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較大的奈米微粒治療腦癌效果更好

NanoScience
・2012/10/06 ・829字 ・閱讀時間約 1 分鐘 ・SR值 574 ・九年級

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美國科學家最近發現,直徑大於100 nm且以聚合物包覆的奈米微粒可以穿透腦組織。此研究結果將有助於發展新的腦組織投藥策略,特別是用來對付癌症、神經炎和其他傳統治療難以醫治的疾病。

奈米醫學的主要目的之一,是將藥物包裹進奈米微粒中,並投遞至人體內特定的病灶標靶。以奈米微粒作為投遞媒介時,微粒的大小至關重要,因為微粒半徑的小幅增加可大幅提升載運的藥物量和延長釋藥動力學。然而,腦組織是非常有挑戰性的投藥環境,部分原因是為防止有害物質經由血液進入大腦,大腦有所謂的血管屏蔽(blood-brain barrier)機制,亦即選擇性地只讓某些物質進入大腦,此外,腦細胞間的空間也相當擁擠狹小。

約翰霍普金斯(Johns Hopkins)醫學院的Justin Hanes等人發現,較大的奈米微粒在包覆緻密的聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)後可迅速地進入腦組織內。聚乙二醇是一種藥物上常用的無毒親水性聚合物。研究人員利用人類和囓齒動物的活腦組職進行試管試驗,並以囓齒動物進行腦組織活體試驗。他們研究了包覆聚乙二醇的各種大小奈米微粒的擴散情形,根據即時微粒追蹤實驗結果,直徑114 nm的粒子可以穿過人類及鼠類的腦組織。

研究結果顯示,人類腦組織細胞間多孔的網狀結構(即胞外空間)比以往的認知來得大,甚至可能超過200 nm。研究團隊指出,聚乙二醇包覆層對於奈米微粒能否穿透腦組織至為關鍵。團隊成員Elizabeth Nance和Graeme Woodworth表示,未加包覆的奈米微粒會因靜電及疏水作用,黏附在大腦間質中的細胞、蛋白質和其他成分上。相形之下,包覆緻密的聚乙二醇會降低奈米微粒對多種腦結構的「黏性」,使得這些粒子能不受阻礙地在胞外空間移動。

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較大的奈米微粒能穿透腦組織,意味著研究人員可以設計出更好的治療平台,例如增加治療藥物的裝載量,提供更長持續釋放藥物的能力。他們下一步計畫是找出這些奈米微粒如何在患病的各種腦組織中移動。詳見Sci. Transl. Med.| DOI: 10.1126/scitranslmed.3003594。

資料來源:Bigger nanoparticles for better treatment of brain tumours. NanoTechWeb [Sep 7, 2012]

譯者:賽逸昕(國家衛生研究院)
責任編輯:劉家銘

轉載自 奈米科學網

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NanoScience
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主要任務是將歐美日等國的尖端奈米科學研究成果以中文轉譯即時傳遞給國人,以協助國內研發界掌握最新的奈米科技脈動,同時也有系統地收錄奈米科技相關活動、參考文獻及研究單位、相關網站的連結,提供產學界一個方便的知識交流窗口。網站主持人為蔡雅芝教授。

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從「衛生紙」開始的環保行動:一起愛地球,從 i 開始
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/12/03 ・1592字 ・閱讀時間約 3 分鐘

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你是否也曾在抽衛生紙的瞬間,心頭閃過「這會不會讓更多森林消失」的擔憂?當最後一張衛生紙用完,內心的愧疚感也油然而生……但先別急著責怪自己,事實上,使用木製品和紙張也能很永續!只要我們選對來源、支持永續木材,你的每一個購物決策,都能將對地球的影響降到最低。

