0

0
0

文字

分享

0
0
0

食物改變腸內菌

科學月刊_96
・2012/08/19 ・4013字 ・閱讀時間約 8 分鐘 ・SR值 551 ・八年級

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

攝取的食物種類,將可能影響動物體內腸內菌的組成。那麼,腸道疾病的發生,是否與飲食習慣有關呢?

程樹德

西曆1831 年夏,年輕的達爾文(Charles Robert Darwin, 1809~1882)剛從劍橋大學神學院畢業。當時他還不想立刻進入教會,實習如何當執事或牧師,於是就趁空陪著老師賽吉維克(Adam Sedgwick, 1785~1873)到蘇格蘭做地質調查。幾週後,達爾文回到家中,見桌上靜靜擺著植物學老師韓士婁(John Stevens Henslow, 1796~1861)的信,告訴他一個探險的好機會:有一位年輕有為的海軍艦長費茲羅(Robert FitzRoy, 1805~1865),為了上級所派任務,即將前往南美洲南部與西部的智利、祕魯,並及於太平洋諸島,進行內陸及海岸的測繪;而他倒是誠心地邀請一位牛津或劍橋畢業的博物學家上船,期盼能對各地動植物及地質,進行深入蒐集。

小獵犬號啟程與演化論的萌芽

私邀非軍職平民上軍艦,這是怎麼回事?19世紀30年代,正是鴉片戰爭前夕,英帝國雖已經以鴉片毒害中國人許久,並賺走了大量的金銀,但尚未能順利地打敗並掠奪中國;反倒是其皇家海軍,在過去的兩百多年裡,依次擊敗西班牙、荷蘭以及法國海軍,儼然稱霸世界三大洋。為了持續這海上優勢,其海軍總部且不時派出軍艦,到全球各海域蒐集氣象水文及沿海資料,製作航海用地圖及海圖,以便貿易及戰爭時使用,而剛畢業的達爾文,正好遇上了即將啟航的「小獵犬號」。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

根據英國海軍的規定,隨船的軍醫,自然就兼任了自然學家,當然小獵犬號上本來就有位編制內的軍醫,叫麥考密(Robert McKormick),他為了當軍醫,還曾認真學過動植物標本製作法,也算是個稱職的人,費茲羅何以還堅決再私邀一位呢?

原來英國海軍傳統,要求船長不能與屬下有任何社交,這是維持權威的一種作法。在那孤獨的海上,賦予船長獨裁的權利,該是西方文化內,由一位暴烈的頭頭,率領一群虎狼般夥計,進行強盜或打仗等暴力事業時,常用的規範吧!

而年方26的歲的費茲羅,當也深知,長期缺乏社交,不能與人放鬆地接觸交往,對一位船長而言,心理上折磨極大,而小獵犬號的前一位船長,就是因三年遠航,致精神崩潰而舉槍自殺。何況費茲羅心中很清楚,費氏家族有遺傳性的精神異常傾向,像他舅舅,曾當過英帝國外相的凱塞瑞子爵(Viscount Castlereagh, 1769~1822),就是因發狂而切喉自殺的。

故費茲羅要額外聘一位紳士級自然學家上船,是要為他在吃飯時,找個伴,陪他吃船上的每一頓飯。費茲羅想藉此逃避因孤獨而精神崩潰,然而他邀到了一位曠世奇才上船,其所帶來的「副作用」卻是他所始料未及的。這位陪著吃飯,聽船長高談闊論的溫柔紳士,反而因為這5年田野的經驗,醞釀出了演化及天擇理論,而這正是篤信基督教及創世論的費茲羅難以容忍的。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

也許達爾文於1859年出版《物種起源》一書的舉動,始終讓費茲羅船長深深懊悔。因為1860年,牛津舉辦「英國科學促進會」之年會時,牛津大主教瑋柏福(Samuel Wilberforce ,1805~1873)大肆攻擊「演化」,而演化論支持者赫胥黎(Thomas Henry Huxley ,1825~1895)奮起反擊,在群情喧騰中,已晉升少將的費茲羅卻高舉聖經,追逐群眾,高喊「聖經、聖經」。五年後,他割喉自殺。

