食物改變腸內菌

• 作者／賴昭正｜前清大化學系教授、系主任、所長；合創科學月刊

我擔心人工智慧可能會完全取代人類。如果人們能設計電腦病毒，那麼就會有人設計出能夠自我改進和複製的人工智慧。 這將是一種超越人類的新生命形式。

——史蒂芬．霍金（Stephen Hawking）　英國理論物理學家

大約在八十年前，當第一台數位計算機出現時，一些電腦科學家便一直致力於讓機器具有像人類一樣的智慧；但七十年後，還是沒有機器能夠可靠地提供人類程度的語言或影像辨識功能。誰又想到「人工智慧」（Artificial Intelligent，簡稱 AI）的能力最近十年突然起飛，在許多（所有？）領域的測試中擊敗了人類，正在改變各個領域——包括假新聞的製造與散佈——的生態。

圖形處理單元（graphic process unit，簡稱 GPU）是這場「人工智慧」革命中的最大助手。它的興起使得九年前還是個小公司的 Nvidia（英偉達）股票從每股不到 $5，上升到今天（5 月 24 日）每股超過 $1000（註一）的全世界第三大公司，其創辦人（之一）兼首席執行官、出生於台南的黃仁勳（Jenson Huang）也一躍成為全世界排名 20 內的大富豪、台灣家喻戶曉的名人！可是多少人了解圖形處理單元是什麼嗎？到底是時勢造英雄，還是英雄造時勢？

在回答這問題之前，筆者得先聲明筆者不是學電腦的，因此在這裡所能談的只是與電腦設計細節無關的基本原理。筆者認為將原理轉成實用工具是專家的事，不是我們外行人需要了解的；但作為一位現在的知識分子或公民，了解基本原理則是必備的條件：例如了解「能量不滅定律」就可以不用仔細分析，即可判斷永動機是騙人的；又如現在可攜帶型冷氣機充斥市面上，它們不用往室外排廢熱氣，就可以提供屋內冷氣，讀者買嗎？

CPU 與 GPU

不管是大型電腦或個人電腦都需具有「中央處理單元」（central process unit，簡稱 CPU）。CPU 是電腦的「腦」，其電子電路負責處理所有軟體正確運作所需的所有任務，如算術、邏輯、控制、輸入和輸出操作等等。雖然早期的設計即可以讓一個指令同時做兩、三件不同的工作；但為了簡單化，我們在這裡所談的工作將只是執行算術和邏輯運算的工作（arithmetic and logic unit，簡稱 ALU），如將兩個數加在一起。在這一簡化的定義下，CPU 在任何一個時刻均只能執行一件工作而已。

在個人電腦剛出現只能用於一般事物的處理時，CPU 均能非常勝任地完成任務。但電腦圖形和動畫的出現帶來了第一批運算密集型工作負載後，CPU 開始顯示心有餘而力不足：例如電玩動畫需要應用程式處理數以萬計的像素（pixel），每個像素都有自己的顏色、光強度、和運動等, 使得 CPU 根本沒辦法在短時間內完成這些工作。於是出現了主機板上之「顯示插卡」來支援補助 CPU。

1999 年，英偉達將其一「具有集成變換、照明、三角形設定／裁剪、和透過應用程式從模型產生二維或三維影像的單晶片處理器」（註二）定位為「世界上第一款 GPU」，「GPU」這一名詞於焉誕生。不像 CPU，GPU 可以在同一個時刻執行許多算術和邏輯運算的工作，快速地完成圖形和動畫的變化。

依序計算和平行計算

一部電腦 CPU 如何計算 7×5+6/3 呢？因每一時刻只能做一件事，所以其步驟為：

• 計算 7×5；
• 計算 6/3；
• 將結果相加。

總共需要 3 個運算時間。但如果我們有兩個 CPU 呢？很多工作便可以同時（平行）進行：

• 同時計算 7×5 及 6/3；
• 將結果相加。

只需要 2 個運算時間,比單獨的 CPU 減少了一個。這看起來好像沒節省多少時間，但如果我們有 16 對 a×b 要相加呢？單獨的 CPU 需要 31 個運算的時間（16 個 × 的運算時間及 15 個 + 的運算時間），而有 16 個小 CPU 的 GPU 則只需要 5 個運算的時間（1 個 × 的運算時間及 4 個 + 的運算時間）！

現在就讓我們來看看為什麼稱 GPU 為「圖形」處理單元。圖一左圖《我愛科學》一書擺斜了，如何將它擺正成右圖呢？ 一句話：「將整個圖逆時針方向旋轉 θ 即可」。但因為左圖是由上百萬個像素點（座標 x, y）組成的，所以這句簡單的話可讓 CPU 忙得不亦樂乎了：每一點的座標都必須做如下的轉換

x’ = x cosθ + y sinθ

y’ = -x sinθ+ y cosθ

即每一點均需要做四個 × 及兩個 + 的運算！如果每一運算需要 10^-6 秒，那麼讓《我愛科學》一書做個簡單的角度旋轉，便需要 6 秒，這豈是電動玩具畫面變化所能接受的？

