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不會跑跳的兔子會倒立,竟是基因突變所導致!

Carol
・2021/08/07 ・3137字 ・閱讀時間約 6 分鐘

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大部分的哺乳動物可以隨意地轉換不同的姿態,例如步行、跑步、小跑及奔跑,有利於改變移動的速度,並且可以適應地形的改變。協調的肢體運動對於動物的生存及繁殖相當重要,位處於脊髓的中樞神經網絡則是負責調控四肢運動的能力,例如:左右腿的協調。不同動物會使用不一樣的運動方式。兔子可以跳躍,當他們進行跳躍運動(saltatorial locomotion)時,前肢會有節奏地向前移動,後肢則協調的雙側運動(bilateral movement),後肢的肌肉會同時收縮,產生移動的力量,袋鼠及其他齧齒類動物也會使用類似的動作跳躍。

一般的兔子是可以正常跳躍的。圖/Pexels

會倒立的兔子「sauteur d’Alfort

研究團隊觀察到某些馴化的家兔不能正常地用四肢跳耀,而是將後腳抬離地面僅用前腿來行走移動,看起來就像是「倒立」一樣。而這個會「倒立」的兔子,就名為 sauteur d’Alfort(後續簡稱為 sauteur)。相較於野生型(wild-type)兔子的跳躍運動,他們的運動行為很不尋常。他們經常僅使用兩隻前腳來移動,而不是使用四隻腳跳躍。在緩慢運動時,sauteur 兔子會將後肢大幅度地舉起且離開地面,來進行擺動。在高速運動時,牠們的後肢並不會和前肢協調地同步移動,而是後肢會產生偏移。這前肢與後肢不一致、不協調的擺動造成 sauteur 兔子無法有效率進行跳躍運動,因此他們在快速或長距離運動時僅會由前肢支持身體,看起來就像是人類倒立或是耍雜技。

sauteur 兔子的典型姿勢,在長距離或快速移動時會將後肢懸離地面,身體垂直,呈現類似「倒立」的姿勢,並透過前肢交替行走來移動。圖/PLOS Genetics

不但不能正常跳躍,還有盲眼的缺陷

sauteur 兔子除了無法正常跳躍之外,同時擁有視網膜缺陷的問題,牠們的眼睛天生雙盲,並且在出生的第一年就會罹患白內障。研究團隊藉由將公的 sauteur 與母個野生種兔子進行雜交。sauteur 和野兔皆為同型合子[註1]sauteur 為(sam/sam),野生兔子則為紐西蘭白種兔(+/+),並將其產下的後代進行基因比對。進一步地,藉由基因圖譜(genetic mapping)分析,並將 sauteur 兔子與野生型的紐西蘭白兔進行雜交來了解可能突變的基因區域。進而了解之所以發育缺陷,是因為 RORB 基因突變。

視網膜畸形的 sauteur 兔子。圖/PLOS Genetics

倒立兔子的外表型,與基因突變相關

從基因圖譜分析中,發現 sauteur 兔子特別的行為及外表特徵,可能與 RORB 基因有關。RORB 基因為 NR1 核激素受體家族的成員之一,先前已報導 RORB 基因缺陷的老鼠,具有視網膜退化並有運動障礙,走路的型態會像一隻鴨子般。在 RORB 基因的剪切位置(splice site)突變,會影響 RORB 正常剪切。因此,RORB 基因可作為最好的候選名單,來解釋 sauteur 兔子不正常的運動行為,及視網膜缺陷。

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在 RORB 基因的第九個外顯子(exon)的末端有個剪貼位突變,這導致了三個主要的突變異構型(isoform)。圖/PLOS Genetics

RORB 基因無法正常轉錄

僅發現倒立兔子們不正常運動的基因,當然無法滿足研究人員的好奇心。他們進一步想了解的是,RORB 基因剪接位的突變,會對於 sauteur 兔子有什麼樣的影響?