探索腸內菌的變化

時至今日,演化論已然成為生物學的核心思想之一,現代人也逐漸了解到,微生物的演化與人體健康關係密切。有人陪著進餐,心情確實愉快些,但不管有沒有人相伴,當吃飯時,在我們的腸道裡,可是有著數兆的微生物,正等著分享美食!接下來,我們便來談談食物如何影響腸道內與寄主共生的細菌。

在前幾期的專欄中(見2012年四月號,〈腸內菌,玄機多!〉一文),筆者曾報導,腸內菌可以幫動物身體消化某些植物多醣,提供小分子給寄主當能源,故有腸內菌的實驗鼠,與沒腸內菌的無菌鼠相比,體態要胖些,體脂肪多了40%。並且,胖鼠與瘦鼠體內的腸內菌明顯不同。最近Nature期刊出現了一篇由芝加哥大學張尤金(Eugene B. Chang)實驗室發出的成果,顯示寄主所吃的食物種類,能影響腸內菌的種類,而吃了某些飽和油脂,更有可能引發發炎性腸病(Inflammatory Bowel Disease),這使得寄主與腸內菌之互動,更為精彩。

西方食物,尤其美式食物,脂肪比例達到40%左右,這麼高比例的油脂,恐怕也非人類在整個舊石器時代(從250~1萬年前農業文化興起之前)的典型食物比例。故張尤金的小組設計了三種膳食:低脂、飽和高脂肪(牛乳脂肪或是豬油)、不飽和的高脂(有許多雙鍵的紅花油,safflower oil),以之餵食高純度品系無特殊病原存在的小鼠(C57 BL16)及基因改造鼠(將上品系小鼠的兩份10號介白素基因均皆剔除了),高脂的各組,脂肪提供37%總熱量,自21天後,開始分析,止於第24週。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

首先看腸內菌種類有無變化,張尤金取小鼠盲腸或糞便內細菌,抽取其核酸,用高速定序機器,定出大量細菌的分類歸屬。他們發現,低脂食物讓小鼠腸內,格蘭氏陽性菌(Firmicutes)的種類增加,然而紅花油及牛奶脂肪卻讓類桿菌 (Bacteroides)大增,但又減少格蘭氏陽性菌種類;最有趣的,倒是只有牛奶脂肪增加了華氏喜膽汁菌( Bilophila wadsworthia),使之高達6%。

牛奶中的脂肪,增加了腸道疾病風險?

華氏喜膽汁菌屬於真細菌域中,最大的分支,變形菌門(Proteobacteria)內第四綱(Deltaproteobacteria)。它是厭氧的,它能還原亞硫酸根,並很能激發寄主免疫反應,它在健康人腸內難以測得,但在盲腸炎及其他小腸的炎症中就出現了,這就引發不少學者的側目,是否它是這些病的元兇呢?

研究小組檢驗的第二項目,是大腸炎的比例。對沒有10號介白素突變的野生種小鼠而言,三種膳食,均不引發大腸炎,但對10號介白素基因剔除鼠而言,低脂食品中有25~30%的自發率,這是這種品系的最低狀態,牛奶脂肪讓60%小鼠患大腸炎(這是食用6個月後的總計),但多重不飽和的紅花油組,卻與低脂肪組相似,沒有額外引發大腸炎。

介白素是蛋白質的信號分子,由一種淋巴細胞分泌,藉此影響別種淋巴細胞的行為,這行為可以是分子層次,即讓基因提高表現量,或是整體層次,即讓細胞有方向地運動。第1 0號介白素主要由單核球(monocytes)分泌,有多重調節免疫活動及降低發炎的效果,尤其對腸道內免疫反應有調節效果,即能對抗過度之免疫反應,所以把兩份10號介白素基因都剔除的小老鼠,會有自發的大腸炎。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

張氏小組這一系列檢驗,指出吃很多牛奶脂肪,可讓這華氏喜膽汁菌大增,也讓基因有缺陷的老鼠,患大腸炎的比例增加一倍多,兩者間的相關性,是否即為因果關係呢?即是否華氏菌能突破腸黏膜,進而造成發炎潰瘍呢?