人類的許多發明都是基於需要的關係，因此電腦硬件設計家便開始思考：這些點轉換都是獨立的，為什麼我們不讓它們同時進行（平行運算，parallel processing）呢？於是專門用來處理「圖形」的處理單元出現了——就是我們現在所知的 GPU。如果一個 GPU 可以同時處理 10⁶ 運算，那上圖的轉換只需 10^-6 秒鐘！

GPU 的興起

GPU 可分成兩種：

• 整合式圖形「卡」（integrated graphics）是內建於 CPU 中的 GPU，所以不是插卡，它與 CPU 共享系統記憶體，沒有單獨的記憶體組來儲存圖形／視訊，主要用於大部分的個人電腦及筆記型電腦上；早期英特爾（Intel）因為不讓插卡 GPU 侵蝕主機的地盤，在這方面的研發佔領先的地位，約佔 68% 的市場。
• 獨立顯示卡（discrete graphics）有不與 CPU 共享的自己專用內存；由於與處理器晶片分離，它會消耗更多電量並產生大量熱量；然而，也正是因為有自己的記憶體來源和電源，它可以比整合式顯示卡提供更高的效能。

2007 年，英偉達發布了可以在獨立 GPU 上進行平行處理的軟體層後，科學家發現獨立 GPU 不但能夠快速處理圖形變化，在需要大量計算才能實現特定結果的任務上也非常有效，因此開啟了為計算密集型的實用題目編寫 GPU 程式的領域。如今獨立 GPU 的應用範圍已遠遠超出當初圖形處理，不但擴大到醫學影像和地震成像等之複雜圖像和影片編輯及視覺化，也應用於駕駛、導航、天氣預報、大資料庫分析、機器學習、人工智慧、加密貨幣挖礦、及分子動力學模擬（註三）等其它領域。獨立 GPU 已成為人工智慧生態系統中不可或缺的一部分，正在改變我們的生活方式及許多行業的遊戲規則。英特爾在這方面發展較遲，遠遠落在英偉達（80%）及超微半導體公司（Advance Micro Devices Inc.，19%，註四）之後，大約只有 1% 的市場。

事實上現在的中央處理單元也不再是真正的「單元」，而是如圖二可含有多個可以同時處理運算的核心（core）單元。GPU 犧牲大量快取和控制單元以獲得更多的處理核心，因此其核心功能不如 CPU 核心強大，但它們能同時高速執行大量相同的指令，在平行運算中發揮強大作用。現在電腦通常具有 2 到 64 個核心；GPU 則具有上千、甚至上萬的核心。

結論

我們一看到《我愛科學》這本書，不需要一點一點地從左上到右下慢慢掃描,即可瞬間知道它上面有書名、出版社等，也知道它擺斜了。這種「平行運作」的能力不僅限於視覺，它也延伸到其它感官和認知功能。例如筆者在清華大學授課時常犯的一個毛病是：嘴巴在講，腦筋思考已經不知往前跑了多少公里，常常為了追趕而越講越快，將不少學生拋到腦後！這不表示筆者聰明，因為研究人員發現我們的大腦具有同時處理和解釋大量感官輸入的能力。

人工智慧是一種讓電腦或機器能夠模擬人類智慧和解決問題能力的科技，因此必須如人腦一樣能同時並行地處理許多資料。學過矩陣（matrix）的讀者應該知道，如果用矩陣和向量（vector）表達，上面所談到之座標轉換將是非常簡潔的（註五）。而矩陣和向量計算正是機器學習（machine learning）演算法的基礎！也正是獨立圖形處理單元最強大的功能所在！因此我們可以了解為什麼 GPU 會成為人工智慧開發的基石：它們的架構就是充分利用並行處理，來快速執行多個操作，進行訓練電腦或機器以人腦之思考與學習的方式處理資料——稱為「深度學習」（deep learning）。

黃仁勳在 5 月 22 日的發布業績新聞上謂：「下一次工業革命已經開始了：企業界和各國正與英偉達合作，將價值數萬億美元的傳統資料中心轉變為加速運算及新型資料中心——人工智慧工廠——以生產新商品『人工智慧』。人工智慧將為每個產業帶來顯著的生產力提升，幫助企業降低成本和提高能源效率，同時擴大收入機會。」

附錄

人工智慧的實用例子：下面一段是微軟的「copilot」代書、谷歌的「translate」代譯之「one paragraph summary of GPU and AI」。讀完後，讀者是不是認為筆者該退休了？

