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如何運用細胞機制改善脂肪肝?先來認識什麼是泛素與細胞自噬

研之有物│中央研究院_96
・2021/07/05 ・4727字 ・閱讀時間約 9 分鐘

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本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文|寒波
  • 美術設計|林洵安

細胞小小一顆,內部運作卻複雜無比,堪比現代化城市,生產、物流、回收與廢棄物清運,每個環節都要考慮平衡,時時應付變局。中央研究院生物化學研究所的陳瑞華特聘研究員,發現細胞兩大資源回收系統的特殊互動:透過泛素─蛋白酶體系統來調控細胞自噬。簡單來說就是,細胞在一般狀況下如何維持平衡,面臨逆境時怎麼力挽狂瀾。在研究過程中,負責脂肪代謝的肝細胞當然也沒有缺席,將來我們對細胞自噬有更多瞭解時,就可能開發出有效控制非酒精性脂肪肝的藥物。論文於 2021 年 2 月發表於《自然通訊》(Nature Communications)。

細胞分解蛋白質的兩套系統:泛素與細胞自噬

細胞內的蛋白質零件如有損壞,就需要分解與回收,主要依靠各有所長、也能互補的兩套回收系統:一套是「泛素─蛋白酶體系統」(ubiquitin-proteasome system,簡稱 UPS ),另一套是「細胞自噬溶酶體系統」(autophagy-lysosome system)。

上圖是細胞內兩大資源回收系統,「泛素─蛋白酶體系統」與「細胞自噬─溶酶體系統」。
圖/研之有物(資料來源│陳瑞華)

雖然 autophagy 的中文翻譯為「細胞自噬」,不過當細胞自噬啟動時,其實不是直接自我毀滅,而是在受到外在壓力時改善狀態、自我拯救。此一領域的先驅大隅良典(Yoshinori Ohsumi)在 2016 年獲得諾貝爾生理學或醫學獎。如今我們知道,細胞自噬可分為多種,可針對細胞內各種老舊廢物和有害物質進行分解,包含可溶及不可溶的蛋白質以及非蛋白質分子(例如後續會提到的脂肪)。

另一套細胞清運系統「泛素─蛋白酶體系統」處理的對象通常是可溶蛋白質。泛素會直接與目標結合做上記號,標記的目標會送往蛋白酶體分解。羅斯(Irwin Rose)、赫什科(Avram Hershko)、切哈諾沃(Aaron Ciechanover)藉此獲得 2004 年的諾貝爾化學獎。隨著研究愈來愈多,有些學者發現,兩套系統有時候會互相影響。

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陳瑞華原本的研究對象是各種蛋白質修飾,而泛素化作用就是一種修飾蛋白質的方式,這使得她投入泛素的領域,開始探索蛋白質的分解與回收,也注意到泛素與細胞自噬有所聯繫的問題。道理其實不難想像:兩套系統的運作都涉及很多蛋白質,而這些蛋白質零件本身,也會成為需要分解或回收的對象。

泛素與細胞自噬的正向調控者「TRABID」

細胞自噬可分為很多種,陳瑞華關注的是依賴泛素的細胞自噬。一開始的切入點,是尋找促進細胞自噬的酵素。

把泛素加到目標蛋白質上頭的酵素叫作「泛素連接酶」(ubiquitin ligase),反之則是「去泛素酶」(deubiquitinating enzyme,簡稱 DUB)。人體有非常多種去泛素酶,測試 92 種之後,TRABID 最符合預期。增加這個酵素的作用能促進細胞自噬,可謂正向調控者。

泛素接合蛋白質分子的各種複雜情況,陳瑞華關注的酵素之一是負責切除 K29 與 K48 分支的去泛素酶「TRABID」。圖/研之有物(資料來源│陳瑞華)

泛素是由 76 個氨基酸組成的小型蛋白質,可以直接結合目標,也能互相串聯形成泛素鏈。

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泛素的序列中,第 1 個氨基酸是甲硫氨酸(methionine,縮寫為 M),再來還有 7 個離胺酸(lysine,縮寫為 K),這些位點都能夠彼此修飾串聯,因此形成複雜的排列組合,這樣就賦予了泛素鏈多變的形式。

如果整串泛素鏈皆由同一種串聯組成,稱為同型鏈(homotypic chain)。根據泛素串聯的位置,可分為 M1、K6、K11、K27、K29、K33、K48、K63 共 8 種;而整串泛素鏈由不同種串聯組成的叫作異型鏈(heterotypic chain),又可以分為非支鏈型和支鏈型(branched)。

抑制泛素,促進細胞自噬

每種酵素都有專屬的催化對象。去泛素酶 TRABID 促進細胞自噬的專屬催化對象又是誰呢?

