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台灣防疫的下一步:疫調能量的提升刻不容緩|「接觸史調查員訓練課程」中文化簡介與說明

活躍星系核_96
・2021/05/30 ・3702字 ・閱讀時間約 7 分鐘

作者:

  • Tsai-Yi Lu (約翰霍普金斯大學博士後研究員)
  • Tuo-Yen Tseng(約翰霍普金斯大學公衛博士候選人)

自 2021 年 5 月 15 日起,台灣連日 COVID-19 確診個案達到三位數,並且擴及各縣市,社區感染已不再是巷子口網路上激烈爭辯的話題,而是每個在家上班上課或正在醫療前線奔波的台灣人,不得不思考面對的現實。

圖/ENVATO ELEMENTS

好在國人防疫觀念較歐美普及,中央也已迅速進行全國三級管制,人在美國求學研究的筆者,在此也衷心期盼疫情能早日平息。

關心台灣疫情進展的同時,筆者也觀察並且意識到,面對快速增長的病例,台灣似乎已開始和美國去年早期面對大流行時出現了類似的困境,也就是「疫調人員極度不足」。

而筆者認為美國後來所採用的解決方式,頗足以拿來借鏡,因此希望藉由此文與讀者共享,拋磚引玉,或許未能解決今日的燃眉之急,但不失為對未來抗疫超前部署的一個參考方向。

到底需要多少疫調能量?台灣現行的困境

台灣目前的疫調能量遠不及疫情爆發速度,等待個案完成接觸史調查已經不切實際,因此目前「防疫警戒升級,並鼓勵民眾自主通報」,是比較有效率的做法。

然而在疫調能量充足的情況下,接觸史可以作為更進一步評估染疫風險、判斷隔離檢疫需求的依據,也可以避免沒有接觸史的民眾因感冒等小症狀恐慌,造成醫療資源的浪費。

同時,疫調員會持續追蹤個案與接觸者,確保他們遵循隔離檢疫規定,並協助他們監測症狀、評估就醫需求,是控制疫情規模、阻止疫情進一步擴散不可或缺的重要環節。

疫調員會持續追蹤個案與接觸者,是控制疫情重要的一環。圖/ENVATO ELEMENTS

再者,台灣在防禦完此波疫情之後,由於病毒已深入社區,未來恐也將和歐美與世界其他各國一般,進入長期抗戰。不僅生活、工作和學習模式在全民疫苗接種前將會需要調整,各地方防疫機關恐怕也將時不時需要再次面對可能爆發的小規模群聚感染。

此時「如何快速反應截斷傳染鏈」,便會是降低感染人數以及避免醫療體系超載、同時降低死亡率的關鍵。

如同前副總統陳建仁於日前個人臉書發文裡所提及:「旅遊史、職業史、接觸史和群聚史疫調,是比普篩更容易找出密切接觸者加以居家隔離,更有效率,也更快速省錢。」

根據公衛專家的估計,要成功控制疫情,每 10 萬人口應配置 15 位受過訓練的接觸史調查員(contact tracer)。以台北市為例, 260 萬的人口就需要 390 位的接觸史調查員。而且這只是在疫情平緩時,若是在疫情緊張的熱區,這個比例應該要再乘以二,也就是說若僅看台北市的熱區萬華區,就需要約 30 位的接觸史調查員。

然而根據獨立媒體《報導者》於 5 月 19 日刊出的專題報導〈斷鏈的防疫線──確診者家人、醫護接觸者自力救濟下的防疫滑坡效應〉中指出,就算是有兩百六十萬人口的台北市,疫調人員也不到 10 人,顯見現今疫調人員的極度不足。

圖/報導者

然而接觸史調查員需要經過時間招募和訓練,不僅需要具備新冠肺炎( COVID-19 )的基本知識,也需要良好的溝通技巧和專業道德,面對現在已經遍地開花的疫情和缺乏資源和人力的地方衛生所,我們該如何提升疫調能量?