GPU（圖形處理單元）和 AI（人工智慧）之間的協同作用徹底改變了高效能運算領域。GPU 具有平行處理能力，特別適合人工智慧和機器學習所需的複雜資料密集運算。這導致了影像和視訊處理等領域的重大進步，使自動駕駛和臉部辨識等技術變得更加高效和可靠。NVIDIA 開發的平行運算平台 CUDA 進一步提高了 GPU 的效率，使開發人員能夠透過將人工智慧問題分解為更小的、可管理的、可同時處理的任務來解決這些問題。這不僅加快了人工智慧研究的步伐，而且使其更具成本效益，因為 GPU 可以在很短的時間內執行與多個 CPU 相同的任務。隨著人工智慧的不斷發展，GPU 的角色可能會變得更加不可或缺，推動各產業的創新和新的可能性。大腦透過神經元網路實現這一目標，這些神經元網路可以獨立但有凝聚力地工作，使我們能夠執行複雜的任務，例如駕駛、導航、觀察交通信號、聽音樂並同時規劃我們的路線。此外，研究表明，與非人類動物相比，人類大腦具有更多平行通路，這表明我們的神經處理具有更高的複雜性。這個複雜的系統證明了我們認知功能的卓越適應性和效率。我們可以一邊和朋友聊天一邊走在街上，一邊聽音樂一邊做飯，或一邊聽講座一邊做筆記。人工智慧是模擬人類腦神經網路的科技，因此必須能同時並行地來處理許多資料。研究人員發現了人腦通訊網路具有一個在獼猴或小鼠中未觀察獨特特徵：透過多個並行路徑傳輸訊息,因此具有令人難以置信的多任務處理能力。

註解

（註一）當讀者看到此篇文章時，其股票已一股換十股，現在每一股約在 $100 左右。

（註二）組裝或升級過個人電腦的讀者或許還記得「英偉達精視 256」（GeForce 256）插卡吧?

（註三）筆者於 1984 年離開清華大學到 IBM 時，就是參加了被認為全世界使用電腦時間最多的量子化學家、IBM「院士（fellow）」Enrico Clementi 的團隊：因為當時英偉達還未有可以在 GPU 上進行平行處理的軟體層，我們只能自己寫軟體將 8 台中型電腦（非 IBM 品牌！）與一大型電腦連接來做平行運算，進行分子動力學模擬等的科學研究。如果晚生 30 年或許就不會那麼辛苦了?

（註四）補助個人電腦用的 GPU 品牌到 2000 年時只剩下兩大主導廠商：英偉達及 ATI（Array Technology Inc.）。後者是出生於香港之四位中國人於 1985 年在加拿大安大略省成立，2006 年被超微半導體公司收購，品牌於 2010 年被淘汰。超微半導體公司於 2014 年 10 月提升台南出生之蘇姿豐（Lisa Tzwu-Fang Su）博士為執行長後，股票從每股 $4 左右，上升到今天每股超過 $160，其市值已經是英特爾的兩倍，完全擺脫了在後者陰影下求生存的小眾玩家角色，正在挑戰英偉達的 GPU 市場。順便一題：超微半導體公司現任總裁（兼 AI 策略負責人）為出生於台北的彭明博（Victor Peng）；與黃仁勳及蘇姿豐一樣，也是小時候就隨父母親移居到美國。

（註五）或。

延伸閱讀

• 「熱力學與能源利用」，《科學月刊》，1982 年 3 月號；收集於《我愛科學》（華騰文化有限公司，2017 年 12 月出版），轉載於「嘉義市政府全球資訊網」。
• 「網路安全技術與比特幣」，《科學月刊》，2020 年 11 月號；轉載於「善科教育基金會」的《科技大補帖》專欄。

• Bacillus cohnii 　 
• 科氏芽孢桿菌
• 形狀：圓
• 直徑：0.6 至 0.7 微米
• 前進：使用布滿細胞表面的鞭毛

會產生石灰的細菌

細菌不僅可以用於生產食物或提煉金屬，還可以用來建造橋樑和房屋。

例如科氏芽孢桿菌，這是一種一點都不起眼，但會產生石灰的細菌。它喜歡鹼性的生活環境，像是酸鹼值可達八的馬糞裡。但它也生活在鹼性更強的環境，全世界都有其蹤跡，甚至在歐洲、非洲、南美、土耳其的鹼湖裡，它會利用溶在湖裡的碳酸鹽產生石灰。

此細菌最初是在一九九○年代初期，德國微生物及細胞培養保藏中心的細菌學家在尋找偏好鹼性環境的新菌種時所發現，當時的土壤樣本來自一個鹼性土壤的牧場，裡面還殘留著馬糞。

科氏芽孢桿菌除了能夠忍受酸鹼值超過十二的強鹼，相當於氣味刺鼻的氨水的酸鹼值，還能形成孢子渡過長時間的乾旱期。細菌孢子的特性是具有極強的抵抗力，可以存活數十年或數百年，在特定的條件下甚至超過數百萬年（球形離胺酸芽孢桿菌（→ 78頁）還有發芽的能力。

