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如何重現青銅時代的劍術?——研究古代冷兵器對戰,需要現代戰士參與!

Ralph Wang_96
・2022/01/04 ・6148字 ・閱讀時間約 12 分鐘

歐亞大陸的青銅時代,距今兩千多到五千年前,以往經常認為這是相對安詳的時期,即使有戰爭,規模也很小。因此青銅時代的兵器,主要作為禮器使用,遠重於實際戰爭需要。然而,隨著許多考古遺址發掘,青銅時代似乎是個更為動盪的世界。例如近年發現的圖蘭森河戰役,推估整場衝突約有 4000 名戰士參與,筆者先前也在泛科學介紹過這場戰役。

近年考古研究在軍事、武術方面有許多進展;2020 年發表的一篇論文,提出一套新的研究方法,讓我們認識青銅時代義大利與不列顛戰士如何用劍作戰。

圖蘭森河戰役的大量遺骨是近年重大的考古學發現。圖/Science

改進研究方法,還原真實交戰

這個研究最重要的貢獻,倒不是在青銅時代劍術的具體分析,而是設計一套通用的研究方法,稱為「四階段實驗方法」。其他的學術團隊都可以參考這套方法,與現代的武術訓練者合作,進行可重複、可驗證與可證偽的科學研究。

四階段實驗方法包括:

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  1. 控制武器測試(Controlled Weapon Tests, CWT):請武術家使用現代復原的青銅劍,做出指定的基本戰鬥動作,例如上斬、下斬、動態或靜態格檔,紀錄青銅劍與各式兵器、防具碰撞造成的痕跡。
  2. 實作武器測試(Actualistic Weapon Tests, AWT):請兩位武術家使用復原青銅劍與盾牌,依照其學習的武術技巧對抗(當然有穿護具!),紀錄碰撞造成的痕跡。
  3. 金工磨損分析(Metalwork Wear Analysis, MWA):分析上述兩階段實驗造成的各種痕跡。
  4. 跨時代比較分析:在這項研究中,比較義大利與不列顛在距今 2600 到 3600 多年前,從青銅時代中期到晚期,再到鐵器時代早期,出土青銅古劍的痕跡差異。

這類研究以前的方法是在實驗室,用機械對固定兵器進行物理測試,優點是客觀性高,但最大的問題在於無法還原人體對兵器的操作,以及動態環境下的互動行為。

真實世界中的交戰,顯然是有攻有守的互動,而不是一個人被機器固定在一個位置上,由另外一個人朝特定方向,以指定力量施力,嘗試戳穿對方的護甲或盾牌。

實驗採用的復原兵器及其數據,第一把劍在劍面格擋的測試中彎曲。圖/Springer

研究古代武術,需要現代戰士

研究團隊找來的現代武術家,都是「HEMA」的訓練者。HEMA 全名是歷史歐洲武術(Historical European Martial Arts),泛指所有能在歐洲歷史上找到武術文獻,並復原的武術系統。目前最早(幾乎完整)的文獻,為公元 1280 到 1320 年間完成的 I.33 劍與小圓盾術。

作為從文獻復原的武術,打從一開始,HEMA 就與學術連結深厚。許多練習者本身就是學者或博物館研究員,因此研究武術考古的團隊,選擇與 HEMA 練習者合作並不意外。

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團隊請來了兩位 HEMA 專家:Robert Brooks 和 Andrew Milburn,協助進行動態測試。筆者在 2018 年聽過 Robert Brooks 的冷兵器殺傷力研究講座,比對中世紀文獻描述與現代刀械傷害報告,非常精彩而且資訊豐富。

協助研究的 HEMA 練習者 Robert Brooks(書為 2021 年本研究計畫集結出版的論文) 。圖/ Robert Brooks 個人臉書
協助研究的 HEMA 練習者 Andrew Milburn,和 Robert Brooks 同為 ​​Hotspur School of Defence 的成員。 圖/ Andrew Milburn 個人臉書

而在武術方面,則選用日耳曼武術大師 Andre Lignitzer 的中世紀晚期「劍與小圓盾術」(Sword & Buckler,以下簡稱劍盾術)。主要考量有三:

  1. 該劍盾術的盾牌尺寸,相對接近研究範圍的劍盾。
  2. 該劍盾術系統為五套雙人套路,方便重複驗證。
  3. 該劍盾術研究已經相當廣泛,而且練習者對此系統詮釋的共識較高。
Andre Lignitzer 的劍盾術示範影片。影/YouTube

現代真人對戰,比對古劍痕跡

要注意,本論文研究的區域是義大利與不列顛,年代是距今 2600 到 3600 多年前,青銅時代中期、晚期,到鐵器時代早期,材料共計檢驗 110 把古代青銅劍。此研究的結論,未必能套用在其他地區。

研究團隊的假設是,相似的武術操作會在武器上形成類似的痕跡,所以假如現代造成的痕跡和古劍類似,就能推論古代對戰可能也採用類似技巧。

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研究發現青銅製成的刀劍,與不同物體碰撞會留下特定痕跡。刺擊盾面、砍擊木頭盾緣、砍到槍桿或槍頭等各種不同接觸方式,留在青銅劍上的痕跡都不同。

在控制武器測試 Controlled Weapon Tests(CWT)用青銅劍攻擊槍桿與槍頭。圖/Springer

透過這些痕跡,可以一定程度上還原這把劍曾經的碰撞。不過也還有相當多痕跡無法判斷其造成的原因。從實驗中辨識出 742 個戰鬥相關痕跡(mark),這些痕跡經常呈現兩三個一組的群集(cluster)分佈,又可分成 325 個群集。