TRABID 可以去除 VPS34 上面的泛素分支(K29、K48),促進細胞自噬作用。圖/研之有物(資料來源│陳瑞華)

關鍵在於另一個酵素 VPS34,VPS34 是形成自噬小體的重要蛋白,全名為第三類磷脂肌醇 – 3 – 激酶複合體(class III PI3-kinase complex)。VPS34 會受到 K29、K48 泛素化修飾,令其遭到分解;而去泛素酶 TRABID 可以去除泛素,使 VPS34 不被分解。如此一來,激酶 VPS34 便可以促進細胞自噬的發生。

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但這裡可看到一處蹊蹺:VPS34 受到 K29、K48 抑制,可是 TRABID 只能切到 K29,K48 應該不是它的處理範圍呀?合理的推論是:K29 和 K48 以異型鏈的形式一起作用,所以去泛素酶 TRABID 直接切除 K29 的同時,也間接切掉並不直接接觸的 K48。

圖片為 TRABID 切除泛素分支的細節,原來是在切除 K29 的同時,也間接去掉 K48。圖/研之有物(資料來源│陳瑞華)

泛素與細胞自噬的負向調控者「UBE3C」

細胞為了維持平衡,調控可謂一環扣著一環。既然存在針對激酶 VPS34 的去泛素酶,更早以前又是誰替 VPS34 加上泛素呢?過往研究發現,標記 K29、K48 的泛素連接酶叫作 UBE3C,而且是以支鏈連結。

調控基因表現可分為多個層次。基因會先轉錄為 mRNA,再轉譯為蛋白質;而泛素的調控屬於後轉譯修飾,也就是鎖定完工的蛋白質,卻不影響 mRNA 的階段。實驗結果指出,泛素連接酶 UBE3C 的作用一旦增強,激酶 VPS34 的 mRNA 表現量並不改變,但是蛋白質量下降,符合泛素該有的後轉譯調控方式。

TRABID 與 UBE3C 共同調控 VPS34 的示意圖,TRABID 會促進細胞自噬作用;反之,UBE3C 則會抑制細胞自噬。圖/研之有物(資料來源│陳瑞華)

泛素連接酶 UBE3C 作用下會減少細胞自噬,可謂細胞自噬的負向調控者。但是問題又來了,如何證明 UBE3C 催化激酶 VPS34 進行 K29、K48 支鏈型泛素化?之前的研究方法僅能提供間接證據。

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幸運的是,陳瑞華領導的這項研究還沒結束時,另一位專精泛素的學者發表一種新的分析方法,剛好可以回答上述問題。前面提過,泛素有很多種結合型式,理想的分析應該能區別支鏈型和非支鏈型泛素化,這就是「泛素剪裁法」(Ub-clipping)。

釐清泛素與泛素的連結──改造自口蹄疫病毒的分析工具

許多分子生物學的工具最初來自微生物,如限制酶(restriction enzyme)、PCR,以及當紅的 CRISPR 基因編輯,泛素剪裁法也不例外。

口蹄疫病毒(foot-and-mouth disease virus)感染細胞時,一如所有入侵者會受到抵抗;細胞利用 ISG15 蛋白質攻擊病毒,而病毒也會用蛋白酶(protease)反擊。有科學家注意到: ISG15 的形狀就像兩個泛素的合體,而口蹄疫病毒的蛋白酶專門針對這種結構。既然如此,這類蛋白酶是不是能用於切割連成一串的泛素呢?

上述構想後來成功,人為改造過的蛋白酶「Lbpro」,能精確地切割泛素與泛素之間的「RGG」氨基酸連結。被蛋白酶切完落單的泛素,上頭會連著兩個甘胺酸(glycine,縮寫為 G),假如本來是直鏈只會有 1 個 GG,原本為支鏈則會有 2 個 GG。

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1 或 2 個 GG,這就造成重量上的落差。分子間這般的重量差異儘管很小,仍然足以被質譜儀分辨出來,這就是泛素剪裁法的威力。

透過口蹄疫病毒的啟發,人工合成的蛋白酶 Lbpro 可以精準切割泛素之間的 R-GG 鏈結,讓研究人員得以透過質譜分析,輕易辨識出泛素的直鏈與支鏈結構及相對含量。圖/研之有物(資料來源│陳瑞華)

藉由新法助陣,陳瑞華團隊取得可靠的證據,看到泛素分支確實形成,證明泛素連接酶 UBE3C 確實將 K29 和 K48 以支鏈的形式標記到激酶 VPS34 之上。這也是泛素剪裁法,首度被用於細胞自噬的相關研究。

日常保持平衡,危局力挽狂瀾

在瞭解泛素、VPS34、TRABID 與 UBE3C 之後,我們來梳理一下資訊吧。所謂開關、開關,有開就要有關。一系列實驗指出,是否啟動細胞自噬受到 3 個酵素影響:一旦泛素連接酶 UBE3C 加上支鏈修飾,令激酶 VPS34 被拖去摧毀,細胞自噬將受到阻止;若是去泛素酶 TRABID 發揮作用,令 VPS34 保持穩定,細胞自噬就會發生。

細胞處於普通或匱乏(starvation)狀態時,加泛素與去泛素的酵素,以互相對抗的態勢保持平衡。細胞面對危局時,原本的平衡遭到打破,細胞自噬成為一種自我救贖的手段。

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陳瑞華團隊進一步實驗發現,內質網與蛋白質毒性壓力(ER and proteotoxic stresses)之下,泛素連接酶 UBE3C 會轉移位置到蛋白酶體;除掉拘束器(也就是UBE3C)之後,激酶 VPS34 便能促進細胞自噬發生,改善細胞狀態,提高生存機率。

上圖是細胞處於普通或匱乏狀態時,平衡的細胞自噬活動。下圖則是細胞在內質網與蛋白質毒性壓力之下,開始觸發增進細胞自噬的活動,確保內質網與蛋白質正常。圖/研之有物(資料來源│陳瑞華)