二氧化碳是「植物的食物」:碳的循環旅程

樹木的主食是水與二氧化碳,它們從空氣中吸收二氧化碳,並利用這些碳元素形成枝葉與樹幹。最終這些樹木會被砍伐,切成木材或搗成紙漿,用於各種紙張與木製品的製造。

木製品在到達其使用年限後,無論是被燃燒還是自然分解,都會重新釋放出二氧化碳。不過在碳循環中,這些釋出的二氧化碳,來自於原本被樹木「吸收」的那些二氧化碳,因此並不會增加大氣中的碳總量。

只要我們持續種植新樹,碳循環就能不斷延續,二氧化碳在不同型態間流轉,而不會大量增加溫室氣體在大氣中的總量。因為具備循環再生的特性,讓木材成為相對環保的資源。

但,為了木製品而砍伐森林,真的沒問題嗎?當然會有問題!

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從吸碳到固碳的循環

砍對樹,很重要

實際上,有不少木材來自於樹木豐富的熱帶雨林。然而,熱帶雨林是無數動植物的棲息地,它們承載著地球豐富的生物多樣性。當這些森林被非法砍伐,不僅生態系統遭到破壞,還有一個嚴重的問題–黃碳,也就是那些大量儲存在落葉與土壤有機質中的碳,會因為上方森林的消失重新將碳釋放進大氣之中。這些原本是森林的土地,將從固碳變成排碳大戶。

不論是黃碳問題,還是要確保雨林珍貴的生物多樣性不被影響,經營得當的人工永續林,能將對環境的影響降到最低,是紙漿和木材的理想來源。永續林的經營者通常需要注重環境保護與生態管理,確保砍下每顆樹木後,都有新的樹木接續成長。木材反覆在同一片土地上生成,因此不用再砍伐更多的原始林。在這樣的循環經營下,我們才能不必冒著破壞原始林的風險,繼續享用木製品。

人工永續林的經營者需要注重環境保護與生態管理,確保砍下每顆樹木後,都有新的樹木接續成長。

如何確保你手中的紙張來自永續林?

如果你擔心自己無意中購買了對環境不友善的商品,而不敢下手,只要認明FSC(森林管理委員會)認證與 PEFC(森林認證制度)認證標章,就能確保紙漿來源不是來自原始林。並且從森林到工廠、再到產品,流程都能被追蹤,為你把關每一張紙的生產過程合乎永續。

只要認明 FSC(森林管理委員會)認證與 PEFC(森林認證制度)認證標章,就能確保紙漿來源不是來自原始林。

家樂福「從 i 開始」:環境友善購物新選擇

不僅是紙張,家樂福自有品牌的產品都已經通過了環保認證,幫助消費者在日常生活中輕鬆實踐環保。選擇 FSC 與 PEFC 標章只是第一步,你還可以在購物時認明家樂福的「從 i 開始」價格牌,這代表商品在生產過程中已經符合多項國際認證永續發展標準。

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「從 i 開始」涵蓋十大環保行動,從營養飲食、無添加物、有機產品,到生態農業、動物福利、永續漁業、減少塑料與森林保育,讓你每一項購物選擇都能與環境保護密切相關。無論是買菜、買肉,還是日常生活用品,都能透過簡單的選擇,為地球盡一份力。

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復發淋巴瘤的希望之光:ADC 治療的革新突破
careonline_96
・2024/10/21 ・2212字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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圖/照護線上

肺癌後又罹淋巴瘤!復發靠突破性治療–抗體藥物複合體 ADC 續命

「瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma),簡稱 DLBCL,是一種有機會治癒的疾病,但並非每個人都能如此幸運。曾碰過一位讓我印象深刻的患者,他的淋巴瘤在第一線治療緩解多年後又再復發。」林口長庚醫院血液科施宣任醫師表示,「患者過去曾因罹患肺癌切除過肺臟,身體狀況難以承受自體幹細胞移植,面臨治療選擇相當有限的困境,狀況一度很不樂觀。」