有 31.8% 的痕跡被辨識為,砍中槍桿或槍頭套管的凹槽(indentations),在可以確認的痕跡中是最大來源。另外兩大痕跡則為,19% 的圓形缺口(round notch),和 9.4% 的銳角缺口(sharp notch),但是這兩者為多項因素造成,難以判定成因。這三種便占了所有戰鬥相關痕跡的 60.2%。

對此論文沒有特別解讀,卻不令人意外。從遠古時代開始,戰爭首要的近戰武器便是長柄,如長槍。使用刀劍的時機,經常是長柄武器毀損,或作戰型態、地形和距離不允許使用長柄武器。當青銅時代的人必須使用刀劍時,想來有很高的機會,是要與長柄武器交鋒。

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另一次 CWT 階段的劍尖刺擊青銅盾牌測試。圖/Springer
刺擊青銅盾牌後,復原青銅劍和考古原件有相同的形變,刺擊皮盾則無。圖/Springer

防守不只用盾,劍也能加入防禦

有趣的是,當 HEMA 練習者使用復原的青銅劍對打,使出「有意尋求劍刃接觸,以求和對方交劍並控制它」(seeks deliberate contact with the opponent’s blade in order to bind and control it)的技法時,會同時在兩把劍上留下特定痕跡:一個凸向一側的凸起(bulge)。

這些痕跡只有在兩位真人實際用武器測試時才會出現,這也證實,實驗室內使用機械的研究,無法重現人類動態交戰的行為結果。

實做武器測試 Actualistic Weapon Tests(AWT)階段的測試照片。圖/Springer

這個痕跡,義大利出土的青銅古劍上,青銅時代中期都不存在,只有青銅時代晚期的樣本有出現;分屬四個地區的不列顛樣本,全都有凸起,時間點相當於義大利的青銅時代晚期。

此一技巧在中世紀晚期的日耳曼劍術中名為「Versetzen」,多譯成「位移」(displacement)或「偏移」(deflection)。在各文化的雙手刀劍類兵器中很普遍,因為雙手刀劍,必須使用兵器本身進行格檔或防禦。

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青銅時代主要的刀劍使用方式是劍盾術,而劍盾術可以只用盾牌格檔,刀劍只用於攻擊,不一定需要「偏移」技巧。這意味著在青銅時代晚期,義大利流行的劍盾作戰方式發生改變,而納入分析的不列顛樣本,則看不出變化。

要特別注意這並不意味,中世紀晚期歐洲的日耳曼武術,和青銅時代的武術有任何傳承的關係。研究者只是發現了一種痕跡,可以推斷青銅時代晚期的義大利和不列顛,劍盾作戰手法發生了變化,不只使用盾牌防守,也開始用劍格擋和防禦。

論文也明確提到,雖然武術家練習的系統可能影響實驗結果,但其他團隊用不同方法和武器類型測試,也得出一樣的結果。

我們不知道青銅時代的人,如何稱呼自己使用的武術招式名稱。我們也不知道青銅時代的劍盾戰士,運用這個技巧的時機、搭配的手法和相關招式的詳細內容,目前的研究也不足以推斷這個技巧的流傳與發展關係。

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事實上,青銅時代晚期的義大利與不列顛,沒有留下任何文字史料,我們對他們的一切瞭解都來自考古推測。只發現一項通用基本技法的痕跡,並不足以作為證據,推測任何武術系統的發展。

群集(cluster)分佈的痕跡被推測是青銅時代晚近時期存在訓練紀律(武術)的證據,因此戰士會習慣用相近的部位攻防。這些痕跡也可以用來還原這把劍的遭遇。圖/Springer

用致命的青銅劍,攻擊對手的暴露部位

青銅時代戰士用劍主要攻擊的部位,應該是暴露的軟組織,繞過護甲,減少直接撞擊,或卡在骨頭上的風險。包括手臂、腿部、頸部、腹部、骨盆等部位,以破壞血管和生命維持器官,或是破壞肌肉組織,使對手喪失戰鬥能力。而胸腔因為在護甲和肋骨的保護下,推測不會是主要攻擊部位。

頭部應該也是攻擊的重要目標,研究顯示即使相對較輕且短的青銅劍,也可以對人類頭骨造成相當寬且深的切口。

儘管藝術作品不能作為完全可靠的證據,但是青銅時代的藝術作品表現戰鬥的常見方式,便是強調戰士繞開護甲,斬擊或刺擊對手的暴露部位。

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青銅器時代的藝術作品經常描繪戰士繞過盔甲盾牌,攻擊軟組織。圖/Springer

幾乎所有的青銅劍,都適合同時用於斬擊和刺擊。青銅時代後期發展的葉形膨脹劍刃(leaf-swelling),使劍身加重、重心前移,可能導致此時期的斬擊比例增加。

另外,青銅劍的斬擊應該會是流暢而受控的動作,而非像斧頭一樣的衝擊式攻擊。並且多半搭配拖割(draw-cut)手法,以便同時造成割擊(slice)傷害,破壞肌肉、肌腱,導致大量出血。骨質分析支持青銅劍戰士會使用這樣的技法,並造成對手死亡。