美國疫調能量如何急起直追

如同前文所述,美國於 2020 年 3 月疫情爆發之後,也與當前的台灣類似,面臨疫調人手不足的窘境。根據美國疾病管制局的估算,全美三億多人口約需要 10 萬接觸史調查員,然而在去年 4 月下旬,全美卻只有約 3 萬 6 千人的接觸史調查員。

體認到接觸史調查對於控制傳染病的必要,全美各地方政府如火如荼地擴大招募接觸史調查員。

為了因應這個龐大的需求,在紐約州長古莫 (Andrew Cuomo) 及紐約前市長彭博 (Michael Bloomberg) 的催生下,約翰霍普金斯大學公共衛生學院 (Johns Hopkins School of Public Health) 也於 2020 年 5 月 11 日在 Coursera 學習平台推出了線上認證課程 COVID-19: Contact Tracing,免費提供給民眾使用。

這門課的設計,讓沒有公衛或流行病相關背景的民眾也能輕易上手,內容包含了五個部分:

  1. COVID-19 和新型冠狀病毒的基本知識(症狀、病程、疾病的傳播方式及感染力等)
  2. 接觸史調查的基礎(定義個案和接觸者、隔離檢疫須知)
  3. 調查個案和追蹤接觸者的步驟(包含情境演練)
  4. 接觸史調查的倫理考量(如何在個人隱私和公眾利益間取得平衡)
  5. 有效溝通技巧(如何和調查對象互動)

以這門課做為教材,當時處於全美疫情中心的紐約州,招募訓練了一批 1萬 7000名接觸史調查員的疫調大軍,搭配其他防疫政策,成功地將紐約疫情控制下來。

紐約以線上課程培育了眾多疫調員,成功壓制疫情。圖/ENVATO ELEMENTS

單以紐約市來說,2020 年 5月初市政府大約只有 240 名護士和公衛人員在進行接觸史調查,經過大規模招募與訓練,同年 7 月已有超過 3000名接觸史調查員,並在他們的努力之下,阻止了估計高達 4000 人罹患新冠肺炎(COVID-19)

同時紐約市還持續招募更多接觸史調查員,計畫深入社區,以期能追蹤到更多不容易以電話聯絡上的個案接觸者。

除此之外,當美國許多大學陸續爆發校園群聚感染,各地大學生也透過這門課的訓練,投入校內的防疫工作。這門課目前有 12 國語言字幕,上線至今世界各地已有超過百萬人註冊。

大學生也可透過這門課,投入校內防疫工作。圖/ENVATO ELEMENTS

根據美國公衛學者及政府衛生部門官員分析,美國得以迅速提升疫調能量的關鍵,在於從民間大量徵召有心投入接觸史調查工作、願意接受訓練的生力軍,包括許多在疫情期間失業、或面臨長期無薪假的民眾。

接觸史調查員並不需要高度專業的醫療衛生或公衛背景,相對的,擅長與人互動、建立信賴關係、能深入社群的在地知識和語言能力,才是關鍵。

接觸史調查員訓練課程繁體中文化

有鑒於台灣目前的疫情走向,病毒已進入社區,即便靠著防疫升級將這波疫情擴散控制下來,接下來勢必要擴充疫調人力,以期在零星個案發生時迅速掌控,阻止熱區再度產生。

台灣自新冠肺炎(COVID-19)全球疫情爆發以來,多虧中央與地方無數衛生及醫護人員共同努力,長達一年多的時間在防疫上領先世界各國,也累積了許多無價的防疫經驗與知識。

台灣的疫情調查一直做得非常徹底,成績有目共睹,這方面的能力不容置疑。然而面對一日數變的疫情,將這些能力大量複製,是目前不容忽視的課題。若能將我們已擁有的知識,結合國外的訓練方法,不失為一個迅速培養人才的好方法。

有鑑於此,在台灣疫情升溫之際,筆者召集了一群在美進修工作的生醫領域志願者投入翻譯,將前述認證課程 COVID-19: Contact Tracing 在一週內迅速配上繁體中文字幕,提供台灣在擴充疫調能量的過程中,做為參考,希望能為故鄉盡一份心力,也會將此課程的影片放上新冠肺炎(COVID-19)接觸史調查員訓練繁體中文資源網,供大家觀看。