合理的下一步實驗,您一定猜到了!就是讓基因剔除鼠,先沒有任何腸內菌,再餵以三種不同食物,再用灌食的方法,將純種華氏喜膽汁菌注入可憐小鼠的食道內,五週後檢查鼠糞或盲腸,看純菌可曾安穩地住在腸道內。他們先灌了一億隻活菌進去,五週後在低脂及紅花油組老鼠盲腸中,找不到活菌,顯示只有牛奶脂肪能支持喜膽汁菌在腸內建立根據地。

而牛奶加華氏菌可讓大腸炎指數上升,由1以下上升至3左右。這發炎反應,可由丙種干擾素(Interferon γ)及第12號介白素在腸繫膜淋巴結或樹枝狀細胞內的增加看出端倪,依免疫學標準判斷,他們認為這是由第一號幫手T細胞所引發的免疫反應,也即由於華氏菌進駐腸道,其某種物質能破壞腸黏膜的防禦,以致誘發了T細胞及樹枝狀細胞的免疫反抗,對菌發動反擊,順便引發大腸炎。

飲食習慣,決定腸內菌種類

既然初步建立了華氏菌與大腸炎之因果關係,現在他們要討論牛奶脂肪何能獨厚喜膽汁菌的生長呢?此菌既名叫喜膽汁菌,就非膽汁不長。這深綠色的苦澀膽汁,很能破壞及溶化脂肪膜,一旦細菌或細胞的脂肪細胞膜被溶解了,細胞內容物流出,細胞就死亡,故腸內菌通常早已演化了特殊細緻結構,將膽鹽阻擋於細胞膜外,而何以喜膽汁菌特別喜愛膽汁呢?

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

這要談到牛磺酸(taurine)了。牛磺酸是一種小的有機酸,有個乙烷的骨幹,一頭加了胺基,另一端是磺酸(Solfonic acid)。它並非胺基酸(即非蛋白質的最小單元),但廣泛存於動物組織內;它在膽汁內存量多,可結合膽酸,而成牛黃膽酸,另外也扮演抗氧化、調節滲透壓、穩定細胞膜等諸功能,故增強精力飲料中,常大肆吹噓牛磺酸的效果。

由於牛磺酸有個氧化態的硫原子,故喜膽汁菌極喜歡牛磺酸,將它拿入細菌內,當其電子傳送鏈的最後電子接受者,副產物即為硫化氫,這由喜膽汁菌所排出的硫化氫,是否即為殺腸壁細胞之元兇?可能性很大,但有待未來實驗呢!

張尤金的團隊知道,別人曾報導過,由於牛奶脂肪比較厭水,因此喝牛奶後,會刺激肝多分泌牛磺酸,以此結合膽酸,形成牛黃膽酸,其乳化牛奶脂肪能力增強,方能吸收入小腸內。他們第三項實驗,即要證實:老鼠吃了三種不同食物後,其膽汁內的牛磺膽酸是否不同量呢?

這可以先餵小鼠三種食物五週,然後取膽汁,以質譜儀偵測所含的牛磺膽酸量,果然其含量由低脂食物的30%,到紅花油食物之40%多,至牛奶脂肪組的90%,支持他們的假設,即牛奶脂肪能強力刺激牛磺膽酸分泌。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

其最後一系列實驗,首先要試驗,在培養皿內,牛磺膽酸能否支持喜膽汁菌生長,進一步,若無菌鼠腹中,只給低脂食物及灌以華氏菌,就可以鑑驗是否純粹的牛磺膽鹽或別種膽鹽,能幫助華氏菌在腸內定居。

這兩項實驗都指出:的確,華氏菌在培養皿或鼠腸裡,一定要有牛磺膽酸才能生存。張氏小團隊一系列實驗,環環相扣,建立了他們的主要論點,即動物吃的食物,會決定何種腸內菌能生長,而某些腸內菌生長後,反破壞腸壁,導致嚴重發炎或潰瘍。