種種研究顯示,與早期相信青銅劍多作為禮器的想法相反,在熟練戰士的手中,青銅劍是近身戰中,極度高效且致命的武器。

進攻或是防守?無法從痕跡斷定

從現有實驗報告看來,青銅劍因為其物理特性,在格檔防禦上,應該只適合用劍刃,而不是劍面。測試中用劍面格檔,很容易導致青銅劍彎曲。相反的,用劍刃格檔雖然會導致刃口出現缺口,但是由於劍刃的接觸,會導致兩把青銅劍「咬」在一起,這對於試圖用偏移技巧控制對方兵器,是一個有利的物理現象。

測試用劍面格擋,隨後導致了復原青銅劍的彎曲。圖/Springer

青銅劍上的戰鬥相關痕跡,無論是古代原件或現代實驗的復原劍,基本上都在 1 至 2 公釐內。多個不同實驗團隊找來的武術家,均建議不應該像電影一樣,重複讓劍刃漫無目的的大力互敲,尤其是考慮到青銅劍材質,比鋼劍更有延展性而低硬度,粗暴操作會導致劍的失效。

青銅劍上的「偏移」技巧痕跡,應該是以低速衝擊(low-velocity impacts)擊向對手的兵器,不是大力地衝擊式互砍。而青銅劍上的各種痕跡,適合解釋為戰士有意為之的結果,而不是隨意互敲的產物。

義大利青銅劍的痕跡,普遍比不列顛的痕跡淺。目前尚不確定差異原因,推測是工藝差異,但還需要近一步研究。

有趣的是,儘管實驗中有定義明確的攻擊方和防禦方,然而雙方的青銅劍劍刃上都會留下相似的痕跡。換而言之,嘗試透過痕跡辨識一把青銅古劍,歷經那些攻擊和防禦是非常困難的。

也要考慮到,正如各種武術普遍存在的「同時攻防」手法,青銅劍上的「偏移」痕跡,就是這類手法導致的結果,因此假想青銅劍戰鬥是一攻一守的型態,並不現實。實際上的戰鬥應該更加動態。

使用劍面格擋後,復原青銅劍與考古原件的彎曲角度類似,推測是類似遭遇所致。至於考古原件彎曲的原因是持有者技術失誤、為了保命別無選擇,或是儀式性砸彎,不得而知。圖/Springer

另外,由義大利和不列顛的考古材料能觀察到,戰鬥相關痕跡「群集」的現象,隨著時代接近青銅時代晚期而增加。推測群集增加,或許意味著有紀律的戰鬥訓練增加,交戰雙方會重複使用相近的部位,使出重複的技巧。

但是接近鐵器時代,群集又減少和消失。可能由於鐵器加入,或是引入騎手作戰(equestrian warfare)的型態,衝擊青銅時代的作戰技術以及訓練紀律,甚至導致舊技術的沒落。不過這還需要更多研究。

幹嘛要做雙刃劍?不是砍自己

透過與現代習武者合作,考古學家也解決了一些他們長久以來的疑問。例如「青銅劍為什麼要做成雙刃」。過往有很多假設,其中之一是:當一側的刃鈍了,可以改用另一側的刃繼續戰鬥。本篇論文提出幾點反論。

  1. 詢問參與研究的 HEMA 練習者,即使復原劍兩側的刃完全一樣,一旦握住劍,確定用哪一側做正刃後,沒有人會刻意想做出轉劍換背刃改做正刃的行為。(簡單解說:用一般方式握劍時,靠近第二指節的稱為正刃,靠近虎口的稱為背刃。)
  2. 背刃自有其用途。現存的歐洲劍術,包含很多使用背刃攻擊的技巧,可以打出一些正刃難以做到的攻擊角度。
  3. 從考古實物上可以看出「偏移」技巧造成的痕跡集中在劍的單側,現實中這類技巧也多半是以正刃施展。

由這三點推斷青銅劍的雙刃設計,也應該是為了同時運用兩側的劍刃攻擊,而不是為了實戰中改用另一側的刃繼續戰鬥。

對於習慣劍這種兵器的習武者,可能會覺得這整段研究都很多餘。劍的雙刃本來就可以兩側攻擊,這不是很正常嗎?但是以學術的角度來說,每個論點都要盡可能找到充分證據支持,才能通過檢驗。

本研究計畫的相關成果已於 2020 年出版,書名為《Bronze Age Combat》(青銅時代戰鬥)。圖/BAR Publishing

研究過去武術,未來可期

本文介紹的研究,是重現青銅時代戰鬥的「Bronze Age Combat Project」研究計畫,從 2013 年到 2018 年的成果集合。它整合相關領域,從多方面回答問題,提出的研究方法對學術研究有相當的貢獻。

在可預見的未來,我們還會見到更多結合學術與實作,針對古代兵器與武術的研究誕生。而這項計畫之前的研究,已經整理為書《Bronze Age Combat》(青銅時代戰鬥),在 2020 年發表。

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Ralph Wang_96
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歷史歐洲武術(Historical European Martial Arts, HEMA)的練習者,台灣HEMA團體《 Aquila Formosa 福爾摩沙之鷹》的成員,育有三貓。 武術技巧方面目前主攻中世紀晚期武術與拿破崙戰爭時期英國軍刀,知識方面以介紹相關的考古學與兵器研究為主。

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從PD-L1到CD47:癌症免疫療法進入3.5代時代
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/25 ・4544字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯,那誰來負責逮捕?