幸運的是,當時針對 DLBCL 淋巴瘤的突破性新治療–抗體藥物複合體 ADC(Antibody-drug conjugate)剛好核准通過。根據臨床試驗數據,針對復發的病患,若於治療時再加上 ADC 藥物,完全反應率是傳統化療的兩倍,整體存活期更較傳統化療增加將近三倍!因此當時在討論後,立刻幫患者將 ADC 藥物加入治療組合中,後續也順利地達到完全緩解快一年,目前沒有復發跡象,持續門診追蹤。

瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)治療不能等
圖/照護線上

台灣常見淋巴瘤 DLBCL 惡性度高!復發具抗藥性急需新治療突破

DLBCL 是台灣最常見的淋巴瘤。根據國健署癌症登記報告,台灣一年新增超過四千例淋巴癌個案中有九成屬於非何杰金氏淋巴瘤,超過一半是惡性度很高的 DLBCL,不僅進展快速,且可能侵犯全身器官,因此治療要越快越好,盡量避免等待空窗期。

施宣任醫師強調,「不像一些小細胞的低惡性度淋巴瘤可以等症狀明顯再治療,大細胞病變通常來勢洶洶,像 DLBCL 雖然會因為分期等因素,治療選擇上略有差異,但基本就是完全不能等!」過去 DLBCL 標準的第一線治療為化療藥物再加上 CD20 單株抗體的『免疫化學治療』,除化療毒殺腫瘤細胞外,同時藉由單株抗體直接促使帶有 CD20 的 B 細胞死亡達到緩解的效果。「大約 5~6 成的病患接受免疫化學治療後可以達成長期完全緩解也就是痊癒;剩下無法完全緩解的這群病患,又被稱作頑固型 DLBCL 淋巴瘤,因為已經對第一線藥物產生抗藥性,治療上較為棘手,需要更有效的新藥物選擇。」

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抗體藥物複合體ADC雙管齊下,結合單株抗體+化療
圖/照護線上

ADC 治療雙管齊下 提升療效降低副作用 健保已開放第三線給付

ADC 是經臨床試驗證實有效 DLBCL 淋巴瘤治療的新突破選擇。ADC 藥物的『複合』二字,指的就是單株抗體與化療的結合,藉由單株抗體對腫瘤的精準指向性,將化療藥物直接送到腫瘤身邊,進行毒殺。施宣任醫師進一步解釋,「ADC 藥物的專一性優勢,除了讓治療效果更顯著外,相較傳統化療沒有目標性地作用,ADC 藥物透過單株抗體可達成如同讓淋巴瘤細胞直接把化療吞進去的效果,自然副作用也降低很多,病患比較少感覺噁心、想吐、掉髮等。」

臨床研究顯示,ADC 藥物合併免疫化學治療一起使用後,能夠增加頑固型或復發淋巴瘤病人的整體存活期和完全反應率,並具有更長的療效持續時間。「整體存活期約增加近3倍、達成完全反應的機率則增加2倍以上,對已產生抗藥性的病人來說,這樣的數字實屬難能可貴。」施宣任醫師指出,因此美國 NCCN 治療指引也建議,符合特定條件的 DLBCL 淋巴瘤病人,可優先考慮接受 ADC 藥物的治療組合。

「台灣的醫療基本都是與國際同步,特別會參考美國的作法,因此健保署也於今年(113年)2 月將 ADC 納入 DLBCL 淋巴瘤第三線給付,讓患者能夠在減輕經濟負擔的狀態下,快速接受與國際同步的最新治療。」

ADC藥物或健保給付:提升頑固型或復發DLBCL反應率
圖/照護線上

彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)治療與日常照護小提醒

現今 DLBCL 淋巴瘤的治療已朝多元選擇邁進,但免疫化學治療仍是重要的骨幹治療。施醫師提醒,包括 ADC 藥物等不同治療組合,都會搭配不同的化學藥物,毒性雖有高有低,但都可能造成免疫力低下,因此治療期間,應盡可能降低感染的機會,避免出入人潮較多的公共場所;近期流感、新冠等呼吸道傳染症疾病也較盛行,DLBCL 的病人更應提高警覺,小心預防。