科氏芽孢桿菌的名字源自於德國細菌學家費迪南．尤利烏斯．科恩（Ferdinand Julius Cohn），細菌學的奠基者，也是一八七二年第一個鑑識出芽孢桿菌屬這種小桿形細菌的學者。

研發能「自行修復」的混凝土

科氏芽孢桿菌能生活在鹼性環境中，能產生石灰，孢子經過長時間還具有發芽能力。結合這三種特性，令建築業對之產生興趣。一位荷蘭微生物學家專門研究會產生石灰的細菌，並嘗試研發出一種能自行修復的混凝土。

他的做法是將細菌孢子與銨鹽、磷酸鹽及養分混合在一起，封裝於黏土球裡，然後將這粒只有幾公厘大小的顆粒加入強鹼性的混凝土中。混凝土硬化後若一直保持緊密，便無事發生。但如果出現裂縫，開始長時間滲水，細菌孢子就會開始萌發。當細菌繁殖分裂，會消耗添加進去的物質，並不斷產生碳酸鈣填補裂縫。一道幾公釐寬的裂縫，只需數天時間即可修補完畢。

如此一來，科氏芽孢桿菌就可以解決混凝土結構出現裂縫的難題，否則定期必須進行的繁複維修，造成的損失可高達數十億歐元。除此之外，此細菌也能用在保護現存的建築物，在噴塗混凝土或修復液中皆已測試添加此細菌，用在已出現細微裂縫的建築構件上。

不過，此項產品至今尚未成熟，黏土顆粒仍然占據太多空間，進而影響混凝土的穩定性。還有載體材質、養分及混凝土之間的交互作用，以及孢子平均分布與釋放，與石灰形成的速度及過程等等，都還在改良中。如今，研究人員也測試其他能形成石灰的細菌是否適用。不過無論如何，科氏芽孢桿菌可說是混凝土生物修復劑的先鋒。

科氏芽孢桿菌這類會產生石灰的細菌，現在也運用在其他目的上。一家德國公司利用它來黏走採礦產生的灰塵。方法是將細菌加入培養液裡，灑在布滿灰塵的泥土上，六至四十八小時內就會產生石灰，將灰塵顆粒黏在一起形成砂岩，即固化灰塵。從前為了抑制灰塵，礦業公司必須使用大量的水，如今，藉由細菌的幫忙，就可以省下這些水了。

——本文摘自《細菌群像：50種微小又頑強，帶領人類探索生命奧祕，推動科學前進的迷人生物》，2023 年 ３ 月，麥田出版，未經同意請勿轉載。

治療血癌的醫療新科技 CAR-T，是一種把 T 細胞做成活的藥品，釋放到身體內治療癌症的新療法，能夠把血液和淋巴系統裡的癌細胞清理得乾乾淨淨。

2022 年 11 月出現了一種新的免疫療法，目前已通過人體臨床一期試驗。其能夠攻克肺癌、乳癌、大腸癌等會長出實體腫瘤的癌症，而這些實體癌就是目前 CAR-T 還難以突破的瓶頸。

究竟這是什麼樣的療法？有沒有副作用呢？又有哪些障礙等待突破？

可以治療哪些癌症

這次公開的新醫療技術還沒有全球一致的名稱，我們暫時先採用生醫領域對這類操控 T 細胞科技的俗稱：個人化 T 細胞受體 T 細胞療法（personalized TCR T-cell therapies；本文使用「TCR-T 療法」稱之），目前已通過人體臨床一期試驗，其結果發表於《Nature》期刊。

TCR 為 T 細胞受體（T cell receptor）的縮寫，是位在細胞表面的一種蛋白質。T 細胞則是人體白血球的一種，可以將其比喻成一批 24 小時在體內巡邏的軍隊，T 細胞會使用 TCR 來分辨正常細胞和外來異物，一旦偵測到病毒、細菌或癌細胞，就會馬上發動攻擊，把它們殺掉。

接著，我們進一步來看《Nature》上的 TCR-T 人體試驗報告。結果表明，一期臨床試驗總共治療 16 位病人，其中 5 個人腫瘤大小維持不變或縮小了一點，11 個人的腫瘤還是繼續長大。

看到這結果你可能會想：效果明明很差啊！

是這樣的，TCR-T 療法對於專業人士來說，有三大看點：

1. 這 16 名患者都是實體癌症的患者，實體腫瘤是目前各種細胞療法公認，最難攻克的敵人，而且佔了超過九成的所有癌症患者人數。
2. 受試病人的癌症種類分散：11 人是大腸直腸癌、2 人是乳癌，肺癌、卵巢癌、皮膚惡性黑色素瘤各 1 人。
3. 治療後的病理檢查證實，TCR-T 療法使用的改造 T 細胞有聚集在腫瘤組織，並且留下了發動攻擊的痕跡。也就是說，TCR-T 確實能向導向飛彈一樣，準確追蹤癌細胞，而且不只追得到，還能展開轟炸！