研究團隊藉由 PCR 的方式,將野生型以及 sauteur 兔子脊髓及視網膜的 RORB 序列片段放大,並比較在野生型、sauteur 兔子及野生型和 sauteur 交配後所產生的後代,其體內的 RORB mRNA 片段,藉此可了解 sauteur 兔子 RORB 基因剪接位的突變對於體內生成 mRNA(信使核糖核酸)的影響。從下圖結果可發現野生型的兔子,其 RORB mRNA 不管在脊髓或視網膜都是屬於剪接位點未突變第一型(isoform 1)。不過,若是在 sauteur 兔子的 RORB mRNA,則會同時具有四種異構型(isoform 1 到 isoform 4)。因此可知,在 sauteur 兔子中,大部分的 RORB 是不正常轉錄,這也顯示與 RORB 剪切位點突變有因果關係。

橫軸顯示為不同基因型的兔子,野生型(WT)為+/+,sauteur 為 sam/ sam,而有野生型和 sauteur 雜交的兔子為 +/sam。Retina 為位於視網膜的 mRNA,spinal cord 為位於脊髓的 mRNA。 不同顏色的柱狀圖顯示為不同的 RORB mRNA 異構型。縱軸為相對比例。圖/PLOS Genetics

基因突變讓脊髓中的神經元數目大幅減少

一般來說,RORB 蛋白質會出現在兔子的神經系統,但若是 RORB 基因突變,則會導致在兔子脊髓中產生 RORB 蛋白質的神經元顯著減少。並且,sauteur 兔子在脊髓的不正常轉錄,就是因為 RORB-positive 神經元大幅減少,這個缺陷進一步導致兔子運動異常。

藉由免疫組織化學染色法(immunohistochemistry, IHC)可觀察到,相較於野生種(Wild-type),野生種與 sauteur 雜交,帶有異型合子(+/sam)的兔子後代,可以發現其表達 RORB 的神經元數量明顯下降,少了約 25%。相對地,帶有同型合子(sam/sam) 的 sauteur 兔子則無法偵測到會表現 RORB 的神經元。這顯示高比例 RORB 基因不正常轉錄會導致會表現 RORB 的神經元劇烈減少,且這樣的缺陷會導致 sauteur 兔子有著異常的外表型。

在野生型(Wild-type)的兔子中,可以偵測到許多會表現 RORB 的神經元,+/samsauteur 兔子脊髓中的神經元數目則相對野生型兔子來說減少許多。sam/samsauteur 兔子的脊髓中,則是偵測不到會表現 RORB 的神經元。圖/PLOS Genetics

綜括上述,我們可知造成 sauteur 兔子有如此的外表型,是因為轉錄因子 RORB 基因中第 9 個內插子(intron)的第一個核甘酸(nucleotide)突變。RORB 基因突變不僅倒致兔子無法跳耀,更會使得表現 RORB 的神經元大幅減少,並導致脊髓分化有缺陷,中間神經元異常分化,表達 RORB 的神經元減少,引起四肢失調,轉譯出的蛋白質也會影響脊髓正常運作。除此之外,RORB 基因所突變的核甘酸位置,在 70 個歐亞哺乳類中都是呈現保守性的。此研究結果,也與先前報導 Rorb 老鼠(RORB 基因突變的老鼠)有著退化的視網膜以及像鴨子般走路型態相以佐證。在老鼠的脊髓中,會表現 RORB 的神經元會對於把關內感感覺器(proprioceptive sensors)的資訊相當重要,可以確認突觸前抑制。在兔子的脊髓中也可能有著相似的運作機制,並導致如 sauteur 兔子的特別運動型態。RORB 除了會表現在脊髓,也會表現在腦部的許多區域,例如:主要體感覺皮質區、聽覺皮質區、運動皮質及下視丘等。因此,RORB 於腦部的功能改變於進而影響 sauteur 兔子的運動型態亦是不能被忽視的。

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所以日後,我們看到兔子運動的樣子,可能就不再只是一般的跳躍模式,還可能看到如馬戲團般倒立走路兔子,而造成這種兔子運動方式的改變,是源自於基因變異。