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DNA-PAINT:轉瞬標記 奈米解析
顯微觀點_96
・2024/10/03 ・3586字 ・閱讀時間約 7 分鐘

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本文轉載自顯微觀點

圖/顯微觀點

DNA-PAINT:易脫落的奈米「漆」

DNA-PAINT 屬於單分子定位顯微術(SMLM)大家族一員,它突破繞射極限的途徑類似 PALM 與 STORM:以閃爍(blinking)的螢光讓多個目標分子的位置輪番呈現,最後將多次定位影像以電腦疊合重建成完整的超解析分子地圖。結合電腦運算輔助和光學成像的統計原理,DNA-PAINT 可以達成極端細緻的 RESI 定位術,清楚區別兩個距離不到 1 奈米的螢光來源。

單看字面,DNA-PAINT 給人「以 DNA 作為油漆」的印象。事實稍有不同,這種技術以 DNA 作為「點累積奈米成像術」(PAINT , Point Accumulation for Imaging in Nanoscale Topography)的探針。接上螢光染劑的短小 DNA 片段,可以靈敏標記蛋白質、染色體以及許多細胞內構造。

DNA-PAINT 的特別之處,在於利用「不牢固」的螢光標記製造閃爍效果。不同於 PALM, STORM 以光調控「固著在目標上」的螢光來源,DNA-PAINT 使用與目標連結力量薄弱的螢光探針,結合目標之後會快速分離。只有在探針與目標結合的瞬間,同時被激發光照射,探針上的螢光團才能發出螢光。目標分子與螢光探針分離後,依然保有和下一個探針結合的能力,因此不必擔心螢光團的放光能力衰退。

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Dna Barcoded Labeling Probes For Highly Multiplexed Exchange Paint Imaging
DNA-PAINT 原理:Docking strand(嵌合序列)附著在人造 DNA 構造上,溶液中漂浮著成像序列(Imager strand),成像序列上的螢光團不容易被激發(膚色)。成像序列與嵌合序列結合時,螢光團才會被激發(橘紅色) 圖片來源:Agasti, Sarit S., et al. Chemical science 8.4 (2017): 3080-3091.

DNA-PAINT 使用的 DNA 探針片段長度不超過 10 個鹼基,又稱寡核苷酸(oligonucleotides 或oligomers)。這些短小 DNA 片段可以附加上螢光染劑的螢光團分子,成為螢光探針。

DNA 探針的結合對象是另一段互補的 DNA 片段,此互補序列會預先透過抗體與定位目標連結,等待 DNA 探針前來結合。DNA 探針因為具有螢光團,被稱為「成像片段(imager strand)」,而牢固於目標的互補序列則稱為「嵌合片段(docking strand)」。對生物細胞進行 DNA-PAINT 時,嵌合片段與目標分子之間常有抗體或配體做為銜接,需要類似免疫螢光染色的前置作業,目標表面的抗原也可以因應實驗需求進行設計。

因為兩個短小 DNA 片段之間的結合力有限,成像片段與嵌合片段結合後會快速分離。而螢光團只有在結合目標時才容易放光,因此可以形成閃爍的螢光定位標記。經由電腦疊合閃爍的定位影像,DNA-PAINT 可以達成 10 奈米左右的超解析定位,若沒有序列成像的幫助,依然無法突破奈米以下解析度的光學障礙。

Direct Visualization Of Single Nuclear Pore Complex Proteins Using Genetically‐encoded Probes For Dna‐paint
以 DNA-PAINT 對細胞核膜上的 Nup96 核孔蛋白進行 3D 定位。在圖 a. 中,不同的螢光色彩象徵不同的空間深度。圖 b. 箭頭所指處,則是成對出現的 Nup96 蛋白。比例尺:圖 a. 2000nm, 圖 b. 50 nm. 圖片來源:Schlichthaerle, Thomas, et al. Angewandte Chemie 131.37 (2019): 13138-13142.