由這個小鼠實驗,作者們很快想到,西方飲食不但脂肪比例高,而且牛奶用量大。人類除了飲用鮮奶,還使用奶油及乳酪於多種食品中。而包含潰瘍性結腸炎及克隆氏症的所謂發炎性腸症(inflammatory bowel disease),在西方過去半世紀持續增加,連台灣的發病率也高昇,達到萬分之二點五;是否即因飲食西化而來,當然除了增食牛奶脂肪外,還要有遺傳上的傾向,方可能導致腸子發炎。

作者們一下子捉住三個因素:牛奶、華氏菌、抗發炎介白素之缺失,可以說,為發炎性腸炎之研究,做了重大的突破。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

參考資料

  1. Devkota, S. et al., Dietary-fat-induced taurocholic acidpromotes pathobiont expansion and colitis in Il10-/-mice, Nature, Vol. 487: 104-108, 2012.

程樹德任教陽明大學微免所

原文發表於科學月刊第四十三卷第八期

文章難易度
科學月刊_96
249 篇文章 ・ 3485 位粉絲
非營利性質的《科學月刊》創刊於1970年,自創刊以來始終致力於科學普及工作;我們相信,提供一份正確而完整的科學知識,就是回饋給讀者最好的品質保證。

0

1
4

文字

分享

0
1
4
蓋房子高手?建築業的未來新星:科氏芽孢桿菌——《細菌群像》
麥田出版_96
・2023/03/12 ・1528字 ・閱讀時間約 3 分鐘

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

  • Bacillus cohnii   
  • 科氏芽孢桿菌
  • 形狀:圓
  • 直徑:0.6 至 0.7 微米
  • 前進:使用布滿細胞表面的鞭毛
科氏芽孢桿菌。圖/《細菌群像》。

會產生石灰的細菌

細菌不僅可以用於生產食物或提煉金屬,還可以用來建造橋樑和房屋。

例如科氏芽孢桿菌,這是一種一點都不起眼,但會產生石灰的細菌。它喜歡鹼性的生活環境,像是酸鹼值可達八的馬糞裡。但它也生活在鹼性更強的環境,全世界都有其蹤跡,甚至在歐洲、非洲、南美、土耳其的鹼湖裡,它會利用溶在湖裡的碳酸鹽產生石灰。

此細菌最初是在一九九○年代初期,德國微生物及細胞培養保藏中心的細菌學家在尋找偏好鹼性環境的新菌種時所發現,當時的土壤樣本來自一個鹼性土壤的牧場,裡面還殘留著馬糞。

科氏芽孢桿菌除了能夠忍受酸鹼值超過十二的強鹼,相當於氣味刺鼻的氨水的酸鹼值,還能形成孢子渡過長時間的乾旱期。細菌孢子的特性是具有極強的抵抗力,可以存活數十年或數百年,在特定的條件下甚至超過數百萬年(球形離胺酸芽孢桿菌(→ 78頁)還有發芽的能力。

科氏芽孢桿菌的名字源自於德國細菌學家費迪南.尤利烏斯.科恩(Ferdinand Julius Cohn),細菌學的奠基者,也是一八七二年第一個鑑識出芽孢桿菌屬這種小桿形細菌的學者。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

研發能「自行修復」的混凝土

科氏芽孢桿菌能生活在鹼性環境中,能產生石灰,孢子經過長時間還具有發芽能力。結合這三種特性,令建築業對之產生興趣。一位荷蘭微生物學家專門研究會產生石灰的細菌,並嘗試研發出一種能自行修復的混凝土。

科學家試圖利用科氏芽孢桿菌研發出能自行修復的混凝土。圖/envatoelements

他的做法是將細菌孢子與銨鹽、磷酸鹽及養分混合在一起,封裝於黏土球裡,然後將這粒只有幾公厘大小的顆粒加入強鹼性的混凝土中。混凝土硬化後若一直保持緊密,便無事發生。但如果出現裂縫,開始長時間滲水,細菌孢子就會開始萌發。當細菌繁殖分裂,會消耗添加進去的物質,並不斷產生碳酸鈣填補裂縫。一道幾公釐寬的裂縫,只需數天時間即可修補完畢。

如此一來,科氏芽孢桿菌就可以解決混凝土結構出現裂縫的難題,否則定期必須進行的繁複維修,造成的損失可高達數十億歐元。除此之外,此細菌也能用在保護現存的建築物,在噴塗混凝土或修復液中皆已測試添加此細菌,用在已出現細微裂縫的建築構件上。