註解

  1. 同型合子:個體內組成基因型的兩個基因相同,如:TT 或 tt。

參考文獻

  • Carneiro, M., Vieillard, J., Andrade, P., Boucher, S., Afonso, S., Blanco-Aguiar, J. A., … & Andersson, L. (2021). A loss-of-function mutation in RORB disrupts saltatorial locomotion in rabbits. PLoS genetics17(3), e1009429.
  • Rossignol, S., Dubuc, R., & Gossard, J. P. (2006). Dynamic sensorimotor interactions in locomotion. Physiological reviews86(1), 89-154.
  • Grillner, S. (1985). Neurobiological bases of rhythmic motor acts in vertebrates. Science228(4696), 143-149.
  • Ten Cate, J. (1964). Locomotory movements of the hind limbs in rabbits after isolation of the lumbosacral cord. Journal of Experimental Biology, 41(2), 359-362.
  • Boucher, S., Renard, J. P., & Joly, T. (1996, July). The’Alfort Jumper rabbit: historic, description and characterization. In 6th World Rabbit Congress, Toulouse (pp. 9-12).
  • Koch, S. C., Del Barrio, M. G., Dalet, A., Gatto, G., Günther, T., Zhang, J., … & Goulding, M. (2017). RORβ spinal interneurons gate sensory transmission during locomotion to secure a fluid walking gait. Neuron96(6), 1419-1431.
  • Carneiro, M., Rubin, C. J., Di Palma, F., Albert, F. W., Alföldi, J., Barrio, A. M., … & Andersson, L. (2014). Rabbit genome analysis reveals a polygenic basis for phenotypic change during domestication. Science345(6200), 1074-1079.
  • Schaeren‐Wierners, N., André, E., Kapfhammer, J. P., & Becker‐André, M. (1997). The ExDression pattern of the orphan nuclear receptor RORβ in the developing and adult rat nervous system suggests a role in the processing of sensory information and in circadian rhythm. European Journal of Neuroscience9(12), 2687-2701.
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Carol
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Carol|生科系畢業,喜歡植物,喜歡小丑魚。

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人體吸收新突破:SEDDS 的魔力
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/05/03 ・1194字 ・閱讀時間約 2 分鐘

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本文由 紐崔萊 委託,泛科學企劃執行。 

營養品的吸收率如何?

藥物和營養補充品,似乎每天都在我們的生活中扮演著越來越重要的角色。但你有沒有想過,這些關鍵分子,可能無法全部被人體吸收?那該怎麼辦呢?答案或許就在於吸收率!讓我們一起來揭開這個謎團吧!

你吃下去的營養品,可以有效地被吸收嗎?圖/envato

當我們吞下一顆膠囊時,這個小小的丸子就開始了一場奇妙的旅程。從口進入消化道,與胃液混合,然後被推送到小腸,最後透過腸道被吸收進入血液。這個過程看似簡單,但其實充滿了挑戰。

首先,我們要面對的挑戰是藥物的溶解度。有些成分很難在水中溶解,這意味著它們在進入人體後可能無法被有效吸收。特別是對於脂溶性成分,它們需要透過油脂的介入才能被吸收,而這個過程相對複雜,吸收率也較低。

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你有聽過「藥物遞送系統」嗎?

為了解決這個問題,科學家們開發了許多藥物遞送系統,其中最引人注目的就是自乳化藥物遞送系統(Self-Emulsifying Drug Delivery Systems,簡稱 SEDDS),也被稱作吸收提升科技。這項科技的核心概念是利用遞送系統中的油脂、界面活性劑和輔助界面活性劑,讓藥物與營養補充品一進到腸道,就形成微細的乳糜微粒,從而提高藥物的吸收率。

自乳化藥物遞送系統,也被稱作吸收提升科技。 圖/envato

還有一點,這些經過 SEDDS 科技處理過的脂溶性藥物,在腸道中形成乳糜微粒之後,會經由腸道的淋巴系統吸收,因此可以繞過肝臟的首渡效應,減少損耗,同時保留了更多的藥物活性。這使得原本難以吸收的藥物,如用於愛滋病或新冠病毒療程的抗反轉錄病毒藥利托那韋(Ritonavir),以及緩解心絞痛的硝苯地平(Nifedipine),能夠更有效地發揮作用。

除了在藥物治療中的應用,SEDDS 科技還廣泛運用於營養補充品領域。許多脂溶性營養素,如維生素 A、D、E、K 和魚油中的 EPA、DHA,都可以通過 SEDDS 科技提高其吸收效率,從而更好地滿足人體的營養需求。

隨著科技的進步,藥品能打破過往的限制,發揮更大的療效,也就相當於有更高的 CP 值。SEDDS 科技的出現,便是增加藥物和營養補充品吸收率的解決方案之一。未來,隨著科學科技的不斷進步,相信會有更多藥物遞送系統 DDS(Drug Delivery System)問世,為人類健康帶來更多的好處。

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如何找到肺癌對應基因?臨床實驗幫助病友翻轉病情!
careonline_96
・2024/04/24 ・2515字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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給 每一位剛踏上抗癌路上的鬥士與戰友

確診晚期肺癌的病友,在治療初期若是能與醫師密切配合,就有機會可以找到很好的治療方式,讓病情翻轉。進入治療前,首先會透過基因檢測,找出關鍵的基因突變,若是未發現常見基因突變,也可利用次世代基因定序,找出罕見基因。肺癌的治療已像慢性病一樣,只要妥善運用基因檢測與接續治療策略,就有機會延長病友的存活期,無論是帶有 EGFR、ALK、ROS1、BRAF、HER2、RET、MET、KRAS、NTRK 等基因突變,目前也都已經有很好的標靶藥物可治療,病友只要了解自己的疾病概況,與醫師充分溝通,一起把握每一次治療的機會!

大林慈濟醫院副院長賴俊良醫師

次世代基因定序助攻!揪出罕見肺癌改善病友預後

一名確診晚期肺癌的 50 多歲男性,在進行一般的基因檢測時並沒有找到突變基因,病程也加速惡化,且伴隨糖尿病、高血壓、腎功能衰退,全身嚴重浮腫。所幸,再接受次世代基因定序檢測後,很幸運地發現他是較罕見的 MET 基因。賴俊良醫師說,MET 基因分為不同的突變型,而該名病友屬於較少見的擴增型,後續在使用相對應的標靶藥物治療後,全身浮腫的狀況逐漸改善,病情也受到控制,且恢復到原本的工作與生活。

標靶藥物各有專攻 找到對應基因才能發揮效果

台灣的肺腺癌以 EGFR 基因突變為主,其他基因突變相對稀少,包含 ALK、KRAS、BRAF、ROS1、RET、NTRK 等。賴俊良醫師說,由於國人常見的致癌基因約佔一半以上,因此,通常會先檢測這些突變基因,若是找不到突變基因,則是會採取更先進的檢測方法找出突變基因,而次世代基因定序是目前肺癌精準治療的重要工具,可以更準確地找到驅動關鍵基因,醫師也可以從而制定精準的治療策略,進而大幅改變病友的預後。

晚期肺癌的治療藥物已有相當大的突破與進展,在過去不知道有這些基因突變時,部分病友的預後較差,但現在針對主要的驅動基因,幾乎都有相對應的藥物可以治療,賴俊良醫師說,有些病友知道標靶藥物治療成效佳,堅持只接受標靶治療,其實概念上並沒有這麼簡單,不同的驅動基因要使用不同的標靶藥物,才有辦法發揮治療效果。

臨床試驗安全性高 為病友帶來新契機

一般人聽到臨床試驗,常直覺是白老鼠,賴俊良醫師說,這樣的錯誤觀念仍有待匡正,其實所有藥物都必須先經過動物實驗,確認有明顯的治療成效,才會進到人體試驗,且第一期、二期、三期分別有不同的條件與目的,只有在第一期和第二期執行成果中,顯示其具有前景的試驗,才會進入第三期,在臺灣進行的臨床試驗都已具有相當完善的規範,也會在保護受試者的情況下進行。病友若是治療遇到瓶頸時或是可能需要自費或是參加臨床試驗,賴俊良醫師建議,若符合可以參加臨床試驗的條件,病友及家屬可以進一步與主治醫師討論了解,也有機會可以找到新契機,讓病情翻轉。

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他的故事 談面對恐懼

罹癌就像暴風雨 家人陪我度過每個關卡

曾經聽人家說「罹癌是上天給的禮物」,這個天上掉下來的禮物很痛苦、很折磨,也狠狠把我 K 醒!才 53 歲的我,去(2023)年 3 月起連續兩個月咳個不停,確診為肺腺癌第四期,我的腦子一團亂,醫師開始為我化療,治療期間我吃不下、甚至沒辦法走路,家人擔心再化療下去可能連命都沒了。

就像落水的人,拼命想抓住救生圈,經過不斷打聽,朋友介紹到大林慈濟賴副院長的門診。第一次住院待了 33 天,治療期間,好像一個人漂浮在汪洋中,害怕上不了岸,擔心得連呼吸都困難;沒想到最後可以出院,體力還變好,原本沒辦法行走,後來能夠走出醫院,過了這個坎,好像就沒有什麼好怕的了。

過去從事餐飲業,每天至少一包菸,加上廚房的油煙,破壞身體免疫力。以前認為跟家人除夕吃團圓飯很平常,罹癌住院 33 天的經驗,讓我知道這個「平常」代表「幸福」。治療中,太太、兒女一路陪我度過每個關卡,從身體不舒服的第一天,到住院、標靶藥物和門診追蹤,可靠又溫暖的陪在身旁。

我有十幾年糖尿病的歷史,罹癌後發現血壓、腎臟指數飆高,全身浮腫,醫院安排做次世代基因定序檢測,醫師說,我是 MET 基因中第二類比較少見的擴增型,從去年 5 月開始服用標靶藥物治療,全身浮腫的狀況改善了,病情也控制住,除了容易累,體力比較差,沒有影響到生活,我想老天爺在給我機會。

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癌症就像一場暴風雨,考驗自己的內心,生活變得很慌亂,遇到事情就去面對它、解決它,慢慢把腳步站穩後,暴風雨過去了,接下來的每一天都要好好過,或許癌症真的是一個生命的禮物,敦促著我們找回人生最重要的事,也提醒正在看這封信的學弟妹們,醫療這麼發達,穩定用藥就可以擁有好的生活品質,不要放棄;開心是一天,不開心也是一天未來每一天,我選擇開心地過。

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癌症治療方法有哪些?臨床試驗有哪些評估面向?
careonline_96
・2024/04/19 ・2447字 ・閱讀時間約 5 分鐘

給 每一位剛踏上抗癌路上的鬥士與戰友

醫學中心的臨床試驗機會多,病友們也存在一些錯誤的迷思,我們需要了解,臨床試驗是依據現今最標準的治療方式進行,參加臨床試驗的對照組,也有機會可以使用到健保沒有給付的藥物。不過,現有的臨床試驗不一定都適合每一位病友,病友們一定要與主治醫師充分討論自己的治療計劃,即使是晚期肺癌,只要隨時掌握疾病的狀況,找到合適的治療方式,便能穩定控制,與癌共存!

台大醫院胸腔科廖唯昱醫師

臨床試驗增加用藥可近性 為病友延長生命

一名年約 82 歲女士,手術後確定是肺癌第三期,後續接受輔助性的化學治療,在追蹤一段時間後復發,由於當時沒有很好的基因檢測與標靶藥物,僅能接受放射線治療、化學治療控制。廖唯昱醫師說,病友面對治療仍相當樂觀,治療一至兩年後,幸運地找到適合的臨床試驗,便開始使用標靶藥物,其中有兩到三年的時間,只需單純使用標靶藥物即可控制病情,病友也因此延長生命到近 90 歲。

臨床試驗是醫療機構依據醫學的理論,於人體施行新的醫療技術、新的藥品或新的醫材。廖唯昱醫師說,最主要的目的是希望找到一個新的、更有效的治療方式,讓病友可以延長生命,甚至達到治癒。對於晚期肺癌病友而言,最佳的治療方式可能是標靶治療、免疫治療,或是化學治療,若是健保有給付,我們會選擇用健保的方式進行第一線治療;若是對病友最有利的治療方式健保未給付,我們即會想辦法協助病友尋找適合的臨床試驗。