圖/新冠肺炎(COVID-19)接觸史調查員訓練繁體中文資源

雖此課程仍須不少因地制宜的修改,以配合台灣疫情指揮中心和疾管署訂定的標準和台灣民情;也須考量增加方言和新住民語言,以照顧台灣多元的族群和外籍勞工。

但筆者依舊希望能藉此課程的完整架構和成效,來提供主管機關招募訓練疫調人員時,一個能夠迅速參考修改的範本,同時也提供未來台灣防疫策略一個借鏡的方向。

參考資料


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活躍星系核_96
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活躍星系核(active galactic nucleus, AGN)是一類中央核區活動性很強的河外星系。這些星系比普通星系活躍,在從無線電波到伽瑪射線的全波段裡都發出很強的電磁輻射。 本帳號發表來自各方的投稿。附有資料出處的科學好文,都歡迎你來投稿喔。 Email: contact@pansci.asia


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為何新冠病毒突變之後傳染力更強?——關鍵在於變異株的棘蛋白結構

研之有物│中央研究院_96
・2022/01/25 ・5088字 ・閱讀時間約 10 分鐘

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文/寒波
  • 美術設計/林洵安

為何新冠病毒突變之後傳染力更強?

COVID-19 至今仍深深影響全人類,新冠病毒持續演化,例如曾經造成臺灣大規模社區感染的 Alpha 變異株、傳染力更強的 Delta 變異株,近期出現的 Omicron 變異株等,它們逃避免疫系統的能力都不一樣,關鍵就在不同的棘蛋白(spike protein)結構。「研之有物」專訪中央研究院生物化學研究所徐尚德副研究員,他的團隊陸續解析各種新冠病毒變異株的棘蛋白結構,不但能釐清新的突變帶來的威脅,後續也可作為研發人造抗體的指引。

徐尚德手上拿著新冠病毒的棘蛋白模型,顯示棘蛋白與兩種不同抗體結合的情況。圖/研之有物

解析新型冠狀病毒棘蛋白

COVID-19 的病原體是一種冠狀病毒,和 SARS 病毒是近親,正式命名為 SARS-CoV-2,中文常稱作新型冠狀病毒。為了知道病毒如何感染人體細胞,以及如何逃避免疫系統的辨識,我們需要進一步瞭解冠狀病毒表面的棘蛋白結構。

結構為什麼重要?因為結構會影響蛋白質功能。蛋白質是由不同的氨基酸所組成的長鏈,實際作用時會摺疊形成特別立體結構,而冠狀病毒的蛋白質中,又以棘蛋白最為關鍵。

徐尚德強調,棘蛋白是冠狀病毒暴露在表面的蛋白質之一,絕大多數被感染者的免疫系統所產生的抗體都是辨識棘蛋白。因此現今臨床使用的蛋白質次單元疫苗、腺病毒疫苗以及 mRNA 疫苗,都是以棘蛋白為基礎來研發。

Cryo-EM 讓蛋白質結構無所遁形

工欲善其事,必先利其器。解析蛋白質結構的方法很多,早期的 X 光晶體繞射(X-ray diffraction),就像將影片定格截圖,但不一定為蛋白質實際作用的狀態。

再來是核磁共振(Nuclear Magnetic Resonanc,簡稱 NMR),這是徐尚德留學深造時的專業,可以重現蛋白質在水溶液中的結構及動態,更接近實際作用的形態,可惜不適合分子量較大的分子。

目前結構生物學最具潛力的新技術是:冷凍電子顯微鏡(Cryogenic Electron Microscopy,簡稱 Cryo-EM),Cryo-EM 可以拍出原子尺度下高解析度的三維結構,此技術於 2017 年獲得諾貝爾化學獎。中研院則於 2018 年開始添購 Cryo-EM 設備,而 Cryo-EM 正是徐尚德用來解析棘蛋白結構的主要利器!