未來有望應用到脂肪肝治療

細胞自噬是大部份細胞自我調整、保持平衡的重要手段,在某些特殊組織更扮演重要角色,例如肝細胞的代謝。過去研究發現,如果細胞自噬功能缺失,容易導致脂肪肝形成。

陳瑞華團隊使用小鼠作實驗動物,探討細胞自噬在非酒精性脂肪肝疾病(non-alcoholic fatty liver disease,簡稱 NAFLD)中的角色。在連續 12 週餵食高脂肪飲食後,享受高油脂大餐的快樂小鼠們體型明顯增大,對照組注入一般腺病毒,實驗組則注入帶有 TRABID 基因的腺病毒,繼續觀察 4 週。

細胞在受到高脂食物的刺激下,傾向降低細胞自噬活動,VPS34 經過泛素化之後降解。肝臟代謝功能受到影響,促進肝臟脂肪推積。圖/研之有物(資料來源│陳瑞華)
餵食高脂肪飼料之後,對照組與實驗組小鼠的肝臟示意圖。圖/研之有物(資料來源│陳瑞華)

兩種不同處理之下,高脂餵食且注入一般腺病毒的對照組,肝臟細胞皆充滿脂肪,而且去泛素酶 TRABID 和激酶 VPS34 的表現量,以及細胞自噬的活性都明顯降低。而注射了 TRABID 基因的實驗組,因為人為促進了去泛素酶 TRABID 的表現,引發細胞自噬作用防止肝臟脂肪形成。

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從實驗組的數據可以發現,小鼠多項脂肪相關的指標都有所降低,證實細胞自噬確實有阻止脂肪肝的作用,對肝臟代謝十分重要。這次的動物實驗是透過注射基因提升 TRABID 表現,如果未來能找到促進 TRABID 表現的藥物或關鍵小分子,則可望應用在非酒精性脂肪肝的治療或保健食品。

調控機制的平衡與不平衡

陳瑞華的研究成果讓我們對細胞自噬的調控又多一分認識。看起來好像很難,但是概念歸納起來並不複雜。調節細胞自噬的邏輯是一來一往的平衡(homeostasis),正向調控者作用,細胞自噬發生,反之亦然。

細胞自噬的基本機制,各種細胞多半是共通的;泛素在其中扮演阻止的角色,藉由控制泛素,便能有效影響細胞自噬。假如碰上逆境,需要促進細胞自噬時,抑制泛素即可達到目的。

在肝細胞中,細胞自噬有其特殊作用。假如細胞自噬的功能缺失,會影響脂肪代謝,長期下來可能導致脂肪肝病變;反之,若能在需要時能夠促進細胞自噬,未來脂肪肝治療就有新的契機。

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研之有物│中央研究院_96
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研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook

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從PD-L1到CD47:癌症免疫療法進入3.5代時代
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/25 ・4544字 ・閱讀時間約 9 分鐘

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本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯,那誰來負責逮捕?

許多人第一時間想到的,可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實,我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強,為什麼癌症還是屢屢得逞?關鍵就在於:癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」,騙過免疫系統的菁英部隊;更厲害的,甚至能直接掛上「免查通行證」,讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見,大搖大擺地溜過。

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過去,免疫檢查點抑制劑的問世,為癌症治療帶來突破性的進展,成功撕下癌細胞的偽裝,也讓不少患者重燃希望。不過,目前在某些癌症中,反應率仍只有兩到三成,顯示這條路還有優化的空間。

今天,我們要來聊的,就是科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?

科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?/ 圖片來源:shutterstock

免疫療法登場:從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前,我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」,就像威力強大的「七傷拳」,殺傷力高,但不分敵我,往往是殺敵一千、自損八百,副作用極大。接著出現的「標靶藥物」,則像能精準出招的「一陽指」,能直接點中癌細胞的「穴位」,大幅減少對健康細胞的傷害,副作用也小多了。但麻煩的是,癌細胞很會突變,用藥一段時間就容易產生抗藥性,這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀,人類才終於領悟到:最強的武功,是驅動體內的「原力」,也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折,也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

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你可能不知道,就算在健康狀態下,平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙,全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制,看到癌細胞就立刻清除。但,癌細胞之所以難纏,就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中,有一批受過嚴格訓練的菁英,叫做「T細胞」,他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,這個偽裝的學名,「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時,T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」,叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」,簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時,就等於是在說:「嘿,自己人啦!別查我」,也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨,等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號,因此 T 細胞就真的會被唬住,轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 (immune checkpoints)」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」,作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效,T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋,重新發動攻擊!

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狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,也就是「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, 縮寫PD-L1) 」/ 圖片來源:shutterstock

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。

不過,儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局,這些年下來,卻仍有些問題。

CD47來救?揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破,但還是有不少挑戰。

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首先,是藥費昂貴。 雖然在台灣,健保於 2019 年後已有條件給付,但對多數人仍是沉重負擔。 第二,也是最關鍵的,單獨使用時,它的治療反應率並不高。在許多情況下,大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說,仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說,這種「沒把握、又得等」的療程,心理壓力自然不小。

為什麼會這樣?很簡單,因為這個方法的前提是,癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢?