核孔複合體(Nuclear Pore Complex)上的 Nup96 蛋白是科學家經常探索的重要目標,即使是超解析顯微術也未能在自然狀態下呈現其構造。隆曼團隊以 RESI 對 Nup96 進行定位,不但清楚定位出符合電子顯微鏡拍攝的 8 對 Nup96 蛋白沿著核孔形成環狀結構,還能清楚呈現每對蛋白之間的 11 奈米的間距。

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結合序列成像(Sequential Imaging)與 DNA-PAINT 兩種技術,RESI 讓科學家得以運用一般門檻的顯微儀器、耗材,就能達到超乎以往想像的定位解析度。而 DNA-PAINT 這種巧妙的定位方法並非一蹴而就,而是數種有趣的技術累積而成。

PAINT 起源:不穩定又不專一的尼羅紅

PAINT(Point Accumulation for Imaging in Nanoscale Topography, 點累積奈米成像術)系列定位法的螢光探針由一個螢光染劑分子與一個分子探針(probe)構成。親和性抗體、寡核苷酸(短小 DNA 片段)都可作為分子探針的材料,再由此探針結合目標分子或其上的抗體。除了 DNA-PAINT, PAINT 家譜上還有 FRET-PAINT, Exchange-PAINT, u-PAINT 等不同特質的成員。

在 2006 年由沙羅諾夫(A. Sharonov)和霍克崔瑟(R. M. Hochstraser)發表的第一代 PAINT 中,僅僅使用螢光染料尼羅紅(Nile Red)為標記。這種染劑在含水溶劑中無法發光,必須進入磷脂層等非極性環境才能展現其螢光活性。

因此尼羅紅無須結合探針,只要以低濃度加入樣本溶液中,就能觀察到其進入細胞膜脂雙層、大型磷脂囊泡(large unilamella vesicles)表層等疏水性環境中,受到激發放出螢光。尼羅紅與磷脂層的親和性不強,很快就會再次脫離,也容易遭到光漂白(photobleaching)而失去螢光,因此可作為一種閃爍的螢光定位標記。

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尼羅紅可以結合所有疏水性(hydrophobic)的構造,無法真的標記特定分子,缺乏分子生物學重視的專一性。但它開啟了 PAINT 以「不牢固螢光染劑」增進解析度的先河。與多數螢光顯微術追求螢光團穩定性與強度的定位技巧背道而馳。

Image 2
圖 a. 以尼羅紅標記磷脂層的直接成像;圖 b. 以 PAINT 技術進行上千次成像重建後的磷脂層定位。兩者定位解析度形成強烈對比。圖 c. 為 uPAINT 概念:接受激發光(綠色)照耀的螢光探針才會發光(紅色),漂浮在激發光範圍外的螢光探針保持黯淡(粉紅),即使未結合目標的探針也能發光,且僅能標記細胞膜表面的目標。圖片來源:Nieves, Daniel J., et al. Genes 9.12 (2018): 621.

4 年後,吉安諾內(G. Giannone)和荷西(E. Hosy)以具目標專一性的配體,例如抗體蛋白,連接螢光團形成螢光探針,達成具有專一性的 PAINT 超解析定位。透過進步的生化技術製作配體,這種技術幾乎可以定位所有類型的目標,因此被命名 universal-PAINT, 簡稱 uPAINT。

uPAINT 可以提升多種目標的定位解析度,但其螢光探針即使游離在溶液中,也能接受激發、放出螢光,形成背景雜訊。且結合螢光染劑的抗體無法穿透細胞膜,因此只能定位細胞膜上的目標。

因此 uPAINT 必須限縮激發光照射的範圍,對準目標、減少雜訊,例如微調全內反射顯微鏡(TIRF)的角度,形成「高傾斜層光照明」(Highly Inclined and Laminated Optical sheet, HILO)以限定激發範圍。