在 COVID-19 疫情爆發初期(2020 年 1 月),徐尚德就率先啟動新冠病毒的結構分析,當時他的研究團隊剛好已分析過感染貓科動物的冠狀病毒,對於解析棘蛋白結構有一定經驗,可說是贏得先機。

具體來說,如何用 Cryo-EM 解析新冠病毒的棘蛋白結構?

首先要大量培養新冠病毒、再分離、純化得到棘蛋白。接下來,將大量蛋白質樣本鋪成薄薄一層液體,之後以 -190℃ 急速冷凍,讓蛋白質分子保持凍結前的形態,最後用程式重建棘蛋白的三維影像。徐尚德譬喻,就像一匹馬在高速移動時,連續拍攝許多照片,再將照片疊加起來,重建馬的形狀。

棘蛋白的體積已經算大,假如又與其他蛋白質結合,體積將會更大。能解析如此龐大結構為 Cryo-EM 一大優點,但是也會創造很大的資料量。徐尚德強調,用 Cryo-EM 分析蛋白質結構不只做實驗,也要協調資料處理等疑難雜症。

冷凍電子顯微鏡可以紀錄同一時間下、不同狀態的蛋白質三維立體結構。圖/研之有物

關鍵 D614G 突變,讓新冠病毒棘蛋白穩定性大增

儘管已有貓冠狀病毒的經驗,徐尚德研究團隊初期仍經歷一陣摸索,一大困難在於,做實驗時發現不少棘蛋白壞掉,不再保持原本的結構。

這是因為一般取得蛋白質樣本後會置於 4°C 冷藏,但 4°C 其實不適合保存棘蛋白。接著徐尚德細心觀察到,具備 D614G 突變的棘蛋白,保存期限竟然比沒突變的棘蛋白要長,可以從 1 天增加到至少 1 週。

什麼是 D614G 突變呢?武漢爆發 COVID-19 疫情的初版新冠病毒,其棘蛋白全長超過 1200 個胺基酸,D614G 突變的意思就是:第 614 號氨基酸由天門冬胺酸(aspartic acid,縮寫為 D)變成甘胺酸(glycine,縮寫為 G)。

D614G 突變誕生後,存在感持續上升,2020 年 6 月時已經成為全世界的主流,隨後新冠病毒 Alpha、Delta 等變異株,皆建立於 D614G 的基礎上。

儘管序列僅有微小差異,許多證據指出 D614G 突變會增加新冠病毒的傳染力。有趣的是,它也能大幅增加棘蛋白在體外的穩定性。因此在研究用途上,變種病毒的棘蛋白反而容易保存,徐尚德更指出,對抗變種病毒的蛋白質次單元疫苗(subunit vaccine)穩定性也會增加。

圖片為徐尚德實驗室提供的新冠病毒模型與三種不同的棘蛋白模型,棘蛋白的主體為白色,棘蛋白的受器結合區域(receptor binding domain,RBD)為藍綠色。圖/研之有物

新冠病毒棘蛋白的「三隻爪子」:受器結合區域

徐尚德參與的一系列新冠病毒結構研究,除了棘蛋白本身,還包含棘蛋白與細胞受器 ACE2 的結合、棘蛋白和人造抗體的結合。

既然要解析結構,儀器「解析度」能看清楚多小的尺度就很重要!蛋白質結構學的常見單位是 Å(10-10 公尺),原子與原子間的距離約為 2 Å,Cryo-EM 的極限將近 1 Å,不過棘蛋白大約到 3 Å 便足以重建立體結構。

冠狀病毒如何感染宿主細胞,和結構又有什麼關係?棘蛋白位於冠狀病毒的表面,直接接觸宿主細胞受器 ACE2 的部分,稱為受器結合區域(receptor binding domain,簡稱 RBD),結構可能展現「向上」(RBD-up)或是「向下」(RBD-down)的狀態。向下,RBD 便不會接觸宿主細胞的受器,缺乏感染能力,;向上,RBD 方能結合受器,引發後續入侵。