想像一下,整套免疫系統抓壞人的流程,其實是這樣運作的:當癌細胞自然死亡,或被初步攻擊後,會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時,體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動,把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說,它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

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接著,巨噬細胞會把這個特徵,發布成「通緝令」,交給其他免疫細胞,並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」,就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

當癌細胞死亡後,會留下「抗原」。體內的「巨噬細胞」會採集並分析這些特徵,並發布「通緝令」給其它免疫細胞,T細胞一旦學會辨識特徵,就能精準出擊,獵殺所有癌細胞。/ 圖片來源:shutterstock

而PD-1/PD-L1 的偽裝術,是發生在最後一步:T 細胞正準備動手時,癌細胞突然高喊:「我是好人啊!」,來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢?如果第一關,巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題,根本沒發通緝令呢?

這正是更高竿的癌細胞採用的策略:它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子,就像一張寫著「自己人,別吃我!」的免死金牌,它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號,大腦就會自動判斷:「喔,這是正常細胞,跳過。」

結果會怎樣?巨噬細胞從頭到尾毫無動作,癌細胞就大搖大擺地走過警察面前,連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布,T 細胞自然也就毫無頭緒要出動!

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中,癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有!

為了解決這個問題,科學家把目標轉向了這面「免死金牌」,開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路,可說是一波三折。

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不只精準殺敵,更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥,就像打造一把神兵利器,太強、太弱都不行!

第一代 CD47 藥物,就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」,你可以想像是超強力膠帶,直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時,這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc,這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子,吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了!CD47 不只存在於癌細胞,全身上下的正常細胞,尤其是紅血球,也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果,第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略,完全不分敵我,導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊,造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小,導致一些備受矚目的藥物,例如美國製藥公司吉立亞醫藥(Gilead)的明星藥物 magrolimab,在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病(AML)的單株抗體藥物。

太猛不行,那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體,而是改用「融合蛋白」,也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置,但結合力比較弱,特別是跟紅血球的 CD47 結合力,只有 1% 左右,安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元,收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白,可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上,TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622,則是在6月29號,研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

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但第二代也有個弱點:為了安全,它對癌細胞 CD47 的結合力,也跟著變弱了,導致藥效不如預期。

於是,第三代藥物的目標誕生了:能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力,但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」?

為了找出這種神兵利器,科學家們搬出了超炫的篩選工具:噬菌體(Phage),一種專門感染細菌的病毒。別緊張,不是要把病毒打進體內!而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造,再加上AI的協助,就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後,就開始配對流程:

  1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖,能打開的通通淘汰!
  2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖,從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」!

接著,就是把這把「神鑰」的結構複製下來,大量生產。可能會從噬菌體上切下來,或是定序入選噬菌體的基因,找出最佳序列。再將這段序列,放入其他表達載體中,例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」,就大功告成了!

目前這領域的領頭羊之一,是美國的 ALX Oncology,他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1,對巨噬細胞的吸引力較弱,需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的,是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台,從上億個可能性中,篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時,他們選擇的標籤蛋白 IgG4,是巨噬細胞比較「感興趣」的類型,理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中,就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點,有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外,還有漢康生技的FBDB平台技術,這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如,把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果,多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑,到破解「免死金牌」的 CD47 藥物,再到利用 AI 和噬菌體平台,設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說,最棒的好消息,莫過於這些免疫療法,從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力,都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」,帶來了更多的希望。

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肥胖問題多,減重顧健康!胃鏡無痕胃拉提步驟與成效詳解,專科醫師圖文懶人包
careonline_96
・2025/01/22 ・2686字 ・閱讀時間約 5 分鐘

圖 / 照護線上

「醫師,我最近做健檢,發現肝指數很高。」體態肥胖的年輕人拿出一疊報告,報告顯示有嚴重脂肪肝。

「根據各種檢查,你的肝指數超標應該與體重過重、脂肪肝有關。」醫師說。

「脂肪肝會怎樣嗎?」年輕人問。

「千萬別小看肥胖對健康的危害!脂肪肝也會造成肝炎,甚至肝癌喔。」

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會考慮減重手術的患者大多是考量到健康問題,馬偕紀念醫院減重暨代謝手術管理中心主任何恭誠醫師指出,因為肥胖會造成許多併發症,包括高血壓、高血脂、糖尿病、脂肪肝、高尿酸、心血管疾病、睡眠呼吸中止症、性功能障礙等,也會增加罹患多種癌症的風險。

根據衛生福利部公布之體位定義,18 歲以上成人的 BMI(身體質量指數)達 24 kg/m2 以上為「過重」,BMI 達 27 kg/m2 以上為「輕度肥胖」,BMI 達 30 kg/m2 以上為「中度肥胖」,BMI 達 35 kg/m2 以上為「重度肥胖」。

肥胖危害健康,增加罹癌症風險
圖 / 照護線上

而醫師會根據患者的狀況進行評估,擬定個人化的減重計畫,包括飲食控制、藥物治療,或減重手術,例如:無痕胃拉提、胃內水球植入、胃繞道手術、胃袖狀切除術等。何恭誠醫師說,如果因為過度肥胖,手術風險較高時,建議採採用階段性進行治療,先採用無痕胃拉提,或胃內水球,幫助降低部分體重,後續再進行傳統減重手術。

根據健保的規定,如果 BMI 達 37.5kg/m2 以上,或 BMI 達 32.5 kg/m2 以上且合併有高危險併發症,例如高血壓、睡眠呼吸中止症、第二型糖尿病(糖化血色素經內科治療後仍大於 7.5%)等,皆是建議考慮接受減重手術的族群。