這次的人體臨床試驗是為了確定 TCR-T 療法的安全性，因此先使用較低的劑量來治療；試驗結果驗證了其可行性，副作用也在可接受範圍內。故接下來的目標為調整出最佳劑量和確認治療條件，且有機會成為泛用型的療法，可治療多種癌症，不侷限於只能針對單一癌種。

製作原理與方法

TCR-T 療法可謂「基因工程＋數位科技」攜手合作的成果。

概略來說，TCR-T 是融合了兩股力量才能實現的：一為電腦的演算法，用來推測要怎樣修改 T 細胞裡的特定基因；另一個是基因剪刀 CRISPR-Cas9，按照計算出來的結果去編輯細胞基因。

CRISPR 是這幾年非常熱門的基因編輯技術，簡單來說，這項技術運用了一套特殊的蛋白質加上核酸標記，能夠準確的切下一小段 DNA 序列，然後嵌入人工設計的 DNA；在這裡，我們需要改寫的就是 TCR 的基因。

人體的細胞會把自己內部製造、或是外來入侵的蛋白質用酵素切碎成片段，接著把這些碎片搬運到細胞表面，放置在一種叫做「第一型主要組織相容性複合物」（Major Histocompatibility Complex class I；簡稱 MHC-I）的分子的頂端。T 細胞會用 TCR 去判讀 MHC-I，如果發現某個細胞表面出現異常的碎片，便會判斷這個細胞已經被病毒、細菌感染或發生病變，馬上出手清除。

TCR-T 療法便是用人工去改寫 T 細胞裡的 TCR 基因，使轉譯出來的 TCR 蛋白質分子結構發生變化，讓 T 細胞變得能夠認出癌細胞碎片，消滅掉腫瘤細胞。

製造 TCR-T 和進行治療的過程相當繁複，可拆解成 8 個步驟：

1. 從患者身上抽血，並切下一小部分腫瘤組織，利用 DNA 定序，比對人體細胞和癌細胞的 DNA，找出腫瘤細胞的突變。
2. 建一個 DNA 資料庫收錄這些腫瘤細胞突變，接著設計演算法，來預測哪些突變產生的蛋白質碎片最可能「挑釁」到 T 細胞，激起免疫反應。
3. 從患者的血液樣本裡篩選 T 細胞，目標是找出 T 細胞帶有、能對這些蛋白質碎片產生反應的 TCR。
4. 截錄這些 TCR 的基因片段，加以微調、複製。
5. 用 CRISPR-Cas9 來改造沒有攻擊癌細胞能力的 T 細胞，插進新的 TCR 基因片段。
6. 把這批改造後的 T 細胞放進培養槽，分裂繁殖成更大的數量，接著冷凍儲存。
   這時製備作業就已經完成，相當於養了一批腫瘤特種部隊，專門去獵殺癌細胞，接下來就是治療患者的階段了。
7. 先讓患者接受化療，減少體內免疫細胞的數量。
8. 把改造過的 T 細胞解凍注射進患者體內，觀察破壞腫瘤的療效，同時也要留意 T 細胞可能引發的副作用。

而 TCR-T 有可能導致的副作用有：「細胞激素症候群」或「神經毒性症候群」，例如受試病人中就有人因為細胞激素上升而發燒，也有 1 人發生腦炎，走路和寫字都困難。

新 CAR-T 療法持續進化

若將 CAR-T 和 TCR-T 比較，可以把 CAR-T 想像成是 T 細胞直接加裝追蹤系統的外掛，提升命中機會；而 TCR-T 則像是精準育種後的 T 細胞，挑選出有效的基因，用來修飾 T 細胞，強化原本就有的火力，讓它發揮得更好。

CAR-T 療法亦持續突破，不斷進化出新型態的技術。現在已經發展出一種新技術，把一批 CAR-T 細胞封裝在特製的水凝膠裡面，其內還摻著能提高細胞活性的細胞刺激因子，打進人體後會慢慢崩解融化，釋放出裡面的 CAR-T 細胞；該技術發表在 2022 年 4 月的《Science》。

CAR-T 療法原始的做法是：把 CAR-T 細胞用吊點滴的方式注射到靜脈血管裡，順著血液循環去攻擊癌細胞；但是這樣做，CAR-T 細胞可能在人體環境裡面不斷消耗掉活力，如果攻擊對象是實體腫瘤的話，很容易後繼無力，沒辦法消滅掉腫瘤。此外，實體腫瘤還有各種方法來武裝自己，例如：改變腫瘤微環境來抑制 CAR-T 細胞的活性。

