的抹香鯨

在 2002 年 1 月，日本的西南海岸發生了一起集體擱淺，共發現了 14 隻抹香鯨，而其中 12 隻抹香鯨被綁上水泥塊後，被當地政府沉入了 Nomamisaki 岬角周邊深度大約兩、三百公尺的海裡，形成了多座人工鯨落。當時有許多學者對於抹香鯨落感到好奇，究竟牠們會吸引來哪些生物？而抹香鯨龐大的遺體會需要花費多長時間分解呢？透過這項研究，或許能讓人們對大型齒鯨落的分解過程更加瞭解。

事實上，在 2002 年以前，多數的鯨落研究出自於美國的加利福尼亞州外海，並以鬚鯨為主要研究對象，而這些鯨落的深度幾乎都落在一、兩千公尺深，比起這次抹香鯨落群的深度深了非常多。而這次大量出現在日本西南海域的多座人工鯨落有著種種獨特性，包含了：深度淺、是大型齒鯨的鯨落等等，也讓學者們充滿好奇心。

究竟要如何長期觀察抹香鯨落呢？

閱讀至此，不知道讀者們是否有一項疑問？在兩三百公尺深的海裡，既缺乏可見光，同時也承受著數十倍的大氣壓，在這樣的條件下到底要如何觀察抹香鯨落呢？「ROV——水下探測載具」即是這個研究的一大助手，能夠幫助科學家們突破這些困難，不僅能在深海中蒐集珍貴的影像，也可以完成採集的工作。而在團隊耗費了 3 年運用水下載具追蹤其中的五隻抹香鯨後，他們也有了些有趣的收穫，透過圖四可以看到這段時間抹香鯨的外觀變化。

經過數年的追蹤後，研究團隊發現，抹香鯨落歷經分解的速度堪稱飛快！根據 2003 年的鯨落研究，學者將鯨豚分解的過程定義為下述四個階段（Smith and Baco 2003），而第一個階段到最後階段可能會歷時數年甚至到數十年，當鯨豚的遺體越大，可能耗時越長：

1. 移動清道夫階段（Mobile-scavenger）：生物會快速消耗掉鯨豚體表上的肉與脂肪。
2. 機會主義者階段（Enrichment opportunist）：生物開始進駐鯨豚裸露的骨頭及周邊富含營養的底層泥沙上。
3. 化能自養階段（Sulphophilic）：骨骼釋放硫化物，供養海洋中依靠硫化物維生的生物。
4. 骨礁階段（Reef）：在所有有機物質被消耗之後，即會進入骨礁的階段。

註解：上述中文名詞翻譯參考自國家地理頻道及國立海洋科技博物館 鯨落展區。

鯨落最快被消耗掉的部分是身上的肉跟脂肪，而這份文獻研究的 5 座抹香鯨落，肉跟脂肪在經過 1 年之後已幾乎被消耗殆盡；經過 1.5 年之後，抹香鯨落已進入化能自養階段，骨骼開始釋放硫化物質；有些大型鯨落從化能自養階段轉為骨礁期要歷經數十年，根據這項研究發現，部分抹香鯨落竟在 3 年後就能夠進入骨礁期，身上所有的有機質都被消耗殆盡，而這樣的進度相較於過去鬚鯨落的研究是非常快的！研究人員初步推測，可能是因為此處的平均水溫相較其他鯨落研究的海域高，生物分解的速度比較快。

抹香鯨落上意想不到的生物多樣性

這次的研究共有發現超過百種生物聚集在抹香鯨落周邊，包含軟體動物門、多毛綱與甲殼綱的生物等，在 1.5 年後，貽貝是抹香鯨骨骼上最為豐富的生物類群（圖五）。而抹香鯨落整體的生物多樣性在到達 3.5 年時來到高峰，紀錄中共有八十多種生物出現。

除了確認抹香鯨的腐化速度之外，研究人員也會在探測載具每次下海時採集底部的泥沙，經分析發現，抹香鯨身體下方泥沙中的硫化物濃度，隨著鯨落分解的時間越久，濃度也會逐漸提高，並吸引來大量仰賴硫化物生存的生物。為了進一步確認周遭環境的生物是否與抹香鯨身上的有差異，研究人員也將抹香鯨 10 米以內與外的生物做了比較，發現鯨落 10 米以外的物種與鯨落上的生物完全沒有重疊，也證明了鯨落的出現確實吸引來許多的生物。

鯨落，萬物生

鯨落的各個分解階段吸引了許多生物造訪，肉與脂肪等在幾個月內快速地被消耗掉，有機碎屑也能讓周邊海底的富含養分，而抹香鯨骨能釋放硫化物數年，部分大型鯨甚至可能長達數十年。「鯨落，萬物生」，在鯨豚生命的最後一章，牠們的身體緩緩沉入海底，成為了大量生物的食物來源。至 2022 年為止，目前世界已知鯨落共有約 160 座，也希望隨科技進步，人們能更深入認識鯨落為環境帶來的影響。

影片分享：美國於2019年在NOAA保護區發現的深海鯨落。

1. Fujiwara, Y., Kawato, M., Yamamoto, T., Yamanaka, T., Sato-Okoshi, W., Noda, C., Tsuchida, S., Komai, T., Cubelio, S.S., Sasaki, T., Jacobsen, K., Kubokawa, K., Fujikura, K., Maruyama, T., Furushima, Y., Okoshi, K., Miyake, H., Miyazaki, M., Nogi, Y., Yatabe, A. and Okutani, T. (2007), Three-year investigations into sperm whale-fall ecosystems in Japan. Marine Ecology, 28: 219-232.
   https://doi.org/10.1111/j.1439-0485.2007.00150.x
2. Li Q, Liu Y, Li G, Wang Z, Zheng Z, Sun Y, Lei N, Li Q and Zhang W (2022) Review of the Impact of Whale Fall on Biodiversity in Deep-Sea Ecosystems. Front. Ecol. Evol. 10:885572. doi: 10.3389/fevo.2022.885572
3. https://oceanservice.noaa.gov/facts/whale-fall.html
4. https://natgeomedia.com/environment/article/content-6001.html
5. https://www.soest.hawaii.edu/oceanography/faculty/csmith/Files/Smith%20and%20Baco%202003.pdf
6. http://hi.people.com.cn/BIG5/n2/2020/0409/c228872-33936490.html