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同在 2010 年,隆曼與史坦豪爾(C. Steinhauer)嘗試以寡核苷酸為探針,定位 DNA 摺紙構造(DNA origami structure)上的目標,達到了奈米等級的解析度。DNA-based Point Accumulation for Imaging in Nanoscale Topography 正式誕生,善用「不牢固的螢光探針」與電腦運算的輔助,以一般螢光顯微鏡就能突破繞射極限。

無限調色的虛擬油漆:Exchange-PAINT

2014 年,隆曼與同事阿凡達尼歐(M. S. Avendaño)、沃爾斯坦(J. B. Woehrstein)發表 DNA-PAINT 的巧妙變化,除了同時以不同探針標記不同構造,達成精準的多重定位(multiplexed localization),更實現以一種螢光超解析定位多種目標,讓多重標記的潛力加速實現。

這種多重標記被隆曼與同事稱為 Exchange-PAINT,同樣使用 DNA 片段作為探針。在同一個樣本的 10 種不同目標上,連結了 10 種不同的嵌合片段(docking strands),隆曼等人再以 10 種互不干涉的短小 DNA 序列(orthogonal sequences)作為成像片段(imager strands)。

他們每次只加入一種成像片段,針對一種目標進行閃爍(blinking)定位,並由電腦套上特定顏色,接著洗去既有成像片段,再加入下一種成像片段。最後將所有目標的獨立定位圖疊合起來,便能得到完整的奈米級定位。

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Multiplexed 3d Cellular Super Resolution Imaging With Dna Paint And Exchange Paint 2
圖 a.為 Exchange-PAINT 概念,每一輪定位針對一種目標,完成後洗去探針,再加入下一種探針進行定位,最後將每一輪的定位影像疊合起來。圖 c., 圖 d. 表現 Exchange-PAINT 的多工能力, 1 個 DNA 摺紙樣本上的 10 種不同目標可以依序定位,賦予顏色(實際上使用相同螢光染劑,不同成像片段),再以電腦重建疊合。每一種目標的定位都進行了 7500 次拍攝。圖 d., 圖 e. 中的比例尺為 25nm. 圖片來源:Jungmann, Ralf, et al.  Nature methods 11.3 (2014): 313-318.

只需要一種螢光染劑接上多種成像片段,Exchange-PAINT 便能以基本的實驗設備達到多重目標的超解析定位,不像多重標記的 DNA-PAINT 受限於染劑顏色數目,Exchange-PAINT 的門檻在於互不相干寡核甘酸片段的數目,在實驗中幾乎不可能窮盡。而可以使用一般螢光顯微鏡與螢光染劑達到埃(ångström)解析度的 RESI 技術,就是將 Exchange-PAINT 的多種目標定位應用於單種目標定位,透過不同探針標記同種目標製造發光順序落差,大幅提升解析度。

在「眼見為真」的生物學影像趨勢中,「增加偵測光子數量」是螢光顯微技術提升解析度的基礎光學原理,也是最主流的技術改良方向。而 DNA-PAINT 系列技術跳脫了對光子數量的追求,不受螢光染劑的光漂白及螢光壽命限制,以快速脫落的探針另闢蹊徑,使低成本的超解析影像得以實現,更展現生物物理學蘊藏的廣泛技術可能性。

參考資料:

  • DNA-PAINT 的最新應用:RESI序列成像解析度增強術
  • Jungmann, Ralf, et al.  Nature methods 11.3 (2014): 313-318.
  • Agasti, Sarit S., et al.  Chemical science 8.4 (2017): 3080-3091.
  • Nieves, Daniel J., Katharina Gaus, and Matthew AB Baker. Genes 9.12 (2018): 621.
  • Schlichthaerle, Thomas, et al.  Angewandte Chemie 131.37 (2019): 13138-13142.
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顯微觀點_96
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從細微的事物出發,關注微觀世界的一切,對肉眼所不能見的事物充滿好奇,發掘蘊藏在微觀影像之下的故事。