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無痕胃拉提Step by step

「無痕胃拉提」即「內視鏡袖狀胃成形術(ESG)」,俗稱「胃鏡縫胃術」,是一種幫助減重的胃鏡技術。馬偕紀念醫院消化科系賴建翰醫師解釋,在患者麻醉的狀態下,醫師利用胃鏡把特殊器械從嘴巴帶入胃裡面,然後用縫線進行縫合,類似縫束口袋,把線拉緊後,就能大幅縮小胃的容量。

接受無痕胃拉提後,患者就會吃得比較少,也不會很快就感到飢餓,平均可以減少體重達15%,如果合併使用減重藥物,可以達到更好的效果。

無痕胃拉提Step by step
圖 / 照護線上

因內視鏡袖狀胃縫合術不會在肚皮上留下傷口,所以被稱為「無痕」。賴建翰醫師說,無痕胃拉提主要是針對 BMI 介於 27 到 32.5 kg/m2 之間的患者,尤其是還不需要接受外科減重手術但又想有效控制體重的人。不過如果本身有自體免疫或胃部疾病,可能就不適合採用這種方式,需要和醫師評估與討論。」

傳統減重手術(例如胃繞道手術或袖狀胃切除手術)的減重效果較好,但是在面對外科手術時,有不少人會猶豫不決。賴建翰醫師說,相較於傳統減重手術,無痕胃拉提具有幾項優勢。無痕胃拉提不需要切除任何胃部組織,不會改變腸胃的結構,手術風險相對比較低。因為是使用胃鏡操作,體表沒有傷口,恢復期較短,可迅速恢復生活與工作。無痕胃拉提術後也較少出現胃食道逆流、營養不良的狀況。

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無痕胃拉提有效幫助減少食量
圖 / 照護線上

「跟所有的減重手術一樣,無痕胃拉提術後的照顧相當重要。」賴建翰醫師提醒,「做完無痕胃拉提後的前幾天,可能會有腹痛、噁心,絕大多數在服用藥物後就能改善,僅少數較嚴重的狀況才需要住院治療。另外,術後必須搭配運動及飲食習慣的調整,請依照減重中心團隊的建議進行,才能達到更好的效果。」

積極減重對健康有許多好處,能夠幫助控制糖尿病、高血脂、脂肪肝、高血壓等慢性病,在醫師的指示下,有機會減少藥物的使用。賴建翰醫師說,體重減少後,膝蓋的壓力減輕,活動能力提升,爬樓梯、散步或跑步這些過去覺得困難的活動都會變得輕鬆許多,有助於建立規律運動的習慣。隨著活力與體態的改善,很多患者的自信心明顯提升,還會發現自己更願意參加社交活動或聚會,這些都是心理上的正面改變。

接受無痕胃拉提後,患者會發現吃東西的習慣改變,食量減少也不會很快就感到餓。何恭誠醫師說,只要能與醫師密切配合,大約半年的時間便有機會達到目標體重,也可感覺到整體健康狀況顯著改善!

筆記重點整理

  • 肥胖會造成許多併發症,包括高血壓、高血脂、糖尿病、脂肪肝、高尿酸、心血管疾病、睡眠呼吸中止症、性功能障礙等,也會增加罹患多種癌症的風險。
  • 醫師會根據患者的狀況進行評估,擬定個人化的減重計畫,包括飲食控制、藥物治療、無痕胃拉提、胃內水球植入、胃繞道手術、胃袖狀切除術等。
  • 「無痕胃拉提」即「內視鏡袖狀胃縫合術(ESG)」,俗稱「胃鏡縫胃術」,是一種幫助減重的胃鏡技術。在患者麻醉的狀態下,醫師利用胃鏡把特殊器械從嘴巴帶入胃裡面,用縫線進行縫合,類似縫束口袋,把線拉緊後,就能大幅縮小胃的容量。
  • 相較於傳統減重手術,無痕胃拉提具有的優勢為無痕胃拉提不需要切除任何胃部組織,不會改變腸胃的結構,手術風險相對比較低。因為是使用胃鏡操作,體表沒有傷口,恢復期較短,可迅速恢復生活與工作。無痕胃拉提術後也較少出現胃食道逆流、營養不良的狀況。
  • 接受無痕胃拉提後,患者就食量減少,也不會很快就感到飢餓,平均可以減少體重達 15%,如果併用減重藥物,可以達到更好的效果。
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一場意外,發現神奇的醣結合蛋白——半乳糖凝集素與劉扶東
研之有物│中央研究院_96
・2023/04/17 ・6037字 ・閱讀時間約 12 分鐘

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本文轉載自中央研究院「研之有物」,為「中研院廣告」

  • 採訪撰文/陳其暐
  • 責任編輯/簡克志
  • 美術設計/蔡宛潔

神奇的醣結合蛋白

半乳糖凝集素(galectin)是什麼呢?它是一種醣結合蛋白(carbohydrate-binding protein),有許多不同的家族成員,例如半乳糖凝集素 -3、-8 及 -9 等等。研究發現,當人體細胞遇到外來有害物質,包括細菌或病毒時,除了促進吞噬作用等先天免疫反應之外,半乳糖凝集素會快速聚集到被這些物質破壞的胞器上,與裸露的醣分子結合。同時半乳糖凝集素還會結合與免疫相關的細胞內各種蛋白質,影響細胞反應,例如消除病菌。