許多人第一時間想到的,可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實,我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強,為什麼癌症還是屢屢得逞?關鍵就在於:癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」,騙過免疫系統的菁英部隊;更厲害的,甚至能直接掛上「免查通行證」,讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見,大搖大擺地溜過。

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過去,免疫檢查點抑制劑的問世,為癌症治療帶來突破性的進展,成功撕下癌細胞的偽裝,也讓不少患者重燃希望。不過,目前在某些癌症中,反應率仍只有兩到三成,顯示這條路還有優化的空間。

今天,我們要來聊的,就是科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?

科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?/ 圖片來源:shutterstock

免疫療法登場:從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前,我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」,就像威力強大的「七傷拳」,殺傷力高,但不分敵我,往往是殺敵一千、自損八百,副作用極大。接著出現的「標靶藥物」,則像能精準出招的「一陽指」,能直接點中癌細胞的「穴位」,大幅減少對健康細胞的傷害,副作用也小多了。但麻煩的是,癌細胞很會突變,用藥一段時間就容易產生抗藥性,這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀,人類才終於領悟到:最強的武功,是驅動體內的「原力」,也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折,也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

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你可能不知道,就算在健康狀態下,平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙,全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制,看到癌細胞就立刻清除。但,癌細胞之所以難纏,就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中,有一批受過嚴格訓練的菁英,叫做「T細胞」,他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,這個偽裝的學名,「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時,T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」,叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」,簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時,就等於是在說:「嘿,自己人啦!別查我」,也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨,等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號,因此 T 細胞就真的會被唬住,轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 (immune checkpoints)」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」,作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效,T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋,重新發動攻擊!

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狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,也就是「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, 縮寫PD-L1) 」/ 圖片來源:shutterstock

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。

不過,儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局,這些年下來,卻仍有些問題。

CD47來救?揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破,但還是有不少挑戰。

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首先,是藥費昂貴。 雖然在台灣,健保於 2019 年後已有條件給付,但對多數人仍是沉重負擔。 第二,也是最關鍵的,單獨使用時,它的治療反應率並不高。在許多情況下,大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說,仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說,這種「沒把握、又得等」的療程,心理壓力自然不小。

為什麼會這樣?很簡單,因為這個方法的前提是,癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢?

想像一下,整套免疫系統抓壞人的流程,其實是這樣運作的:當癌細胞自然死亡,或被初步攻擊後,會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時,體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動,把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說,它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

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接著,巨噬細胞會把這個特徵,發布成「通緝令」,交給其他免疫細胞,並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」,就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

當癌細胞死亡後,會留下「抗原」。體內的「巨噬細胞」會採集並分析這些特徵,並發布「通緝令」給其它免疫細胞,T細胞一旦學會辨識特徵,就能精準出擊,獵殺所有癌細胞。/ 圖片來源:shutterstock

而PD-1/PD-L1 的偽裝術,是發生在最後一步:T 細胞正準備動手時,癌細胞突然高喊:「我是好人啊!」,來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢?如果第一關,巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題,根本沒發通緝令呢?

這正是更高竿的癌細胞採用的策略:它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子,就像一張寫著「自己人,別吃我!」的免死金牌,它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號,大腦就會自動判斷:「喔,這是正常細胞,跳過。」

結果會怎樣?巨噬細胞從頭到尾毫無動作,癌細胞就大搖大擺地走過警察面前,連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布,T 細胞自然也就毫無頭緒要出動!

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中,癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有!

為了解決這個問題,科學家把目標轉向了這面「免死金牌」,開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路,可說是一波三折。

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不只精準殺敵,更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥,就像打造一把神兵利器,太強、太弱都不行!

第一代 CD47 藥物,就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」,你可以想像是超強力膠帶,直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時,這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc,這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子,吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了!CD47 不只存在於癌細胞,全身上下的正常細胞,尤其是紅血球,也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果,第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略,完全不分敵我,導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊,造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小,導致一些備受矚目的藥物,例如美國製藥公司吉立亞醫藥(Gilead)的明星藥物 magrolimab,在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病(AML)的單株抗體藥物。

太猛不行,那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體,而是改用「融合蛋白」,也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置,但結合力比較弱,特別是跟紅血球的 CD47 結合力,只有 1% 左右,安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元,收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白,可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上,TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622,則是在6月29號,研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

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但第二代也有個弱點:為了安全,它對癌細胞 CD47 的結合力,也跟著變弱了,導致藥效不如預期。

於是,第三代藥物的目標誕生了:能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力,但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」?

為了找出這種神兵利器,科學家們搬出了超炫的篩選工具:噬菌體(Phage),一種專門感染細菌的病毒。別緊張,不是要把病毒打進體內!而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造,再加上AI的協助,就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後,就開始配對流程:

  1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖,能打開的通通淘汰!
  2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖,從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」!

接著,就是把這把「神鑰」的結構複製下來,大量生產。可能會從噬菌體上切下來,或是定序入選噬菌體的基因,找出最佳序列。再將這段序列,放入其他表達載體中,例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」,就大功告成了!