徐尚德團隊透過冷凍電子顯微鏡,拍攝新冠病毒 Alpha 株的棘蛋白結構,其中有三類棘蛋白的 RBD 為 1 個向上(佔 73%),有一類(類別3)的棘蛋白 RBD 則是 2 個向上(佔 27%)。圖/Nature Structural & Molecular Biology

新冠病毒表面的棘蛋白有「三隻爪子」(3 RBD),RBD 有可能同時向上(3 RBD-up),也可能只有 1~2 個向上,結構會影響病毒的感染能力。更詳細地說,棘蛋白某些胺基酸位置的差異,會影響結構的開放與封閉程度。

棘蛋白向上或向下是動態的,假如能保持穩定性,延長向上的時間,也有助於新冠病毒的感染。這正是徐尚德一系列研究下來,實際觀察到不同品系的變化。

截至 2022 年 01 月 18 日的新冠病毒品系發展歷史,其中 Delta 變異株擁有最多品系,而 Omicron 變異株則開始興起。雖然 Omicron 的品系並不多,但已逐漸成為主流。圖/Nextstrain; GISAID

一網打盡所有高關注變異株的結構變化

和武漢最初的新冠病毒相比,D614G 突變帶來什麼改變呢?簡單說:棘蛋白向上的比例增加了,導致整個結構變得更加開放,增加新冠病毒對宿主受器的親合力(affinity)。

以 D614G 為基礎,接下來又獨立衍生出數款品系,皆具備多個突變,傳染力、抵抗力更強 。影響最大的是首先於英國現身的 Alpha(B.1.1.7)、南非的 Beta(B.1.351)、巴西的 Gamma(P.1),以及更晚幾個月後,於印度誕生的 Kappa(B.167.1)與 Delta(B.167.2)。Alpha 一度於世界廣傳,導致包括臺灣在內的嚴重疫情,不過隨後不敵優勢更大的 Delta。

對於上述品系,徐尚德率隊一網打盡。 Alpha 的棘蛋白結構解析已經發表於 《自然-結構與分子生物學》(Nature Structural & Molecular Biology)期刊,其餘新冠病毒變異株的論文仍在等待審查,目前能在預印網站 bioRxiv 看到,該研究一次報告 38 個 Cryo-EM 結構,刷新紀錄。

圖 a 顯示新冠病毒 Alpha 變異株棘蛋白的突變氨基酸序列,一共有 9 處突變, D614G 突變以紫色表示。
圖 b 顯示突變的氨基酸在立體結構中的位置。
圖/Nature Structural & Molecular Biology

Alpha 變異株的 RBD 向上結構穩定

一度入侵台灣造成社區大規模感染的 Alpha 株有何優勢?其棘蛋白除了 D614G,還多出 8 處胺基酸突變,徐尚德發現 N501Y(天門冬酰胺變成酪胺酸)、A570D(丙胺酸變成天門冬胺酸)的影響相當關鍵。

直覺地想,棘蛋白的外層結構才會與受器接觸影響傳染力,立體結構中第 570 號胺基酸的位置比較裡面,乍看並不要緊。但是徐尚德敏銳地捕捉到,A570D 突變會改變局部的空間關係,令「RBD 向上」的結構更加穩定。徐尚德形容為「腳踏板」(pedal-bin)── A570D 突變的效果就像踩著垃圾桶的腳踏板,讓桶蓋(也就是 RBD)穩定保持開啟。

事實上,棘蛋白總體向上的比例,Alpha 還比單純的 D614G 突變株更少,不過 A570D 增進的穩定性似乎優勢更大。研究團隊製作缺乏 A570D 突變的人造模擬病毒,嘗試體外感染人類細胞,發現感染力明顯減少,證實 A570D 突變頗有貢獻。

新冠病毒 Alpha 株棘蛋白的「A570D 突變」,會改變棘蛋白內部的空間,讓「RBD 向上」的結構更加穩定,就像踩著垃圾桶的腳踏板,讓桶蓋保持開啟。圖/研之有物(資料來源/徐尚德、Nature Structural & Molecular Biology

Alpha 變異株的棘蛋白親近宿主細胞,干擾抗體作用

另一個重要突變是 N501Y,不只 Alpha 有,Beta 等許多品系也有,Delta 則無。N501Y 在眾多品系獨立誕生,似乎為趨同演化所致。N501Y 能為病毒帶來哪些優勢?