中央研究院「研之有物」專訪院內的前任副院長,現為生物醫學科學研究所的通信研究員劉扶東院士,劉院士是研究半乳糖凝集素的專家,他將和我們分享半乳糖凝集素的故事。

劉扶東院士談論半乳糖凝集素。圖/研之有物

「最讓人挫折的地方,也是最令人興奮的地方。」劉扶東如此形容他的研究。

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劉扶東描述那些從研究半乳糖凝集素中所發生的故事,一一告訴我們許多半乳糖凝集素的發現過程,以及中途遇到的種種挑戰。即使他第一次發現半乳糖凝集素的時刻距今已有 30 多年,他依然可以細數研究過程中的各種轉折。特別的是,半乳糖凝集素的發現完全是一場意外,沒想到竟一路成為劉扶東最具標誌性的研究主題。

「半乳糖凝集素是什麼?」對於這個問題,科學家已有明確的定義:它是一種醣結合蛋白(carbohydrate-binding protein),顧名思義,這種蛋白質都具有至少一個醣類辨識區塊(carbohydrate recognition domain)可以結合在醣分子上的 β-半乳糖苷(β-galactose)。

可是若你接著問,「半乳糖凝集素有什麼功能?」劉扶東說,這個問題可能一整天都談不完,甚至他會說,半乳糖凝集素相當複雜,還有很多我們不知道的地方。

但這些未知的答案並沒有阻擋他繼續深入研究半乳糖凝集素,他還希望藉由分享更多半乳糖凝集素的研究成果,以此激發更多人投入這塊領域。一如他當年曲折的際遇。

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幸運的發現

中研院前任副院長、現為生醫所通信研究員的劉扶東,同時擁有多重身分——教授、科學家,及醫師。早在「跨領域」這個名詞蔚為風潮之前,劉扶東就在化學、生物學,接著到免疫學、醣科學、醫學研究等領域累積豐富的研究成果。劉扶東之所以能在多種領域自在轉換,或許從求學時期開始便可見端倪。

劉扶東回憶,由於當年他從成功高中畢業時成績很好,得以保送至臺大化學系。大三念了生物化學之後,開始對生物產生興趣。1970 年,劉扶東從化學系畢業,和許多同學一樣選擇出國念書。可能是因為芝加哥大學特別喜歡臺大化學系的畢業生,劉扶東順利進入該大學的研究所深造。

進入芝加哥大學後,他以化學為基礎,跟著指導教授涉略生物相關的題目,僅僅四年就取得博士學位,接著在伊利諾大學化學系擔任研究員,一步一步朝生物領域發展。後來在指導教授的引薦下,得以前往斯克里普斯研究院(The Scripps Research Institute),從事免疫相關的研究。

在 Scripps 研究院期間,劉扶東對過敏反應產生興趣,而過敏反應的重要媒介之一是免疫球蛋白 E(IgE),於是他便決定探索 IgE 的一個重要受體。當時恰好碰上基因重組技術(Recombinant DNA Technology)出現,科學家紛紛採用這種技術來表現特定基因片段,藉此製造出特定蛋白質。

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劉扶東也使用了基因重組技術來嘗試選殖出(clone)IgE 受體,結果沒有成功,卻發現另一種蛋白質,會結合 IgE 上的半乳糖。後來,這蛋白質就被命名為半乳糖凝集素-3。

半乳糖凝集素的示意圖,大致可以分為三大類,原型、嵌合型和串聯重複型,三者都具有至少一個醣類辨識區塊。其中半乳糖凝集素-3 是屬於嵌合型,保留了一個可以結合更多分子的空位(N-Terminal)。圖/研之有物、林威翰、陳宏霖

猶如一場賭注

過往,科學家就發現過凝集素,劉扶東舉例,植物體內就含有凝集素,例如植物血凝素(phytohaemagglutinin);從流行性感冒病毒(influenza)表面則可找到血球凝集素(hemagglutinin),讓病毒得以附著於動物細胞上。

而會與醣類結合且來自動物的蛋白質,其實也有先例可循,例如在 1980 年代發現的選擇素(selectin)家族屬於一種細胞黏附分子,會參與發炎反應,促進白血球與血管內皮細胞的交互作用。還有一類稱為唾液酸結合蛋白(siglec)的家族,會調控免疫細胞的活化或抑制。

至於半乳糖凝集素,科學家陸續找到一種、兩種、三種……至今已發現有 15 種半乳糖凝集素,分布於人體的各種細胞之中,是一個大的家族。

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不同半乳糖凝集素之間,大約僅有 40% 的相似度,之所以隸屬同個家族,是因為它們都具有某段特定序列,而且都會結合半乳糖。

可是對於 30 年前的劉扶東而言,一切都是未知,尤其當時他在免疫領域已有成果,此刻要轉而花費心力在一個全新的領域,猶如一場賭注。

為了找出半乳糖凝集素在生物體的角色,他們便將半乳糖凝集素加到生物樣本中,看見細胞會因此凝集,便認定這就是半乳糖凝集素的功能。然而,不久後劉扶東就發現,這件事可能沒有想像中那麼簡單。

他舉例,「把植物裡的凝集素,加到紅血球之中,紅血球就會被凝集起來,可是這是不是它的功能?不是,因為植物裡面沒有紅血球。」他接著說,半乳糖凝集素沒有跨膜結構域(transmembranedomain),不會鑲嵌在細胞膜上;而且不帶有訊息序列(signal sequence),無法透過高基氏體運送到細胞外。