有了水凝膠封裝的方式，就可以緩緩一直釋放出 CAR-T 細胞，把細胞濃度維持在一定的範圍內，並且不斷釋出刺激因子，提升細胞活性，等於和腫瘤打持久戰，一點一滴把實體腫瘤瓦解掉。

還有一種對策：讓 CAR-T 細胞自帶興奮劑。

在腫瘤微環境之中，除缺乏氧氣外，腫瘤本身還會分泌出許多化學物質，抑制了 CAR-T 細胞的活性。

解決方法就是：在 CAR-T 細胞中再插進一段基因，讓細胞表面多長出另一種蛋白質，一旦碰觸到癌細胞，就會啟動 T 細胞裡的細胞激素分泌機制，這種細胞激素對於 T 細胞來說就如同興奮劑，能夠提升活性。

也就是說，CAR-T 一邊在奮力廝殺的時候，一邊還自己分泌能夠刺激自己興奮的物質，強化攻擊力和延長續航力，使 CAR-T 能夠破壞實體腫瘤；這項研究也於 2022 年底發表在《Science》。

隨著醫學科技進步，不論是 CAR-T 還是 TCR-T，是否能達成剷除實體腫瘤的終極目標、治好疾病，二者的發展令人期待。

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參考資料

1. Foy, S.P., Jacoby, K., Bota, D.A. et al. Non-viral precision T cell receptor replacement for personalized cell therapy. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05531-1
2. Grosskopf, A. K. et al. Delivery of CAR-T Cells in a Transient Injectable Stimulatory Hydrogel Niche Improves Treatment of Solid Tumors. Science Advances (2022), 8(14). https://doi.org/10.1126/sciadv.abn8264

攝取的食物種類，將可能影響動物體內腸內菌的組成。那麼，腸道疾病的發生，是否與飲食習慣有關呢？

程樹德

西曆1831 年夏，年輕的達爾文（Charles Robert Darwin, 1809~1882）剛從劍橋大學神學院畢業。當時他還不想立刻進入教會，實習如何當執事或牧師，於是就趁空陪著老師賽吉維克（Adam Sedgwick, 1785~1873）到蘇格蘭做地質調查。幾週後，達爾文回到家中，見桌上靜靜擺著植物學老師韓士婁（John Stevens Henslow, 1796~1861）的信，告訴他一個探險的好機會：有一位年輕有為的海軍艦長費茲羅（Robert FitzRoy, 1805~1865），為了上級所派任務，即將前往南美洲南部與西部的智利、祕魯，並及於太平洋諸島，進行內陸及海岸的測繪；而他倒是誠心地邀請一位牛津或劍橋畢業的博物學家上船，期盼能對各地動植物及地質，進行深入蒐集。

小獵犬號啟程與演化論的萌芽

私邀非軍職平民上軍艦，這是怎麼回事？19世紀30年代，正是鴉片戰爭前夕，英帝國雖已經以鴉片毒害中國人許久，並賺走了大量的金銀，但尚未能順利地打敗並掠奪中國；反倒是其皇家海軍，在過去的兩百多年裡，依次擊敗西班牙、荷蘭以及法國海軍，儼然稱霸世界三大洋。為了持續這海上優勢，其海軍總部且不時派出軍艦，到全球各海域蒐集氣象水文及沿海資料，製作航海用地圖及海圖，以便貿易及戰爭時使用，而剛畢業的達爾文，正好遇上了即將啟航的「小獵犬號」。

根據英國海軍的規定，隨船的軍醫，自然就兼任了自然學家，當然小獵犬號上本來就有位編制內的軍醫，叫麥考密（Robert McKormick），他為了當軍醫，還曾認真學過動植物標本製作法，也算是個稱職的人，費茲羅何以還堅決再私邀一位呢？

原來英國海軍傳統，要求船長不能與屬下有任何社交，這是維持權威的一種作法。在那孤獨的海上，賦予船長獨裁的權利，該是西方文化內，由一位暴烈的頭頭，率領一群虎狼般夥計，進行強盜或打仗等暴力事業時，常用的規範吧！

而年方26的歲的費茲羅，當也深知，長期缺乏社交，不能與人放鬆地接觸交往，對一位船長而言，心理上折磨極大，而小獵犬號的前一位船長，就是因三年遠航，致精神崩潰而舉槍自殺。何況費茲羅心中很清楚，費氏家族有遺傳性的精神異常傾向，像他舅舅，曾當過英帝國外相的凱塞瑞子爵（Viscount Castlereagh, 1769~1822），就是因發狂而切喉自殺的。

故費茲羅要額外聘一位紳士級自然學家上船，是要為他在吃飯時，找個伴，陪他吃船上的每一頓飯。費茲羅想藉此逃避因孤獨而精神崩潰，然而他邀到了一位曠世奇才上船，其所帶來的「副作用」卻是他所始料未及的。這位陪著吃飯，聽船長高談闊論的溫柔紳士，反而因為這5年田野的經驗，醞釀出了演化及天擇理論，而這正是篤信基督教及創世論的費茲羅難以容忍的。