目前這領域的領頭羊之一,是美國的 ALX Oncology,他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1,對巨噬細胞的吸引力較弱,需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的,是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台,從上億個可能性中,篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時,他們選擇的標籤蛋白 IgG4,是巨噬細胞比較「感興趣」的類型,理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中,就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點,有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外,還有漢康生技的FBDB平台技術,這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如,把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果,多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑,到破解「免死金牌」的 CD47 藥物,再到利用 AI 和噬菌體平台,設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說,最棒的好消息,莫過於這些免疫療法,從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力,都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」,帶來了更多的希望。

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匈奴西側邊疆,女主與她們的手下?
寒波_96
・2023/07/05 ・5509字 ・閱讀時間約 11 分鐘

匈奴帝國是歐亞草原的第一個帝國,主要疆域位於蒙古,世界史上有一席之地。匈奴人缺乏自身的文字記載,後人只能參考旁觀者,主要是漢朝人的歷史紀錄。所幸近來考古學、遺傳學的進展,大幅增進我們對匈奴的認識,也帶來新的啟示。

由遺骸直接取得古代 DNA 分析遺傳訊息,此前得知「匈奴人」的血脈源流相當多元,2023 年問世的一篇論文,調查匈奴帝國西部邊疆的墓葬,發現當地地位最高的都是女生,血緣絕大部分算是「東方」;而地位較低的男生們,遺傳上更加多元。

匈奴帝國全盛時期的疆域。雖然古早遊牧帝國的領土範圍,僅供參考。圖/wiki 百科

匈奴帝國的西部邊疆

匈奴帝國沒有明確的國界,不過當然有個勢力範圍。這項研究調查的地點位於現今的蒙古國西部,地理上算是阿爾泰山的南部,新疆的準噶爾盆地的東北方。這兒在匈奴時期,可謂匈奴勢力的最西端。

兩處大墓葬群距離約 50 公里,各有很多個墓。一些墓中有不少高貴的陪葬品,推測長眠者的地位較高;還有更多墓的派頭普通,墓主生前地位似乎較低。

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一處墓葬群 Takhiltyn Khotgor,簡稱 TAK,年代介於公元前 40 年到公元 50 年。有兩小群 THL-82 和 THL-64 被完整挖掘,都以一位女性的華麗墓葬為主,周圍環繞幾個衛星墓葬。另外 THL-25 目前只有挖掘衛星墓葬。這兒以前報告過 1 個,加上這回 7 個,總共 8 個古代基因組。

另一處墓葬群 Shombuuzyn Belchir,簡稱 SBB,年代介於公元前 50 年到公元 210 年,這回貢獻 10 個古代基因組。

遺址地點,這項研究關注的 TAK、SBB 遺址位於匈奴勢力範圍的最西端。圖/參考資料1

身份高貴的女士們

匈奴帝國的年代約為公元前 200 年到公元 100 年,因此這回調查的樣本包括中期到後期,是匈奴已經興起一段時間後的狀況。研究對象們都只有代號,讀者假如有興趣,也能試著替他們取名字,比較有親切感。

完整挖掘的 THL-82 墓群的成年女生「TAK001」,陪葬在該區域最豐富。她長眠於裝飾精美的木製棺材,旁邊擺著六匹馬、中國風格的青銅馬戰車配件、一個青銅壺等陪葬品。

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THL-64 墓群另一位狀況類似的女生「TAK002」長眠於木製棺材,旁邊擺著一匹馬、四隻羊,以及代表太陽及月亮的金盤。日、月是匈奴的象徵之一, 匈奴價值充斥。

澎湃的陪葬品以外,考古學家認為,我們想來平凡的木頭棺材,其實最能彰顯她們匈奴精英之尊貴地位。因為附近地區缺乏樹木,墓葬一般採用石材;木製棺材必需長途進口木柴方能製作,或許有數百公里之遙。更不用說,弓箭是匈奴人的命脈,而木頭是生產弓箭的寶貴原料。

由墓葬況狀判斷,這兩位女生當年是該地區身份很高的人,而周圍的附屬墓葬可能是她們的手下。有意思的是,與她們埋在一起的其他人,大家都沒有血親關係。

由於缺乏匈奴女主形象,請來滿都海鎮場面。成吉思汗以後,滿都海是蒙古影響力最大的統治者之一。圖/IMDB《Mandoukhai the Wise 智者滿都海》劇照

寫到這兒不能逃避,有必要解釋一下何謂匈奴的「血緣」,古遺傳學家講的「多元」或東方、西方是什麼意思?

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多元血緣之匈奴帝國,哪些DNA融入蒙古?

至今已經累積超過一萬個古代基因組,大部分位於歐洲、中東,不過歐亞大陸北部、中部也有一批,交叉對照可以判斷,歷代蒙古居民的遺傳組成與變化。

匈奴帝國在兩千多年前誕生,比這更早以前,蒙古地區的人口十分有限,可以粗略劃分出三大遺傳族群。

偏東邊的 Slab Grave,以蒙古鐵器時代早期的樣本為代表(也類似所謂的 Ancient Northeast Asian,簡稱 ANA 祖源)。北邊的 Khövsgöl,以貝加爾湖附近青銅時代晚期的樣本為代表。拆解更細的話,Khövsgöl 其實也有源於草原西部的小部分血緣,不過兩者在這項研究都被視為「東方」。

靠西邊的阿爾泰地區,以青銅時代中期、晚期的樣本為代表,這支血脈大部分能追溯到草原西部較早的移民,算是匈奴較早的「西方」成分。這些祖源應該是匈奴帝國興起前,蒙古地區的人群基礎。

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蒙古地區,早於匈奴、匈奴帝國形成後的血脈流動狀況。極為簡化,不過能展示大概的架構。圖/參考資料4

匈奴時期,又有更多方向的血脈加入草原大聯盟。東南方向的漢朝人,用此前發表的「Han_2000BP」為代表,無疑算作「東方」。

「西方」有多個源頭。西北方向的 Sagly/Uyuk,以阿爾泰山鐵器時代的 Chandman 樣本為代表(和東方的斯基泰人,例如「巴澤雷克文化」類似,還具備小部分 BMAC 血緣),不過地理上其實沒有太西。