第 501 號胺基酸位於棘蛋白表面,會直接與宿主受器 ACE2 結合。此一位置變成酪胺酸(tyrosine,縮寫為 Y)後,和受器的 Y41 兩個酪胺酸之間,容易形成苯環和苯環的「π–π stacking」鍵結,從而大幅提升棘蛋白對細胞的親合力。

新冠病毒 Alpha 株棘蛋白的「N501Y 突變」,讓 RBD 的胺基酸與宿主細胞受器 ACE2 形成「π–π stacking」鍵結,大幅提升棘蛋白對宿主細胞的親合力。圖/Nature Structural & Molecular Biology

另一方面,N501Y 突變也會干擾抗體的作用。中研院細胞與個體生物學研究所的吳漢忠特聘研究員,率隊研發一批針對棘蛋白的人造抗體,測試發現有一款抗體 chAb25 對 D614G 突變株相當有效,但是對 Alpha 株無能為力。徐尚德由結構分析發現:N501Y 改變了棘蛋白表面的形狀,讓抗體 chAb25 無法附著。

好消息是,另外有兩款抗體 chAb15、chAb45,依然能有效對抗 Alpha 病毒,不受 N501Y 影響。這兩款抗體會附著在棘蛋白 RBD 的邊緣,避免棘蛋白和宿主細胞接觸。而且抗體 chAb15、chAb45 會各占一方,可以同時使用,多面協同打擊病毒。

雖然新冠病毒 Alpha 株的棘蛋白表面讓某些抗體難以附著,還好仍有兩款抗體 chAb15(綠色)、chAb45(黃色)能有效「卡住」棘蛋白,干擾棘蛋白與宿主細胞結合。抗體 chAb15、chAb45 附著的位置,正好就是棘蛋白與宿主細胞結合的地方。圖/Nature Structural & Molecular Biology

棘蛋白結構不只胺基酸,還要注意表面的醣

有了 Alpha 的經驗,接下來分析 Beta、Gamma、Kappa、Delta 便順手很多。這批新冠病毒的棘蛋白變化多端,但是「RBD 向上」的整體比例皆超過 Alpha 和 D614G 突變株,可見適應上各有巧妙。徐尚德也發現,要釐清棘蛋白的結構,不能只關心蛋白質,還要考慮棘蛋白表面的醣基化(glycosylation)修飾。

蛋白質在完工後,某些胺基酸還能加上各種醣基。病毒蛋白質表面的醣基可以作為防護罩,干擾抗體和免疫系統的辨識。醣基化修飾就像替病毒訂作一套迷彩外衣,不同變異株的情況都不一樣,假如醣基化的位置和數量,由於突變而改變,便有可能影響立體結構,有助於它們閃躲抗體。例如和武漢原版新冠病毒相比,Delta 株棘蛋白少了一個醣化修飾,Gamma 株棘蛋白則多了兩處醣化。

還好從結構看來,並沒有任何突變組合能完美逃避抗體。例如由美國的雷傑納榮製藥公司(Regeneron)製作並通過緊急使用授權的抗體;以及中研院吳漢忠率隊研發,有望投入實用的多款人造抗體,對變異品系依然有效。這場人類與病毒的長期抗戰中,同時使用多款抗體的「雞尾酒」療法,仍然是可行的醫療方案。

回顧將近兩年來的研究之路,徐尚德表示:時間壓力真的非常大!COVID-19 疫情爆發後,全世界投入相關研究的專家眾多,只要稍有遲疑,便會落在競爭者後頭。但是即使跑在最前端的研究者,也只能苦苦追趕病毒演化的速度,一篇論文還在審查時,現實世界的疫情已經邁向全新局面。

人類要贏得勝利,必需全方面認識病毒,而結構無疑是相當重要的一環。


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研之有物│中央研究院_96
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