也許達爾文於1859年出版《物種起源》一書的舉動，始終讓費茲羅船長深深懊悔。因為1860年，牛津舉辦「英國科學促進會」之年會時，牛津大主教瑋柏福（Samuel Wilberforce ,1805~1873）大肆攻擊「演化」，而演化論支持者赫胥黎（Thomas Henry Huxley ,1825~1895）奮起反擊，在群情喧騰中，已晉升少將的費茲羅卻高舉聖經，追逐群眾，高喊「聖經、聖經」。五年後，他割喉自殺。

探索腸內菌的變化

時至今日，演化論已然成為生物學的核心思想之一，現代人也逐漸了解到，微生物的演化與人體健康關係密切。有人陪著進餐，心情確實愉快些，但不管有沒有人相伴，當吃飯時，在我們的腸道裡，可是有著數兆的微生物，正等著分享美食！接下來，我們便來談談食物如何影響腸道內與寄主共生的細菌。

在前幾期的專欄中（見2012年四月號，〈腸內菌，玄機多！〉一文），筆者曾報導，腸內菌可以幫動物身體消化某些植物多醣，提供小分子給寄主當能源，故有腸內菌的實驗鼠，與沒腸內菌的無菌鼠相比，體態要胖些，體脂肪多了40％。並且，胖鼠與瘦鼠體內的腸內菌明顯不同。最近Nature期刊出現了一篇由芝加哥大學張尤金（Eugene B. Chang）實驗室發出的成果，顯示寄主所吃的食物種類，能影響腸內菌的種類，而吃了某些飽和油脂，更有可能引發發炎性腸病（Inflammatory Bowel Disease），這使得寄主與腸內菌之互動，更為精彩。

西方食物，尤其美式食物，脂肪比例達到40％左右，這麼高比例的油脂，恐怕也非人類在整個舊石器時代（從250~1萬年前農業文化興起之前）的典型食物比例。故張尤金的小組設計了三種膳食：低脂、飽和高脂肪（牛乳脂肪或是豬油）、不飽和的高脂（有許多雙鍵的紅花油，safflower oil），以之餵食高純度品系無特殊病原存在的小鼠（C57 BL16）及基因改造鼠（將上品系小鼠的兩份10號介白素基因均皆剔除了），高脂的各組，脂肪提供37％總熱量，自21天後，開始分析，止於第24週。

首先看腸內菌種類有無變化，張尤金取小鼠盲腸或糞便內細菌，抽取其核酸，用高速定序機器，定出大量細菌的分類歸屬。他們發現，低脂食物讓小鼠腸內，格蘭氏陽性菌（Firmicutes）的種類增加，然而紅花油及牛奶脂肪卻讓類桿菌 （Bacteroides）大增，但又減少格蘭氏陽性菌種類；最有趣的，倒是只有牛奶脂肪增加了華氏喜膽汁菌（ Bilophila wadsworthia），使之高達6％。

牛奶中的脂肪，增加了腸道疾病風險？

華氏喜膽汁菌屬於真細菌域中，最大的分支，變形菌門（Proteobacteria）內第四綱（Deltaproteobacteria）。它是厭氧的，它能還原亞硫酸根，並很能激發寄主免疫反應，它在健康人腸內難以測得，但在盲腸炎及其他小腸的炎症中就出現了，這就引發不少學者的側目，是否它是這些病的元兇呢？

研究小組檢驗的第二項目，是大腸炎的比例。對沒有10號介白素突變的野生種小鼠而言，三種膳食，均不引發大腸炎，但對10號介白素基因剔除鼠而言，低脂食品中有25~30％的自發率，這是這種品系的最低狀態，牛奶脂肪讓60％小鼠患大腸炎（這是食用6個月後的總計），但多重不飽和的紅花油組，卻與低脂肪組相似，沒有額外引發大腸炎。

介白素是蛋白質的信號分子，由一種淋巴細胞分泌，藉此影響別種淋巴細胞的行為，這行為可以是分子層次，即讓基因提高表現量，或是整體層次，即讓細胞有方向地運動。第1 0號介白素主要由單核球（monocytes）分泌，有多重調節免疫活動及降低發炎的效果，尤其對腸道內免疫反應有調節效果，即能對抗過度之免疫反應，所以把兩份10號介白素基因都剔除的小老鼠，會有自發的大腸炎。

張氏小組這一系列檢驗，指出吃很多牛奶脂肪，可讓這華氏喜膽汁菌大增，也讓基因有缺陷的老鼠，患大腸炎的比例增加一倍多，兩者間的相關性，是否即為因果關係呢？即是否華氏菌能突破腸黏膜，進而造成發炎潰瘍呢？