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絕大部分的半乳糖凝集素都會存在於細胞質或細胞核中。

因此劉扶東認為,關鍵的問題應該是:「內源性半乳糖凝集素的功用是什麼?是不是有在細胞裡面的功用?」

絕大部分的半乳糖凝集素都會存在於細胞質或細胞核中。上圖為動物細胞結構示意圖,最外層是細胞膜,中間橘紅色核心是細胞核,兩者之間的膠狀質地就是細胞質。細胞核外面淡黃色網狀結構是內質網,深藍色層狀結構是高基氏體,中間一顆一顆小小的橢圓膠囊是粒線體。圖/iStock

首次發現內源性功能

劉扶東認為,半乳糖凝集素的成員眾多,在細胞裡必定有相當的重要性。但唯一證明的方法,就是透過不斷的實驗。在探求解答的過程中,他沒有駐足,「我一直在思考,怎麼樣能做得更好?」

他不斷尋找讓自己成長的機會。在 Scripps 研究院內,有許多研究者從事醫學研究,加上對於過敏、免疫反應的興趣,激發了他念醫學院的動力。因此當他得知邁阿密大學提供了一個兩年即可取得醫學學位的方案,便毅然地前往就讀。他描述,要在極短的時間內讀完所有基礎及臨床醫學學科,壓力相當大。

但他依然保持熱誠,唸完學科後,他又花了四年做實習醫師及到皮膚科做住院醫師。同時,他並沒有放棄原本的研究項目,在念醫學院時他定期從邁阿密到聖地牙哥兩地奔波。而做住院醫師時也在 Scripps 研究院繼續經營實驗室。最後,他成功取得皮膚科的專科醫師執照,之後前往加州大學戴維斯分校醫學院皮膚系擔任教授兼主任。

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同一時期,劉扶東的實驗室在半乳糖凝集素的研究上也取得突破。1996 年,他們成為第一個找到半乳糖凝集素內源性功能的團隊,他們發現半乳糖凝集素-3 會抑制 T 細胞的凋亡。其他科學家的研究也發現,「心衰竭的病人,血液循環裡的半乳糖凝集素-3 會增加。」這種現象或許就可以做為臨床檢測的因子,來判斷受試者是否可能患有心衰竭。

另外,劉扶東也利用基因剔除鼠(knockout mice,意指小鼠的特定基因被破壞而無法表現)來觀察缺少特定種類的半乳糖凝集素會有什麼反應,進而驗證半乳糖凝集素的重要性與疾病模式。

他發現,剔除半乳糖凝集素-12 基因的雌鼠會變瘦,而半乳糖凝集素-12 主要便是在脂肪細胞中表現,具有抑制脂肪細胞的脂肪分解功能。他說,「做這塊領域,要一直學習新的東西。」原本做免疫的他,對脂肪細胞非常陌生,幸好團隊中的研究人員有興趣持續鑽研,同時與加州大學戴維斯分校的其他專家合作,才能夠找出隱藏其中的故事。

在加州大學戴維斯分校待了近十年後,劉扶東決定回臺貢獻所學,接任中央研究院生物醫學科學研究所所長,開始在院內推動免疫、醣科學等領域,也持續研究半乳糖凝集素。

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劉扶東與團隊找出了半乳糖凝集素-7 與乾癬之間的關聯。乾癬是一種由免疫失調所導致的慢性皮膚發炎,身上會反覆長出紅色斑塊,約有 2% 人口患有這種病症。他們發現,半乳糖凝集素-7 在乾癬患者的皮膚中表現較少。而半乳糖凝集素-7 具有抑制角質形成細胞(keratinocyte)增生的功能。

半乳糖凝集素-7 的蛋白質結構。劉扶東院士發現半乳糖凝集素-7 具有抑制「角質形成細胞」增生的功能。圖/Wikipedia

持續探索未知

劉扶東不斷透過研究探索半乳糖凝集素的作用機制,雖然每一步都得花費不少時間,但發表成果後,「這些研究成果得到認可,就覺得很有意義。」分享故事的過程中,也為他帶來許多樂趣。

他解釋,雖然半乳糖凝集素是一種醣結合蛋白,但它不必與醣結合,也能夠參與細胞內的各種生化反應,像是與細胞內的調控因子作用,促進激素的製造。甚至也可能與疾病機制有關,例如,半乳糖凝集素-1 在許多癌症中會大量表現,讓癌細胞可以規避免疫反應;半乳糖凝集素-3 在淋巴瘤、肝癌細胞中的表現量會升高,讓癌細胞存活更久。

另外,在患有中風、神經退化疾病或多發性硬化症的病患大腦中也發現高濃度的半乳糖凝集素-3,若是抑制其表現,就可以減緩發炎反應,進而改善病程。

那麼,半乳糖凝集素會在細胞內與醣結合產生功能嗎?劉扶東解釋,醣蛋白一般只會出現在胞器內或細胞膜表面上,因此半乳糖凝集素「通常」沒有機會與醣結合。

然而,有學者發現,胞器或胞內體在某些情況下會破裂,此時胞器內部的醣就會裸露,讓半乳糖凝集素得以結合上去,誘發細胞的自噬作用(autophagy),讓受損胞器交由溶酶體降解。