還有西南方向的綠洲地帶「巴克特里亞-馬爾吉阿納(Bactria–Margiana Archaeological Complex,簡稱 BMAC)」,以及再度由草原西部遠道而來,血緣類似薩馬提亞人(Sarmatians)的新移民。

匈奴作為歐亞大陸中心的大帝國,融入各地血脈並不意外。奇妙的是,這項研究只探索一處很小的地區,同屬一個社群的幾個墓葬,竟然涵蓋大部分的血緣變化。

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少少幾人,大家血緣都不一樣

陪葬品最華麗的 TAK001 有馬有車,姑且稱呼她為「馬車女士」。她配備約 9.3% 的少量西方血緣,大部分則是 Khövsgöl 東方血緣。葬在她附近的兩位男生「TAK008」和「TAK009」約 86.8% 西方血緣,三人間都沒有血緣關係。

充斥匈奴精神的 TAK002 姑且稱為「日月女士」。她幾乎完全配備東方血緣,卻與馬車女士不同。日月女士有一半為 Slab Grave,另一半則是漢朝血緣。她附近兩位男生「TAK003」的西方成分很高,「TAK004」則是 Slab Grave 東方血緣,三人間都沒有血緣關係。

另一處目前只挖掘衛星墓葬的 THL-25,分析兩人。男生「TAK006」完全為東方血緣,和日月女士一樣是 Slab Grave 加漢朝組合,不過比例不同。

「TAK005」是蘿莉,她是這群墓葬中唯一陪葬寒酸的女性,或許是年紀太小。她完全為 Sagly/Uyuk 西方血緣,另一位成年男生 TAK003 也有 70%。再度提醒讀者,盡管視作西方,此一追溯到阿爾泰地區的血脈,實際上並沒有多西邊,距離這回調查的遺址也不太遠。

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總之,TAK 墓葬中人,每個人的血緣組成都不太一樣。男生們的血緣可謂變化多端,什麼都有。地位最高的馬車女士、日月女士皆以東方血緣為主,雖然兩位的「東方」完全不一樣。

TAK 遺址的古代基因組樣本之遺傳組成。Gonur1_BA 出土於中亞,現今的土庫曼 Gonur Tepe 遺址, 作為 BMAC 血緣的代表。圖/參考資料1

高貴女士的姻親網絡

50 公里遠處的 SBB 墓葬群,遺傳主要有 Slab Grave 東方、Sagly/Uyuk 西方兩款祖源,不同人的比例不同。看起來地位最高的墓葬 SBB002、SBB003、SBB007、SBB008 四位都是女生。

男生「SBB010」的陪葬品有鐵製的縫衣針。可見在匈奴文化中,縫衣針並非專屬於女生的陪葬品。

成年女生「SBB007」陪葬算這兒最豪華的,長眠於裝飾精美的木製棺材,擺著騎馬用的裝備、鍍金鐵帶扣、漢朝的彩繪漆杯。顯然匈奴女生不只社會地位高,也會騎馬(她以前因此被判斷為男生)。

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為表示尊崇,姑且稱她為「騎馬女士」。她擁有大量 Slab Grave,少量漢朝和 Sagly/Uyuk 血緣。

個人層次上,「SBB005」最有意思。她是一位蘿莉,父母為遺傳上的近親,大概是表兄弟姐妹等級的二度血緣關係(不過取樣分析中沒有直接見到她的父母),也是這回分析中唯一的近親繁殖寶寶。

這位蘿莉和騎馬女士是二度親戚關係,遺傳組成也類似騎馬女士。蘿莉也與「SBB001」是二度親戚關係,但是 SBB001 和騎馬女士兩位並非血緣上的親戚,所以他們可謂騎馬女士為首的同一社群中,埋葬在一塊的姻親。

SBB 遺址的古代基因組樣本之遺傳組成。Gonur1_BA 出土於中亞,現今的土庫曼 Gonur Tepe 遺址, 作為 BMAC 血緣的代表。圖/參考資料1

匈奴大聯盟,眾多女主經營的統治網絡?

這回的分析對象僅管沒幾個人,眾人的血緣卻千變萬化,乍看有些雜亂。從中能得知哪些啟發?論文強調的觀點是:匈奴西部的邊疆地帶,東方血緣的女性扮演重要角色。

匈奴人的血緣非常多元,可謂歐亞大陸的熔爐,沒有所謂的匈奴 DNA;可是掌握權力與資源的,似乎更集中在特定族群。然而,Khövsgöl(匈奴北部)、Slab Grave(匈奴東部)、漢朝(匈奴外頭的東南部)血緣僅管都可以歸類為「東方」,淵源卻明顯有別。

從已知極為有限的樣本看來,配備這些血脈的女生,都有機會在匈奴社會中身居高位。加上其他匈奴邊疆的考古調查,此狀況似乎更為常見。也許這是匈奴的統治集團,在各地建構權力網絡的方式:源自東方的貴族女生,各自經營各地的群體。

由漢朝人的記錄看來,匈奴好像是鬆散的部落聯盟,但是匈奴帝國具體如何運作,我們幾乎沒有概念。這將是有意思的探索方向,也令人興起一些大膽的猜想。

如果對蒙古帝國的女性參政有興趣,傑克.魏澤福的《成吉思汗的女兒們》值得一讀。有些人看到匈奴女主的研究,就想起這本書。

與日月同在的文明帝國

換個角度思考也很有意思。依照漢文記載,匈奴人在荒郊野外居無定所,文化低落,生活原始又暴力;漢朝人假如被野蠻人擄掠,或是隨著和親進入匈奴,簡直就是從天堂淪落到地獄!

可是如今知道,歷來應該也有些漢朝人口用腳投票,自願投奔匈奴,想來匈奴生活並沒有那麼慘。至少我們能肯定, 被編戶齊民鎖在土地上,當韭菜索求無度的那些漢朝人,日子超級淒慘。

這回取樣的地點位於匈奴西部的邊疆,距離漢朝本土頗有距離。不過分析的 18 人中,五位或多或少具有漢朝血緣,三位還是地位崇高的成年女性。

倘若再考慮性別與政治,或許會有更不一樣的想像。住在漢朝的女性出生再好、個人資質再優秀,一輩子都沒機會擔任行政工作職位,但是如果活在匈奴……

有一半漢朝血緣的日月女士(粒線體單倍型為 A11。不確定她是第一代移民的女兒,或父母搭配剛好提供一半),生前是一方疆土的管理者,死後高規格的墓葬,見證她畢生的功績受到認可。伴她長眠,象徵匈奴精神的日、月金盤,對她有什麼特殊意義嗎?

有一位漢朝官員陳湯曾言:「明犯強漢者,雖遠必誅」,可謂反辱華的先驅。但是如今我們也知道這個世界上,不只一種「文明」。

延伸閱讀

參考資料

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人口有限的古代社會,依然盡量避免近親配對?
寒波_96
・2023/03/28 ・4848字 ・閱讀時間約 10 分鐘

現代台灣社會中,像是堂兄弟姊妹之間的近親結婚,直接受到法律禁止。不過台灣法律的標準並非舉世通用,當今世上許多人的父母,可謂血緣上的親上加親。

近親結婚與近親繁殖,是人類的「常態」嗎?近年蓬勃發展的古代 DNA 研究,讓我們有機會深入探索這些問題。

公元 2010 年時,世界各地近親婚姻的分布狀況。「大中東地區」的比例非常高。圖/Consanguineous marriages, pearls and perils: Geneva International Consanguinity Workshop Report

每個人的遺傳組成都大同小異,兩個人的血緣關係愈近,彼此 DNA 的差異愈小。例如街上隨便找兩位台灣人,即使非親非故,台灣人彼此間的血緣差異,要比台灣人與非洲人更小。

一個人的基因組,源自父母各一半。例如第十一號染色體,各有一條來自父母。父母間的血緣關係愈近,小孩的一對染色體之間也愈相似;因此,要判斷一個人的父母是否為近親,不用知道兩人各自的遺傳訊息,只需要小孩的基因組。

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也就是說,假如有幸獲得一位三萬年前古人的基因組,只要這個古代基因組殘留的 DNA 訊息夠多,即使完全缺乏其餘的考古脈絡,我們也能判斷他父母的血緣親疏。

最近十年來,各路科學家獲得愈來愈多古代基因組。儘管數量有限,不過目前應該足以做出初步推論:近親繁殖不是智人的天性。

尼安德塔人的父親母親,親上加親?

討論智人以前,先來看看我們的近親尼安德塔人。兩群人的祖先超過 50 萬年前分家後,各自在非洲與歐洲發展,總人口應該都不多。

這兒要先澄清一個概念:「族群人口少」和「近親繁殖」是兩回事。即使全體族群只有兩千人,整群人的遺傳變異加起來很有限,只要每一次配對時刻意選擇,依然能完全避免近親繁殖。相對地,就算總共有 20 萬人,還是有機會大量近親生寶寶。

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重現尼安德塔人 DNA 是智人的重大成就,可惜目前為止累積的基因組樣本很少,只有 30 人左右,分散在不同時間點,廣大的地理範圍。

尼安德塔人的古代基因組,地點與數量。圖/參考資料3

如今了解最透徹的尼安德塔人,位於中亞的 Chagyrskaya 洞穴(現今的俄羅斯南部,知名的丹尼索瓦洞穴在附近),估計年代為 5 萬多年。這群人中有 8 位的遺傳訊息比較齊全,比對得知,所有人的父母都是近親!

尼安德塔人主要住在歐洲,中亞的人口極少。近親生寶寶如此普遍,或許是由於能選擇的對象有限。然而也有可能,這就是尼安德塔人一般的習慣。也許尼安德塔人不會刻意避免近親繁殖,不過程度如何並不清楚。

流動的人,流動的DNA

智人約一萬年前開始定居種田以前,生活方式和尼安德塔人一樣,也習慣分為一小群一小群人活動,不長期定居在一個地點。有意思的是,舊石器時代已知少少的智人基因組,都不存在近親繁殖。

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依賴採集、狩獵的生產方式下,每一群的人數都不多,近親配對好像很難避免。不過移動性高的人群,應該也常有機會互相交換人口,增加配對選項。從古代 DNA 看來,這是古早智人的普遍行為。

現有證據似乎告訴我們,遠比文明誕生更早以前,智人已經習慣刻意和血親以外的對象配對,或許可稱之為智人的「天性」,但是不清楚能追溯到多早。

智人如今僅有尼安德塔人一種比較對象,而尼安德塔人好像不排斥近親繁殖。有可能兩者的共同祖先已經會避免近親配對,尼安德塔人卻不再在意;也有可能這是智人較新的性擇模式,與尼安德塔人分家以後的某個時候才形成。