罕見基因治療武器有限 先確定驅動基因再找合適的臨床試驗

面對臨床試驗,可以從兩個方面評估,廖唯昱醫師說,若是新發現的基因突變與新研發的藥物,病友可以先觀察第一期臨床試驗中,新藥物可以達到的治療效果,以及可能出現的副作用,等到狀況較成熟後再加入;假如已通過第一期、第二期臨床試驗,並且清楚知道新藥物的成效,即可考慮加入第三期,無論抽到實驗組或對照組,其實對整個治療都有一定的幫助。

此外,對於一些罕見基因型的肺癌,由於治療武器較有限,病友常期望可以加入臨床試驗,廖唯昱醫師說,在加入臨床試驗前,需要先確定肺癌的驅動基因突變,再去尋找適合的臨床試驗。然而,臨床試驗通常會設定一些條件,如藥物可能有已知的副作用,在臨床試驗開始前,便會需要作詳細檢查,確認病友的所有狀況符合條件後,才有機會加入。

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近年來,肺癌治療有大幅進展,標靶治療、免疫治療、化學治療都持續進步。廖唯昱醫師說,即使是晚期肺癌,只要隨時掌握疾病的狀況,找到合適的治療方式,便能穩定控制病情,而且在接受治療的同時,病友可以回復正常的生活,甚至恢復工作,也能保有良好的生活品質。

他的故事 談生活品質

踩穩自己的節奏 癌後體會慢下來哲學

村上春樹的小說《舞舞舞》,不論世界如何紛亂,你要踩穩自己的舞步和節奏。我在 70 歲確診第四期肺癌,剛開始是肋骨痛,那時剛巧有人推壞我的門,花了些時間把門拆下來再裝回去,第二天睡醒,肋骨開始痛,一直誤以為是修門太費力導致疼痛,就近在診所拿止痛藥,吃了七個月,也耽誤了黃金治療期。

我從事鐘錶業,累積非常多客戶,都是靠著口碑、耳傳而來,客戶群裡有很多醫師。那時有四、五位醫師朋友提醒檢查身體,台大醫院廖唯昱醫師是我 20 年的好友,要我去他的門診掛號,我一直推拖,隔了一年多才就醫。或許是身體在抗議,過去熬夜修錶、抽菸是生活的常態,也不太吃東西,一天大概吃一餐,工作與生活都失序。

加入臨床試驗,接受免疫治療兩年與服用標靶藥物四年,目前病況獲得穩定控制。我很幸運,藥物耐受力不錯,除了體重掉 10 公斤,沒有出現副作用,就是容易累,以前可以連續工作 12 小時等結案再離開桌子;現在工作兩個半小時就需要休息,等體力恢復後才能繼續,以前閒不下來,生病後把休息排到行程表中,做個慢下來的人。

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我過去是海陸步兵,曾經四個月背 30 公斤裝備行軍,磨了三年,十年沒有感冒過,因為有練過,體力一直很好,從來不覺得癌症這件事會找上我。客戶常來找我聊天,分享生活及心裡的感受,一個朋友後來也罹肺癌,他把我當模範,看到我不會埋怨也不會負面思考,讓他覺得安心也可以樂觀面對。

工作之餘,我會帶著狗兒子到公園玩,一拿出牽繩,狗狗就興奮得狂跳,台灣土狗體力好、運動量大,常常拉著我跑,增強健康也減少肌肉衰退。選擇適合自己的運動很重要,起床和睡前我會練啞鈴,各 20 分鐘,讓我維持好手力,現在還有 700 隻錶等著我,很多客戶勸我不要再收錶了,其實,「專注心之所向」可以釋放壓力及擁有成就感,反而能好好過生活。

生命自會找到出路!提醒學弟妹,接受已發生的事實,調整生活節奏,緩下腳步了解身體的需要,也不妨把罹癌當成一件事去鍛煉它、面對它,把生活重心放在自己喜歡的事物上,就不會被情緒左右。

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