甚至,有些細胞機制會受到這些裸露的醣與半乳糖凝集素的結合所調控,產生細胞凋亡、發炎反應,因而形成疾病。劉扶東團隊也持續發現半乳糖凝集素-3 與 -8 在上述機制中的功能。最近更進一步發現,半乳糖凝集素在細胞内可與侵入細胞的病原體上的醣結合,進一步影響細胞對抗病原體的反應。

上圖為半乳糖凝集素在細胞內機制的示意圖。左邊是細胞表面醣化修飾的形成過程,右邊則是半乳糖凝集素對應外來有害物質的機制,當核內體的膜破裂時,裡面的醣分子得以裸露,半乳糖凝集素快速聚集,並與這些醣分子結合,同時也會結合更多蛋白質幫手,一起設法解決外來有害物質。圖/研之有物、林威翰、陳宏霖
上圖為李斯特菌進入細胞後,半乳糖凝集素-3 快速聚集反應,並由免疫系統排除的過程。半乳糖凝集素-3 為綠色,李斯特菌為紅色,溶酶體為藍色,其中的第 64 分鐘到第 79 分鐘,半乳糖凝集素-3 快速聚集。圖/Glycobiology

至於半乳糖凝集素在細胞「外」的功能?對於這個問題,劉扶東坦承,「雖然知道半乳糖凝集素這麼久了,半乳糖凝集素在人體細胞外面有什麼功能,我們真的不知道,不過已有無數的文章有敍述在試管内(in vitro)看到的功能。」半乳糖凝集素在少數情況下會離開細胞,並可能與細胞膜或其他蛋白質上的醣類結合,然而細胞外的半乳糖凝集素在活體內實際去了哪裡,產生了什麼作用,還有待科學進一步探究。

如果可以在細胞外專一追蹤半乳糖凝集素家族,對於生醫藥物發展會相當有用,但是目前的科學技術還無法做到。

創造更多突破

劉扶東強調,半乳糖凝集素的內源性功能已有許多研究成果證實。時至今日,若在期刊網站搜尋,可以在全世界找到近萬篇與半乳糖凝集素有關的科學文獻,每年的相關研究多到劉扶東難以一一追蹤。

如此豐富的研究成果,已成為臨床醫藥的新發展方向。目前已有生技公司著手研發半乳糖凝集素抑制劑(inhibitor),來抑制細胞不正常的發炎反應,例如瑞典公司 Galecto 即以抑制半乳糖凝集素-3 為目標,已研發出小分子藥物(galectin-3 inhibitor, GB0139, formerly TD139)來對抗特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis)並已得到歐洲藥品管理區(EMA)及美國食品藥物管理局(FDA)核准。

除了半乳糖凝集素-3,劉扶東認為,半乳糖凝集素-7、半乳糖凝集素-8、半乳糖凝集素-12 都有可能進一步發展藥物。若能組成專業團隊,加上跨領域合作,結合不同領域的知識與技術,就能彼此加成,找到更多突破機會。

許多科學創新,不單單只靠一個人就能達成,「我很幸運,實驗室裡有很多優秀的人才一起研究,也和許多團隊合作。」劉扶東期待能夠在臺灣促成更多的合作機會,讓不同實驗室之間結盟,就能凝聚成更大的力量。

延伸閱讀

  1. Liu, F. T., & Stowell, S. R. (2023). The role of galectins in immunity and infectionNature Reviews Immunology
  2. Cummings, R. D., Liu, F.-T., Rabinovich, G. A., Stowell, S. R., & Vasta, G. R.(2022). Chapter 36 Galectins. In Essentials of Glycobiology (4th ed.). Cold Spring Harbor Laboratory Press. 
  3. Wang, S., Hung, Y., Tsao, C., Chiang, C., Teoh, P., Chiang, M., . . . Liu, F.-T. & Chen, H. (2022). Galectin-3 facilitates cell-to-cell HIV-1 transmission by altering the composition of membrane lipid rafts in CD4 T cellsGlycobiology, 32(9), 760–777.
  4. Hong, M.-H., Weng, I.-C., Li, F.-Y., Lin, W.-H., & Liu, F.-T. (2021). Intracellular galectins sense cytosolically exposed glycans as danger and mediate cellular responsesJournal of Biomedical Science, 28(1). 
  5. Lo, T. H., Chen, H. L., Yao, C. I., Weng, I. C., Li, C. S., Huang, C. C., Chen, N. J., Lin, C. H., & Liu, F. T. (2021). Galectin-3 promotes noncanonical inflammasome activation through intracellular binding to lipopolysaccharide glycansPNAS, 118(30). 
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  8. 中央研究院(2023)。腸細胞內辨識細菌表面聚糖的分子為控制腸道感染的重要關鍵,中研院生物醫學科學研究所。
  9. 慈濟大學醫學院(2022)。《大師傳習系列之十》劉扶東院士講座,YouTube。
  10. 興大通識中心(2020)。疾病治療新展望:聚焦醣科學-劉扶東院士,YouTube。
  11. 黃彥維、黃耿祥、楊智惠、劉潔(2020)。醣分子科學新知(二):半乳糖凝集素與腫瘤治療,科技大觀園。 
  12. 中央研究院(2017)。免疫療法抗癌新曙光|生物醫學科學研究所 劉扶東院士,YouTube。
  13. 中央研究院(2017)。發炎反應與疾病―亦敵亦友的微妙關係|生物醫學科學研究所 劉扶東院士,YouTube。
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研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook