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人類寶寶的腸道裡到底都住了哪些微生物?──決定嬰兒腸道微生物菌相的要素及對於整復之啟示

社團法人台灣國際生命科學會_96
・2021/04/02 ・5982字 ・閱讀時間約 12 分鐘 ・SR值 576 ・九年級

國小高年級科普文,素養閱讀就從今天就開始!!
圖/ILSI Taiwan

文/李元昆 教授|新加坡國立大學楊潞齡醫學院,微生物與免疫學系/外科學系。

臨床及基礎研究中,已有越來越多證據顯示人類腸道微生物菌相 (gut microbiome) 能調節免疫系統、心智及其他生理功能的發育 (1-8)。成熟的人類腸道微生物菌相可分為兩大操作類型,分別是擬桿菌屬-雙歧桿菌屬型 (Bacteroides-Bifidobacterium type) 和普雷沃氏菌屬型 (Prevotella type) ,主要決定於飲食、地理位置以及生活型態(9-13)。擬桿菌屬-雙歧桿菌屬型主要分布於歐洲、北美洲和東亞 (9, 13–15),普雷沃氏菌屬型則是常見於東南亞、蒙古與非洲 (9, 14, 16)。母親會在懷孕與生產的過程中將自己的微生物菌相轉移給孩子 (17–20)。在嬰兒出生後,微生物菌相在母嬰之間的垂直轉移主要發生在腸道、產道、母乳、口腔以及皮膚等部位 (20–27)。西方國家自然產的新生兒,經由產道傳遞,會和母親有相同的腸道微生物菌相類型,也就是擬桿菌屬-雙歧桿菌屬型 (21, 26–29)。實際上不同菌種之間的相對豐富度在滿周歲前仍會改變 (23, 28, 30–32)。這些研究結果暗示,這類能「遺傳」到嬰兒的腸道微生物菌相組成,或許能夠保護兒童未來的健康。

母親只給了寶寶腸道微生物藍圖,並不決定其終其一生的發展

諷刺的是,這種常見於西方國家微生物菌相型的優勢菌:擬桿菌屬 (Bacteroides) 卻被列為許多已開發國家常見疾病的獨立風險因子,包含心血管疾病 (24, 25)、第二型糖尿病 (26, 27)、大腸直腸癌 (28-30)、心肌病變 (31)、類風溼性關節炎 (32)、發炎型腸道疾病 (33)、帕金森氏症 (34)、乳糜瀉 (35) 以及阿茲海默症 (36)。另外一方面,普雷沃氏菌屬(Prevotella) 為東南亞居民和素食者腸道主要菌群,也有直接或間接的證據暗示其與慢性發炎型疾病有關,包括牙周病、陰道菌叢變化症 (bacterial vaginosis) (37)、扁桃腺炎(38)、非酒精性脂肪肝引發的後期肝纖維化 (39)、心血管代謝疾病風險 (40) 以及氣喘 (41)等。 這些研究導向一個值得思考的重要健康問題:難道我們一生的健康與可能得到的疾病竟然被連結到出生那一刻?在回答這個問題之前,我們必須先了解決定腸道微生物菌相發展與建立的幾個關鍵因子。

如上所述,自然產嬰兒,其第一時間接觸的微生物菌相來自於母親的垂直傳遞。因此,有人可能會假設我們的健康狀況或許在這個時刻就已經被母親「設定」了。令人意外地是,一份近期於東南亞的研究結果顯示,新生兒至離乳前,其腸道微生物菌相屬於擬桿菌屬-雙歧桿菌屬型,並非他們母親所擁有的普雷沃氏菌屬型 (42)。且這些嬰兒的腸菌相,會在離乳過程中逐步轉變成與母親相同的普雷沃氏菌屬型 (12, 14)。

圖/ILSI Taiwan

剖腹產也會影響寶寶的腸胃道微生物菌相?

這項於印尼的研究,發現擬桿菌屬、雙岐桿菌屬 (Bifidobacterium) 與腸細菌科 (Enterobacteriaceae) 是嬰幼兒糞便中佔比最高的細菌,和過去於西方國家的研究結果相同 (23, 28–30)。在這群印尼嬰幼兒的糞便中,菌相隨著年紀的變化,主要來自於年紀較長的嬰幼兒糞便出現了一些特定的菌屬:在 6-12 月齡和 12-24 月齡的兩組中,主要是普雷沃氏菌屬、布勞特氏菌屬 (Blautia)、普拉梭菌屬 (Faecalibacterium)、毛螺菌科 (Lachnospiraceae) 以及瘤胃菌科 (Ruminococcaceae)等。同時,擬桿菌屬、雙岐桿菌屬、腸細菌科與克雷伯氏菌屬 (Klebsiella) 的相對豐富度則在離乳後逐漸下降 (6-12 月齡時),並在 24–48 月齡時持續維持較低的比率。在出生後短短不到一個月內,擬桿菌屬和雙岐桿菌屬就能以母親菌相的少數菌之姿,迅速在嬰兒的腸道內建立優勢微生物菌相,顯示新生兒的腸道環境可能非常適合這類菌屬的定殖與生長。同時卻又讓我們思考,為什麼剖腹產嬰兒即使是由母親哺乳,腸道內的擬桿菌屬和雙岐桿菌屬卻生長速度較為緩慢呢 (28, 43)?過去曾認為,這個差異可能是來自於剖腹產胎兒與母親有較少的垂直傳遞 (28, 43),然而根據這份印尼的研究,嬰兒早期腸道微生物菌相的快速建立,未必需要高量菌數之殖入。一個可能的解釋是,剖腹產手術過程會影響腸道的環境,進而阻撓共生菌在嬰兒腸道的建立過程。人類乳汁中的寡醣類能幫助雙岐桿菌屬在嬰兒腸道中成長 (44–46),且母乳富含脂質 (47),會促進膽酸分泌,進一步抑制普雷沃氏菌屬,並促進擬桿菌屬和雙岐桿菌屬的生長 (48, 49)。確實在該篇研究中,印尼嬰兒離乳前的排泄物 (糞水) 中含有較多的初級膽酸 (primary bile acids)。 離乳後的腸道微生物菌相改變也使得初級膽酸被轉換成次級膽酸 (secondary bile acids),與過去日本的研究結果相符 (42, 50)。離乳前嬰兒腸道中擬桿菌屬和雙岐桿菌屬的功能以及它們之所以佔據菌相多數的原因,值得注意。以該篇印尼研究來說,擬桿菌屬和雙岐桿菌屬不太可能與成人後的營養消化有關,因為在離乳後就會迅速轉成普雷沃氏菌屬主導的微生物相,且母親 (成人) 的腸道微生物菌相中擬桿菌屬和雙岐桿菌屬分布本就較低。在這篇研究中,與免疫細胞生長、成熟有關的細胞激素含量 (IL-1β, −2, −5, −8, −12, TNF-α 和 IFN-β) 也在離乳後上升。這也暗示了幼兒的主動免疫在離乳期開始發展。在一篇小鼠研究中, 腸道殖入Bacteroides fragilis (來自擬桿菌屬) 能夠抑制促發炎的TH17 免疫細胞反應 (51)。推測此篇印尼研究,離乳前擬桿菌屬的優勢定殖或許能抑制腸道中的促發炎細胞。在產後一個月內,普雷沃氏菌是母親陰道裡含量最豐富菌種。然而,即使生產過程中,嬰兒暴露於較多的普雷沃氏菌,但哺乳期間此菌的含量卻一直只在嬰兒的腸道微生物菌相佔少數。直到離乳後,嬰兒開始吃母乳以外的食物才逐漸轉為優勢菌種。有趣的是,歐洲與北美的母親,雖然腸道微生物菌相屬於擬桿菌屬-雙岐桿菌屬型,其陰道菌相卻仍以大量的普雷沃氏菌為主 (20, 23),即便歐美常見離乳後攝食的高脂/高蛋白飲食並不利於與此菌於腸道之繁衍 (12, 15)。儘管已開發國家飲食型態近數十年來有相當的演變,內源性因子所造就的普雷沃氏菌在母親陰道中的優勢,完全沒有受到影響。因為早期人類的飲食主要是以蔬菜為主,與現今的印尼族群飲食型態近似。然而,來自母體的微生物傳遞依舊被認為是嬰幼兒腸道微生物菌相的重要來源之一,因為所有孩子腸道中的菌種都可以在母親的微生物相中找到。不過,母親的微生物菌相中仍有許多額外的菌種,這表示只有少部分菌種可以透過腸道、陰道以及母乳傳遞給嬰兒,並且成功建立起嬰兒的微生物菌相。更重要的是,在母體優勢的菌種,並不一定在嬰兒腸道環境中也具相同的競爭優勢。這現在的其中一個解釋為,嬰兒的腸道環境可能偏好具有帶著某些特定功能基因的菌種 (27), 也有可能是除了垂直傳遞以外,菌相的水平傳遞也占了一席之地 (52)。無論如何,該篇研究最後也顯示嬰幼兒的腸菌相,會隨著成長而逐漸與母親的腸菌相愈來愈相近 (26, 28)。

這篇研究,使用了一個相關係數指標來評估腸道共生菌與一些已知致病菌之間的相關程度;此指標係將共生菌與潛在致病菌的相關係數予以加總,指標 0 表示任何共生菌與病原菌均不相關。這個指標在這篇印尼嬰兒的研究中,離乳前為 4.9,而在離乳後則是上升到 31.0。前後的數字變化顯示,離乳前的共生菌群和母乳中可提供被動免疫防護的抗體、免疫球蛋白能夠壓制並避免潛在致病菌的生長。這些共生菌會提供嬰兒保護力,直到離乳前後他們自己的免疫系統完整發育。這種微生物菌相也許是一個演化上的保護策略,能在較不注重衛生習慣的過去,或者是某些開發中國家的現今,提供較早離乳的嬰兒足夠的保護力。 霍亂弧菌為開發中國家最廣泛的致命腸道病原菌。

圖/ILSI Taiwan

雙岐桿菌屬在各年齡層均與複雜碳水化合物、當地水果以及乳製品的攝取呈負相關。此印尼的研究結果也支持了先前的研究發現,飲食中抗性澱粉的存在會與雙岐桿菌屬數量呈現負相關(14)。印尼人的主食為秈米 (Indica rice),含有較多的抗性澱粉。印尼嬰兒離乳後攝取秈米,抗性澱粉持續存在於腸道中,造成腸道中游離膽酸被移除,進而使得普雷沃氏菌屬增殖,而降低雙岐桿菌屬 (10)。此外,普雷沃氏菌屬能夠發酵碳水化合物 (14, 15),攝食高碳水化合物的印尼人腸道環境有利其增殖。再者,研究也發現當地的水果及乳製品似乎會抑制雙岐桿菌屬的生長,且具有強烈的劑量效應。當地的果樹為了在高溫、容易滋生細菌的環境下生長,會產生抗菌的化學物質 (54–56)。而雙岐桿菌屬是否屬於對這類抗菌化學物質敏感的微生物,還需要進一步的研究證實。若屬實,這可能就是印尼幼兒離乳後腸道雙岐桿菌屬急遽下降的原因,同時也可解釋為何母親的腸道微生物菌相含有較少雙岐桿菌屬。在某些幼兒攝取較為西化飲食 (速食) 的案例中,來自麵包或洋芋片的可消化碳水化合物,可能造成速食攝取與雙岐桿菌屬之間出現正相關 (14)。過去在歐洲、北美洲以及東亞兒童所觀察到的雙岐桿菌屬保健功能 (33-36, 43, 53),在印尼兒童或許是由別種共生菌所取代,例如腸球菌 (Enterococcus faecalis) (57, 58)。嬰幼兒成長到 24-48 月齡時,可能已發展出一套成熟平衡的腸道微生物菌相系統。或許因與母親的飲食日趨相似,其與母親的微生物菌相亦就非常雷同。

綜此,至今研究指出:

  • 在出生僅僅一個月內,嬰兒體內優勢菌相即可相對快速的建立,其起始於來自母親極少菌量之殖入,但決定於嬰兒腸道環境因子,非母親菌相中含量最多的菌。
  • 嬰兒離乳前的腸道優勢菌相與內外緣因子有關,包括膽酸濃度、細胞激素、母乳中寡醣以及黏液素的醣基 (mucin glycans) 等,這些因子有利於擬桿菌屬及雙岐桿菌屬成為優勢菌種。
  • 在嬰兒離乳前,擬桿菌屬及雙岐桿菌屬的量與潛在致病菌的量呈負相關。唯其於抵抗傳染性疾病中所扮演的角色還需要更多臨床研究證實。
  • 離乳後的飲食型態,驅動嬰兒糞便微生物菌相組成的改變,故離乳期代表了微生物菌相變化的過渡期窗口。
  • 綜而言之,決定兒童腸道微生物菌相主要應是腸道環境和飲食組成,而非完全轉殖自母體。也就是說,離乳期的飲食為改善腸道微生物菌相的一個務實捷徑。

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社團法人台灣國際生命科學會_96
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創會於2013年,這是一個同時能讓產業界、學術界和公領域積極交流合作及凝聚共識的平台。期望基於科學實證,探討營養、食品安全、毒理學、風險評估以及環境的議題,尋求最佳的科學解決方法,以共創全民安心的飲食環境。欲進一步了解,請至:ww.ilsitaiwan.org

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左撇子是遺傳嗎?基因對慣用手扮演的角色——《左撇子的隱形優勢》
如何出版
・2023/05/08 ・928字 ・閱讀時間約 1 分鐘

從日本的人口總數來看,左撇子的比例大約有 10 %。

那麼,左撇子和右撇子是如何決定的呢?

右撇子有演化上的原因嗎?

關於決定慣用手的因素,有好幾種說法。

首先是人類的心臟偏左側,所以需要在保護自己要害的同時用右手作戰,所以右撇子才會越來越多。另一個是環境因素,因為早在石器時代就已經有很多右撇子,才做了很多右手使用的工具。還有個說法是人類為了運用更複雜的工具來打獵,開始需要透過語言溝通交流,於是屬於語言腦的左腦較為發達的人,才會經常運用可以控制左腦動向的右手。

基因的角色

為何在人類進化的過程中右撇子越來越多,目前還沒有找出確切的原因。

不過,我認為決定右撇子和左撇子的主因,多半是取決於基因的影響。

根據麥克麥納斯.I.C 和 布萊登.M.P 在 1992 年的統計結果,雙親都是右撇子的話,孩子是左撇子的機率只有 9.5 %。右撇子配左撇子的父母,則是有 19.5 % 的機率生出左撇子;而父母都是左撇子的話,孩子有 26.1 %的機率是左撇子。

圖/《左撇子的隱形優勢》

實際上我的家人也是,我的兒子是左撇子,妹妹的兒子也是左撇子,感覺得出來有左撇子的家庭比較容易生出左撇子的孩子。

但是,現在尚未發現可以決定慣用手的基因。

不過,目前已經慢慢證實左撇子擁有特定的基因群組了

應該有不少人在孩提時代是左撇子,卻被迫矯正成右撇子吧。我原本也是左撇子,曾有一段時期很討厭自己無法跟別人一樣任意活動右手,所以才自己學會使用右手。

總而言之,現階段已經可以得知,決定慣用手的因素除了遺傳以外,還有出生後的環境影響。

——本文摘自《左撇子的隱形優勢:看過上萬人腦部影像的名醫教你將天賦才華發揮到120%的關鍵》,2022 年 3 月,如何出版,未經同意請勿轉載。

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用數學看見微觀的生物演變!深研分子演化學 50 年的巴仁獎得主——李文雄專訪
研之有物│中央研究院_96
・2023/04/20 ・7970字 ・閱讀時間約 16 分鐘

本文轉載自中央研究院「研之有物」,為「中研院廣告」

  • 採訪撰文/寒波
  • 責任編輯/簡克志
  • 美術設計/蔡宛潔

80 歲高壽的分子演化學家

您知道中央研究院有位相當低調的遺傳演化學大師嗎?此人開創了許多分子演化的數學分析方法,他就是生物多樣性研究中心的特聘研究員李文雄院士!數學是李文雄用來描述生物演化的工具,用 DNA 序列計算分子時鐘是他的重要貢獻。至今 80 歲高壽的李院士,是國內唯一獲得巴仁獎榮譽的得主,不僅培育眾多學生,並且依然在最前線探索未知。中研院「研之有物」專訪李文雄,邀請他分享在美國與臺灣的學研經歷及主要研究成果。

李文雄院士開創了許多分子演化領域的數學分析方法,對遺傳及演化學的發展影響甚遠。圖/研之有物

用數學在演化生物學領域開疆拓土

李文雄身為世界首屈一指的分子演化學家,也是經典教科書的作者,學分子演化的人肯定讀過他的書或論文。不過讓年輕學子們驚訝的是他大學就讀的科系,其實和生物及數學沒有直接關係,而是中原理工學院(中原大學前身)土木系。

李文雄表示,當年資訊閉塞,他像同學一樣照著聯考分數填志願,就這麼進了土木系。讀到大二接觸專業科目後,確認土木不是想要念的學門,便考慮投入數學或物理領域,又以數學比較得心應手。可惜他沒有考上數學碩士班,倒是考進了中央大學地球物理研究所。拿到碩士之後,李文雄更加確定比起物理,自己更適合念數學。

早年臺灣的進修資源很有限,李文雄選擇赴美深造,就讀布朗大學的應用數學博士班。當構思論文題目時,他想要找一個還沒有人用數學深入探討的領域,以便發揮所長。那時日本出身的遺傳學家根井正利(Masatoshi Nei)正好轉到布朗大學生物系授業,李文雄與他討論後,決定帶著數學專長投入尚待開拓的生物學,就此開啟 50 年輝煌的研究生涯。

李文雄在博士班前的求學之路,可以說比其他人多走了好幾步,但也練就了深思熟慮的精準眼光,「Make right choice!」是他學到最重要的能力。用數學來探討生物學,即為他一生最好的抉擇之一。

轉換跑道到生物學,李文雄幾乎沒有遇到太多困難,即使他是在博二暑假才開始學遺傳學,但數學好的人在群體遺傳學領域有些優勢,他受到師長賞識,只花費兩年就完成博士論文,再經歷一年威斯康辛大學麥迪遜分校的博士後研究,1973 年李文雄便前往德州大學休斯頓分校擔任助理教授,因為恩師根井正利在一年前已搬去那裏。

李文雄的恩師根井正利,國際知名分子演化學家,2013 年獲得日本京都獎。圖片為日本京都獎專訪片段。(Photo courtesy of The Inamori Foundation)資料來源/Kyoto Prize

「分子演化」探討微觀的生物演變

分子演化(molecular evolution)和我們一般認知的演化有什麼不同?生物以 DNA 承載遺傳訊息,基因又會產生蛋白質。分子演化學簡單說來,是以 DNA、蛋白質這類遺傳資訊探討生物隨時間演變的學問。

分子演化學在 1960、1970 年代,木村資生(Kimura Motoo)、威爾森(Allan Wilson)等前輩主要是以蛋白質序列作材料,由於蛋白質定序很慢成本也高,李文雄並沒有跟風投入研究。直到後來桑格(Sanger)的 DNA 定序方法 1977 年問世後,陸續有 DNA 資料發表,李文雄認為時機已到,便全心擁抱分子演化學的新天地,大獲成功,成為引領潮流的先驅者。

李文雄開始研究分子演化時已經有電腦,但當時還是卡片打孔的時代,計算過程相當繁複,不像現在有各種套裝軟體可以做數學統計分析。值得一提的是,今日相當受歡迎的分析軟體「MEGA」(Molecular Evolutionary Genetics Analysis),便是恩師根井正利與弟子們一起開發而成的。

在詳細講分子演化之前,我們還是先來複習一下遺傳學吧!

DNA、DNA 密碼子與氨基酸的對應案例。圖/研之有物(資料來源/Wikipedia

基因編碼以三個核苷酸為一組密碼子,並對應一個氨基酸(蛋白質的基本單位)。DNA 有 A、T、C、G 四種核苷酸,可以形成 64 種組合,而氨基酸只有 20 種,所以有些氨基酸對應兩種以上密碼子。

因此改變 DNA 的核苷酸,有時候不會改變氨基酸,此時稱為同義突變(synonymous mutation);有時候會改變氨基酸,此時稱為非同義突變(nonsynonymous mutation)。比較 DNA 序列和胺基酸序列變與不變之比例,就能大約估計天擇力量的影響,推測天擇是傾向去除突變還是選擇突變。這是分子演化常見的分析之一,李文雄的實驗室開發了數個被廣泛應用的分析方法。

在分子演化興起前,不同生物間的親疏關係,可以透過生物形態的相似程度建構演化樹,但形態資料很有限。比較生物 DNA 或蛋白質的資料,可以細緻地釐清物種間的親緣關係,對分類學的貢獻很大。

比方說早期演化學家會比較一群鳥類的嘴喙特徵,兩種鳥喙的形態差異較小,便代表其親緣關係較近;而分子演化學家則是比較這群鳥類的 DNA 或蛋白質序列的差異,更能釐清彼此的親緣關係。

形態是巨觀的,分子是微觀的。但我們也可以說每一處 DNA 或氨基酸位置都相當於一種形態。分子資料通常更容易取得,可提供比較的特徵數量也比形態還多很多,更容易計算。

現今探討親緣關係,最好能考慮不同材料,有多重證據的支持,因此分子演化的分析方法就相當重要。李文雄在親緣樹建構及統計評估的方法上有重要貢獻。

李文雄回憶,他的好朋友古德曼(Morris Goodman)當初便靠著分子生物學的方法,釐清人類和黑猩猩(chimpanzee)的遺傳親緣關係,要比和大猩猩(gorilla)更近,解決了爭議了數十年的「大猩猩—黑猩猩—人類的三角問題」,是一大貢獻。

大師傳承的軌跡:中性演化和分子時鐘

今日分子演化之所以和 50 年前有很大差別,其中就有來自李文雄的重要貢獻。李文雄建立了數學方法讓「分子時鐘」(molecular clock)理論得以實際應用至生物演化的分析。

分子時鐘的概念是:DNA(或蛋白質)序列的演化以等速進行。如果這個假設成立,則透過兩個物種之間 DNA 序列的差異,就可以估計分化的時間。也就是以分子的變化量為時鐘來計算這兩個物種分離後時間的流逝。

之所以可以這樣假設的基礎,是生物在一代代傳承下,由於突變之故,遺傳序列不斷累積新的變化,稱為「取代」(substitution);而取代的數量正比於世代數,例如每一代新增 5 處取代,差異 50 處便可回推經過 10 代。

分子時鐘的示意圖,DNA 序列的變化量正比於世代數。假設每條 DNA 序列花費 2500 年取代一個鹼基,圖中兩個現代物種的 DNA 相差四個鹼基,我們可以估計這兩個物種的演化時間相差一萬年,而共同祖先至少生活於 5000 年前。圖/研之有物(資料來源/University of California Museum of Paleontology

然而,這假設與傳統達爾文的天擇概念有很大的出入;因為分子時鐘這樣假設的意思就是說:大部分突變不會影響天擇,對生存競爭的影響可謂中性(neutral)。上述觀點也就是根井正利和李文雄的前輩:木村資生提出的「中性演化理論」。

木村資生認為,大多數遺傳分子的改變未必和天擇有關,個體間的遺傳多樣性往往是隨機變化的結果。當初這個論點引發很大爭議,後來又經過許多改版與補充,如今中性演化的觀點已被許多學者接受,分子層次的遺傳變異,常常不影響其天擇;新突變取代舊的遺傳訊息,未必是因為其有利於生存競爭,也常常只是運氣好而已。

中性演化理論提供了分子時鐘的理論基礎,帶來許多突破。例如受到注目的智人(Homo sapiens)起源問題,於 1980 年代根據各地人群間的遺傳差異程度,判斷歐亞人與非洲人分家只有數萬年,而非多地智人起源論主張的上百萬年,這便是「單地起源,智人出非洲說」的有力證據。

李文雄自己在 2000 年代初期也指導博士生陳豐奇(現職為臺灣國家衛生研究院的研究員),比較人類與人猿非編碼區的 DNA 序列,便估計出人類與黑猩猩分家約 600-700 萬年。

李文雄院士證明分子時鐘的運行速度和世代長短有關,世代愈短,演化速度愈快。圖/研之有物

李文雄在 1980 年代的一關鍵貢獻就是,率先用 DNA 序列評估分子時鐘的正確性,發現取代的速度並非等速。他證明分子時鐘運行的速度和世代長短有關:世代愈短,時鐘愈快。例如大鼠、小鼠的世代比人類的世代短得多,而牠們之間演化的速度,也是人類與人猿間的大約 5 倍。此一發現有助於更準確地估計兩個物種間的分家時間。

李文雄另一重大發現是,同一物種的兩性之間,生殖細胞的突變速度可能不一樣,男比女快。這在生物學上的理由是:生殖細胞的複製及分裂次數不同。女生的卵在出生前便已儲備好了,而男生的精子則是一輩子持續複製,所以男生生殖細胞的突變速率比女生快。

關於同一物種的性別演化差異,李文雄表示這是前輩霍爾丹(J. B. S. Haldane)提出的觀點。李文雄設計好 DNA 定序區間及物種,產生適合材料,於是就驗證了此假說。雖然講起來雲淡風輕,但若讀者了解遺傳學發展史應該會深受震撼,因為霍爾丹正是奠定族群遺傳學的三大名家之一,從霍爾丹到李文雄,我們可以看見大師傳承的軌跡。

遺傳與演化學最高榮譽:巴仁獎

靠著數學和分子生物學的分析,李文雄解決了許多演化生物學的難題。比如,他在 1991 年就以很有限的人類 DNA 序列資料,預估人類的 DNA 多樣性低於 0.1%,比果蠅的低不少,十年後大量的資料證明他的預估是正確的!還有,在 2001 年當黑猩猩的基因體資料還很有限時,他就預估出人類與黑猩猩的基因體相差只有 1.2%,這個預估引起很大的震撼,因為人類與黑猩猩看起來很不一樣,但當黑猩猩的基因體於 2005 年發表時,得到的答案與李文雄的預估完全一樣!

承上,李文雄陸續受到各界肯定,他於 1998 年被挖角到芝加哥大學擔任 George Beadle 講座教授(Beadle 為一位諾貝爾獎得主),並當選中研院院士。2003 年更獲得兩項重大榮譽:美國國家科學院院士和巴仁獎(Balzan Prize for Genetics and Evolution)。

要成為美國國家科學院的院士並不容易,對學者而言是極大的榮譽。例如:以中研院為例,最近的三任院長廖俊智、翁啟惠、李遠哲;以及超導物理學家吳茂昆、公衛學家陳建仁、經濟學家朱敬一、植物學家蔡宜芳等,每一位都是該領域世界級科學家。

獲頒巴仁獎則更為難得,李文雄是史上第三位得獎的遺傳與演化學家,也是第一位亞洲出身的巴仁獎得主。巴仁獎從 1978 年以來獎勵人文、哲學、物理科學、生物科學,或促進和平的傑出人士或組織。對演化學家來說,巴仁獎就是遺傳與演化學的最高榮譽。

李文雄在 2003 年獲得遺傳與演化學最高榮譽:巴仁獎。(Courtesy of The Balzan Prize)圖/李文雄

李文雄獲得巴仁獎時的引文如下:

「李文雄對分子演化做出了許多基礎性的貢獻。他開發並應用了數學技術來解決非常廣泛的問題,他的方法是屬於該領域最常用的方法。

隨著 1980 年代以來 DNA 序列數據的爆炸式增長,李文雄一直是通過比較 DNA 序列來推斷演化關係的方法的設計師。他在建立估計演化樹的準確程度和可以放在其中的統計置信度的方法方面特別有影響力。

以往解釋 DNA 數據的一個關鍵假設是 DNA序列的變化在演化時間上以恆定速率進行(所謂的分子時鐘)。該假設常被用於估算譜系分歧的時間。1980 年代,李文雄第一個證明分子時鐘的運行速度取決於世代的長短:世代越短,時鐘越快。因此,時鐘在大鼠和小鼠之間的演化速度是猴子和人類之間的演化速度的五倍。這一發現有助於更好地估計兩物種的分歧時間。

李文雄在證明 DNA的突變率在男性生殖細胞高於女性生殖細胞的工作也很有影響力。他已經在包括人類在內的高等靈長類動物以及囓齒動物證明了這一點。

除了開創性研究外,李文雄還在分子演化領域的教育上 扮演一核心人物。他的書被認為是該領域的權威。」

在獲得巴仁獎的遺傳及演化學家之中,第一位為 1984 年得獎的萊特(Sewall Wright,美國人),與前述提及的霍爾丹,同為族群遺傳學三大開創者之一;第二位則是 1991 年英國的梅納德史密斯(John Maynard Smith),再來就是 2003 年的李文雄。生物科學包含那麼多領域,遺傳及演化大約十年才得獎一次,讓李文雄覺得這項肯定十分難得。

李文雄的成就受到芝加哥大學的肯定,在 2004 年為他設立 James Watson 講座教授(Watson 以雙螺旋 DNA 模型得諾貝爾獎,是一家喻戶曉的名字),並提供研究資源。然而,過了四年之後,李文雄決定回到臺灣,提攜後進。

回歸臺灣,培育後進

2008 年,李文雄終於回到這塊多年成長的土地,擔任中研院生物多樣性研究中心的主任。除了自己的研究外,他特別重視兩件事:首先是和臺灣師範大學合辦「生物多樣性國際研究生博士學位學程」,在臺灣本土培育新生代的研究人員。

再來他號召成立「臺灣演化與計算生物學會」,成立的初衷是因為李文雄覺得臺灣研究演化的人不多,希望讓演化、生物資訊領域的人集中起來交流,尤其是讓年輕的研究者有練習發表的舞台,增加被認識的機會。擔任兩屆理事長後,李文雄交棒給臺灣大學的丁照棣教授,以及陽明交通大學的黃宣誠教授。

學會在李文雄奠定的基礎上持續前進,2012 年開始年年舉辦國際研討會,除了邀請外國學者參加,也會特別安排新進學者演講的場次,至於博士生、博士後,則設有專屬的口說與壁報比賽。另外為了兼善臺灣各地,年會舉辦的地點一年在臺北,另一年在臺北以外輪流,包括高雄、臺南、臺中、苗栗等地,展現兼顧不同區域的用心。

李文雄也鼓勵大家,多參加不同的研討會與加入學會。獲取新知對做研究的人相當重要,參加活動多看多聽多交流,都是寶貴的機會,不只能增加知識,有時候也能獲得他人幫助,有助於自己的研究。

回到臺灣以後,李文雄除了指導學生,本人依然站在研究的第一線,而且兼顧學術與應用的方向,合作對象眾多,議題包括鳥類羽毛的發育演化、微生物固氮作用的起源與演化,還有開發 C4 水稻(水稻是 C3 植物,希望能改造為光合效率更好的 C4 型態)等等。

近期值得一提的是,李文雄與合作團隊發表在分子演化頂級期刊《Molecular Biology and Evolution》的研究。他們探討新冠病毒棘蛋白(spike protein)的受體蛋白 ACE2 的演化,發現一些非人類的靈長類動物,有大量降低親和力的 ACE2 突變,讓這些猴子的 ACE2 不容易和病毒的棘蛋白結合,因此對病毒有很強的抵抗力。又發現有少數人的 ACE2 也帶有會抵抗病毒的突變。李文雄也說,如果人類與舊世界猴子的共同祖先的 ACE2 沒有突變成與棘蛋白更容易結合的話,也許新冠病毒就不會造成全球大流行,或是病毒的危害不至於那麼廣、那麼深!

李文雄與合作團隊分析了靈長類動物的 ACE2 的演化,ACE2 是新冠病毒感染宿主的結合受器。研究顯示,左側的舊世界猴子(獼猴、大猩猩、長尾猴)和人類一樣容易感染新冠病毒,右側的眼鏡猴與兩種新世界猴子(松鼠猴、金絨猴)則對新冠病毒具有很強的抵抗力。圖/研之有物(資料來源/中研院生多中心)

勇於追求「跨領域」研究,尋找新鮮的問題

李文雄入行 50 餘年一直活躍在第一線,作為參與者和見證人,最有資格回答「分子演化學在過去和現在有什麼不同?」。他表示,以前容易找到重要的題目,但是取得資料的速度很慢。現在隨著分子生物學及資訊科學技術的進步,比較容易取得大量資料,資料多就容易找到題目,寫論文不難,內容也會比較豐富。可是期刊的要求也變高,而且比較不容易找到新鮮的議題,如今剩下的題目,多半是舊題目的延伸,或是難度很高。還好,現在科技發展迅速,目前的難題也許在不久的將來,就可以解決!

李文雄還是如年輕時一般,善於尋覓突破機會。像是微生物的固氮作用,無疑是重要的問題,氮是所有生物的必要元素,但只有非常少數的微生物可以固氮!可是從前卻少有演化學者研究這個問題,這就會成為好的題材。

另一方面隨著技術進步,以前難如登天的問題,現在也可能有機會解答。上面提到人類與黑猩猩的 DNA 分歧只有 1.2%,但兩者間的差異除了非編碼區外,也有很多來自基因調控不同的區域,尤其是腦部發育。過去這幾乎是不可能探索的議題,如今難度雖大,卻是有希望解決的難題。總之,在李文雄的視角中,一直都有新鮮的問題。

科學隨著歲月累積,現在入行的新人,必須先具備的知識遠超過李文雄當年,必須勇於追求「跨領域」研究。李文雄建議大家,不論時代如何改變,都要確認自己的喜好與專長,才能有計劃地學習和投入。李文雄以自己為例,他不會做實驗,但為了解決他很感興趣的生物問題,他設立一分子生物學實驗室,拿到了很多實驗資料,進而解決了不少演化難題!

讓李文雄院士印象最深刻的研究是⋯⋯

演化生物學時常有驚奇的新發現。身為世界級的演化大師,李文雄漫長的研究生涯中,對哪件科學發現的印象最深刻呢?

答案十分有趣,竟然是「河馬是鯨魚和海豚最親近的親戚」!

鯨魚、海豚是由陸地回到海洋生活的哺乳類,很難想像牠們在演化樹上的位置很相近。然而,透過 DNA 分子的比對,演化學者發現在現存動物中,鯨豚最接近偶蹄目的河馬。

鯨豚與偶蹄類的親緣關係,偶蹄類動物中的河馬和鯨豚最為相近。圖/研之有物(資料來源/Systematic BiologyWikipedia

此外,李文雄認為黑猩猩與人類的差異也相當有趣!威爾森(Allan Wilson)在 1970 年代發現黑猩猩與人類的蛋白序列幾乎相同,雖然它們在外觀與行為上有很大的不同,所以威爾森認為基因調控的演化是造成黑猩猩與人類有不同外觀和行為的主要原因,但到底是哪些基因調控上的不同,至今還是個謎!

最後,李文雄對非洲維多利亞湖(Lake Victoria)慈鯛魚(cichlids)的大量種化現象,也感到非常的奧妙,為什麼在同一個湖泊裡可以演化出這麼多慈鯛魚物種呢?!

投身科學研究 50 多年,取得一項又一項重大成果,李文雄依然由衷保持對新知識的好奇與樂趣。

延伸閱讀

研之有物│中央研究院_96
271 篇文章 ・ 2666 位粉絲
研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook

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演化作祟的痛覺機制:由大腦「下行」傳遞的過程,製造出人體天然的止痛劑——《超級感官》
天下文化_96
・2023/04/19 ・1816字 ・閱讀時間約 3 分鐘

  • 艾瑪.楊恩(Emma Young)/著
  • 鄧子衿/譯

從痛覺受器傳出的損傷訊息「往上」傳遞到腦中痛覺相關部位的途徑,稱為「上行途徑」。但是光由這個途徑傳來的訊息,還不足以決定受到拍打、膝蓋紅腫或甚至子彈擊傷會有多痛。從腦部「往下」傳遞的訊息,能夠影響我們感覺到的疼痛有多深,以及疼痛是否會造成困擾。

感受不到的痛覺

著名的探險家兼反奴隸倡議家李文斯頓(David Livingstone)於 1843 年,在南非馬柏薩的美麗谷地設置了傳教所。他在《南非傳教之旅與探究》中寫道:「這裡發生了一件我在英國經常被問到的事情,如果不是朋友的懇求,我本來打算在老的時候才告訴我的孩子 ⋯⋯」

有群獅子一直攻擊牛隻,李文斯頓答應幫助當地人殺一兩頭獅子,希望其他獅子會嚇跑。他成功的射中一頭公獅,「我好好瞄準了牠的身體,開了兩槍。」但是那頭獅子沒有死。李文斯頓在填裝子彈要再次射擊時,聽到有人大叫,

我朝四周看了看,發現那頭獅子正朝我撲過來⋯⋯壓制住我的肩膀,我們同時都跌到了地上。牠就像是梗犬搖著老鼠,靠近我的耳朵,非常恐怖。這個衝擊讓我產生恍惚感⋯⋯像是在夢中,我感覺不到疼痛或是恐懼,不過我能清楚感覺當下發生的一切。那就像是受到氯仿影響的病人所描述的:看到了整個動手術的過程,但是沒有感覺到手術刀。

雖然李文斯頓的骨頭被「壓成碎片」,而且獅子在他的上臂留下了多達十一個齒痕,但是李文斯頓沒有感覺到疼痛,他接著描述說:「仁善的造物主,很慈悲的做好了準備,讓致死的疼痛減輕。」

如何才能幫助生存?

不只李文斯頓有這樣的經驗,一些戰場上發生的故事也能夠證明:身體受到傷害的部位中,傷害感測器瘋狂傳遞出訊息,但是人卻沒有感覺到疼痛。

一些戰場上發生的故事也能夠證明:身體受到傷害的部位中,傷害感測器瘋狂傳遞出訊息,但是人卻沒有感覺到疼痛。圖/envatoelements

不論如何,李文斯頓的解釋是完全不可能的。比較可能的是,當他的性命在危急之時,擾人的疼痛可能會阻止他做出任何有助於生存的事情,因此痛覺遭到腦部忽視或壓抑。(後來,另一個人射了獅子,獅子就跑去咬那個人了。這毫無疑問是有可能的,因為獅子的痛覺也受到壓抑了,但後來還是傷重而死。)

疼痛演化出來的目的,是讓自己遠離危險,並且從事有助於痊癒的行為,例如休息並且忍住不去使用受傷的部位,還有因此學到教訓。

不過感覺到疼痛,不一定就是好事。所以,倫敦大學學院的感覺神經科學家伊奈提(Giandomenico Iannetti)指出:「我們需要減緩疼痛,而且我們有減緩疼痛的方法。」但是伊奈提也說,如果是急性疼痛,「通常你感覺到的是對你有幫助的感覺。」 

人體的天然止痛劑

許多人或許都有過受傷(比如車禍或跌倒)時,剛開始感覺不到疼痛的經驗。這是因為大腦的保護機制,確保擾人的疼痛不會阻止人體做出任何有助於生存的事情,因此痛覺遭到腦部忽視或壓抑。圖/envatoelements

有許多不同的方式能夠影響你的感覺。人類的身體能夠製造止痛劑。傷害感測器傳來的訊息,就會引發各種抑制疼痛的化合物釋放出來,包括腦內啡(endorphin)腦克啡(enkephalin),這些是體內生成的類鴉片成分,能夠與 μ 類鴉片受體結合,而減緩疼痛。同時,大麻素(cannabinoid)也會釋放出來。 

2019年,一位蘇格蘭女性席捲了媒體頭條,因為科學家發現她有一個基因突變了,使得內生性大麻素訊息增強了。除了幾乎感覺不到疼痛,她每天總是樂陶陶的,從來都不會感到焦慮,只不過會受到記憶不良所苦。看來,她的自然狀態就是幾乎所有使用大麻的人,所想要經歷的狀態。 

這種重要的「腦部傳下」而非「身體傳上」的「下行」止痛過程,抑制住了來自於脊隨的損傷訊息,有效抑制了痛覺。

——本文摘自《超級感官:人類的32種感覺和運用技巧》,2023 年 3 月,下文化出版,未經同意請勿轉載。

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