合理的下一步實驗，您一定猜到了！就是讓基因剔除鼠，先沒有任何腸內菌，再餵以三種不同食物，再用灌食的方法，將純種華氏喜膽汁菌注入可憐小鼠的食道內，五週後檢查鼠糞或盲腸，看純菌可曾安穩地住在腸道內。他們先灌了一億隻活菌進去，五週後在低脂及紅花油組老鼠盲腸中，找不到活菌，顯示只有牛奶脂肪能支持喜膽汁菌在腸內建立根據地。

而牛奶加華氏菌可讓大腸炎指數上升，由1以下上升至3左右。這發炎反應，可由丙種干擾素（Interferon γ）及第12號介白素在腸繫膜淋巴結或樹枝狀細胞內的增加看出端倪，依免疫學標準判斷，他們認為這是由第一號幫手T細胞所引發的免疫反應，也即由於華氏菌進駐腸道，其某種物質能破壞腸黏膜的防禦，以致誘發了T細胞及樹枝狀細胞的免疫反抗，對菌發動反擊，順便引發大腸炎。

飲食習慣，決定腸內菌種類

既然初步建立了華氏菌與大腸炎之因果關係，現在他們要討論牛奶脂肪何能獨厚喜膽汁菌的生長呢？此菌既名叫喜膽汁菌，就非膽汁不長。這深綠色的苦澀膽汁，很能破壞及溶化脂肪膜，一旦細菌或細胞的脂肪細胞膜被溶解了，細胞內容物流出，細胞就死亡，故腸內菌通常早已演化了特殊細緻結構，將膽鹽阻擋於細胞膜外，而何以喜膽汁菌特別喜愛膽汁呢？

這要談到牛磺酸（taurine）了。牛磺酸是一種小的有機酸，有個乙烷的骨幹，一頭加了胺基，另一端是磺酸（Solfonic acid）。它並非胺基酸（即非蛋白質的最小單元），但廣泛存於動物組織內；它在膽汁內存量多，可結合膽酸，而成牛黃膽酸，另外也扮演抗氧化、調節滲透壓、穩定細胞膜等諸功能，故增強精力飲料中，常大肆吹噓牛磺酸的效果。

由於牛磺酸有個氧化態的硫原子，故喜膽汁菌極喜歡牛磺酸，將它拿入細菌內，當其電子傳送鏈的最後電子接受者，副產物即為硫化氫，這由喜膽汁菌所排出的硫化氫，是否即為殺腸壁細胞之元兇？可能性很大，但有待未來實驗呢！

張尤金的團隊知道，別人曾報導過，由於牛奶脂肪比較厭水，因此喝牛奶後，會刺激肝多分泌牛磺酸，以此結合膽酸，形成牛黃膽酸，其乳化牛奶脂肪能力增強，方能吸收入小腸內。他們第三項實驗，即要證實：老鼠吃了三種不同食物後，其膽汁內的牛磺膽酸是否不同量呢？

這可以先餵小鼠三種食物五週，然後取膽汁，以質譜儀偵測所含的牛磺膽酸量，果然其含量由低脂食物的30％，到紅花油食物之40％多，至牛奶脂肪組的90％，支持他們的假設，即牛奶脂肪能強力刺激牛磺膽酸分泌。

其最後一系列實驗，首先要試驗，在培養皿內，牛磺膽酸能否支持喜膽汁菌生長，進一步，若無菌鼠腹中，只給低脂食物及灌以華氏菌，就可以鑑驗是否純粹的牛磺膽鹽或別種膽鹽，能幫助華氏菌在腸內定居。

這兩項實驗都指出：的確，華氏菌在培養皿或鼠腸裡，一定要有牛磺膽酸才能生存。張氏小團隊一系列實驗，環環相扣，建立了他們的主要論點，即動物吃的食物，會決定何種腸內菌能生長，而某些腸內菌生長後，反破壞腸壁，導致嚴重發炎或潰瘍。

由這個小鼠實驗，作者們很快想到，西方飲食不但脂肪比例高，而且牛奶用量大。人類除了飲用鮮奶，還使用奶油及乳酪於多種食品中。而包含潰瘍性結腸炎及克隆氏症的所謂發炎性腸症（inflammatory bowel disease），在西方過去半世紀持續增加，連台灣的發病率也高昇，達到萬分之二點五；是否即因飲食西化而來，當然除了增食牛奶脂肪外，還要有遺傳上的傾向，方可能導致腸子發炎。

作者們一下子捉住三個因素：牛奶、華氏菌、抗發炎介白素之缺失，可以說，為發炎性腸炎之研究，做了重大的突破。

參考資料

1. Devkota, S. et al., Dietary-fat-induced taurocholic acidpromotes pathobiont expansion and colitis in Il10-/-mice, Nature, Vol. 487: 104-108, 2012.

程樹德任教陽明大學微免所

原文發表於科學月刊第四十三卷第八期