捷克的 Moravia 的 Dolní Věstonice 遺址,2.6 萬年前想像畫面。當時智人人口有限,卻會避免近親配對。圖/Dolní Věstonice in Central Europe

這也可以澄清一個疑惑。有個說法是,原始人只知道媽媽,不知道爸爸,因為小孩明確由媽媽生出,爸爸的功能卻不直接。根據古代 DNA 的證據判斷,此說很顯然錯誤。

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如果隨機配對,一群人中勢必會有一定比例的人,父母為血緣近親。由結果反推,倘若都沒有的話,表示這群人都會刻意避免近親配對。

假如多數人都不知道爸爸是誰,實在難以想像要怎麼如此徹底的避免近親繁殖。反過來則合理得多:每個人都知道自己的爸爸媽媽是誰,擇偶時才能避開。

定居的人,設法讓 DNA 流動

一萬多年前開始,世界許多地方陸續有人定居下來,改為依靠種田營生。從流動性高的採集狩獵小群體,變成長期住在一處的小農村,人類的生活方式改變很大,這會影響配對習慣嗎?

人人採集狩獵的時期,每一群的人數都不多,但是習慣跑來跑去,有不少機會交換人口。新石器時代定居下來以後,初期的人口還是不多,卻失去流動性,只能從住在附近的有限對象中擇偶。如此一來,近親配對的機率應該會提高?

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目前對此問題的探討不多。資訊比較多的案例,來自安那托利亞(現今的土耳其)一萬多年前,人口頂多數百的小農村遺址 Boncuklu、Pınarbaşı。這兒新石器時代初期的居民,多數在本地長大;可是遺傳上看來,都會避免近親繁殖。

新石器時代小型農村,概念圖。圖/Paint The Past

具體狀況不明,本地與否是透過「鍶」的穩定同位素判斷,涵蓋的地理範圍不算太小。幾十公里遠的隔壁村,只要鍶同位素仍屬同一範圍,仍然會辨識為本地人。

不過我想這些線索應該足以支持,安那托利亞的人們邁入定居時代後,依然保持舊日的擇偶習慣,在有限的選項中盡量避免血親。但是近親繁殖也出現了。肥沃月灣西側的 Ba’ja 遺址(現今的約旦),至少有 1 位居民的父母為近親。

要提醒各位讀者,不同地方邁入定居的年代與狀況都不一樣,有時候差異很大,不可一概而論。

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從城市到文明

隨著人口增長加上工作分化,漸漸有大型聚落誕生,有些或許可稱之為城市。人類發展可謂來到另一階段。

例如前述 Boncuklu、Pınarbaşı 遺址附近,就形成知名的加泰土丘(Çatalhöyük),數千年來都有數千人口居住。由鍶穩定同位素判斷,這兒多數人是土生土長,也有少量外來移民。

加泰土丘和我們習慣的「城市」有不少差異,卻昭示人類進入大量人口群聚的階段,各地一座又一座城市興起又衰落。長期保持數千人口的城市生活圈中,即使一輩子不出遠門,似乎也不難找到近親以外的異性配對。

大城市人口多,即使一輩子留在一個地方,也有不少機會找到血親以外的結婚對象。圖/IMDB

當然在現代以前,世界各地的大部分人類並不住在人擠人的城市,而是人口密度更低的郊區與鄉村。不過倘若有心避免近親配對,應該不難達成。

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目前為止重現於世的古代基因組,不論何時何地,大部分不是近親繁殖的產物。某文化的眾多樣本中,有時候能見到零星幾位,甚至是兄弟姊妹或親子間的極近親,但是都不普遍。

人口有限的海島,近親繁殖好像更容易發生。義大利南方的馬爾他島,在新石器時代確實如此;但是不列顛北部的奧克尼島,青銅時代僅管人口很少,依然能幾乎避免。

是人性的扭曲,還是財富的累積?

至今所知近親繁殖最常見的古代社會,是青銅時代的愛琴世界,也就是希臘及其外島,距今 3000 到 5000 多年前,愛琴海一帶的米諾斯等文化。薩拉米斯島(Salamis)等小島的比例較高,希臘大陸相對低,整體比例約 30% 之高。

取樣一定有偏差,真正的近親比例不好說,但是大概足以判斷青銅時代的愛琴世界,堂表兄弟姊妹等級的近親婚配習以為常,不只少量統治家族,而是全民普及的現象。

愛琴在青銅時代的橄欖種植。圖/Marriage rules in Minoan Crete revealed by ancient DNA analysis

有史以來智人都會避免近親繁殖,為什麼愛琴人改變婚配方式?目前沒有答案。考古學家提出一個可能,種植橄欖之類的經濟作物,最好不要分割土地,而近親配對有助於保留土地,讓產業留在大家族內傳承。這聽起來合理,可惜缺乏更直接的證據。

社會中有人累積土地等資產,是人類發展的趨勢之一,而不論王公貴族或小地主,時常都有集中資產的需求。目前缺乏古代基因組的其他文化,是否也會見到類似愛琴世界的現象?我猜頗有可能,應該是有趣的探索方向。

隨著不同時空的樣本累積,加上容易操作的父母親緣分析軟體,未來「父母是否為近親」也許能成為古代基因組的標準化分析步驟,讓我們更方便認識人類的性擇。

延伸閱讀

參考資料

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