不過,此項產品至今尚未成熟,黏土顆粒仍然占據太多空間,進而影響混凝土的穩定性。還有載體材質、養分及混凝土之間的交互作用,以及孢子平均分布與釋放,與石灰形成的速度及過程等等,都還在改良中。如今,研究人員也測試其他能形成石灰的細菌是否適用。不過無論如何,科氏芽孢桿菌可說是混凝土生物修復劑的先鋒。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

科氏芽孢桿菌這類會產生石灰的細菌,現在也運用在其他目的上。一家德國公司利用它來黏走採礦產生的灰塵。方法是將細菌加入培養液裡,灑在布滿灰塵的泥土上,六至四十八小時內就會產生石灰,將灰塵顆粒黏在一起形成砂岩,即固化灰塵。從前為了抑制灰塵,礦業公司必須使用大量的水,如今,藉由細菌的幫忙,就可以省下這些水了。

——本文摘自《細菌群像:50種微小又頑強,帶領人類探索生命奧祕,推動科學前進的迷人生物》,2023 年 3 月,麥田出版,未經同意請勿轉載。

麥田出版_96
24 篇文章 ・ 15 位粉絲
1992,麥田裡播下了種籽…… 耕耘多年,麥田在摸索中成長,然後努力使自己成為一個以人文精神為主軸的出版體。從第一本文學小說到人文、歷史、軍事、生活。麥田繼續生存、繼續成長,希圖得到眾多讀者對麥田出版的堅持認同,並成為讀者閱讀生活裡的一個重要部分。

0

1
2

文字

分享

0
1
2
對抗實體腫瘤癌症!新型免疫療法與 CAR-T 技術再升級
PanSci_96
・2023/03/12 ・3123字 ・閱讀時間約 6 分鐘

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

治療血癌的醫療新科技 CAR-T,是一種把 T 細胞做成活的藥品,釋放到身體內治療癌症的新療法,能夠把血液和淋巴系統裡的癌細胞清理得乾乾淨淨。

2022 年 11 月出現了一種新的免疫療法,目前已通過人體臨床一期試驗。其能夠攻克肺癌、乳癌、大腸癌等會長出實體腫瘤的癌症,而這些實體癌就是目前 CAR-T 還難以突破的瓶頸。

究竟這是什麼樣的療法?有沒有副作用呢?又有哪些障礙等待突破?

可以治療哪些癌症

這次公開的新醫療技術還沒有全球一致的名稱,我們暫時先採用生醫領域對這類操控 T 細胞科技的俗稱:個人化 T 細胞受體 T 細胞療法(personalized TCR T-cell therapies;本文使用「TCR-T 療法」稱之),目前已通過人體臨床一期試驗,其結果發表於《Nature》期刊。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

TCR 為 T 細胞受體(T cell receptor)的縮寫,是位在細胞表面的一種蛋白質。T 細胞則是人體白血球的一種,可以將其比喻成一批 24 小時在體內巡邏的軍隊,T 細胞會使用 TCR 來分辨正常細胞和外來異物,一旦偵測到病毒、細菌或癌細胞,就會馬上發動攻擊,把它們殺掉。

接著,我們進一步來看《Nature》上的 TCR-T 人體試驗報告。結果表明,一期臨床試驗總共治療 16 位病人,其中 5 個人腫瘤大小維持不變或縮小了一點,11 個人的腫瘤還是繼續長大。

看到這結果你可能會想:效果明明很差啊!

TCR-T 療法目前已通過人體臨床一期試驗,受試者均為實體癌症病人。圖/Envato Elements

是這樣的,TCR-T 療法對於專業人士來說,有三大看點:

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
  1. 這 16 名患者都是實體癌症的患者,實體腫瘤是目前各種細胞療法公認,最難攻克的敵人,而且佔了超過九成的所有癌症患者人數。
  2. 受試病人的癌症種類分散:11 人是大腸直腸癌、2 人是乳癌,肺癌、卵巢癌、皮膚惡性黑色素瘤各 1 人。
  3. 治療後的病理檢查證實,TCR-T 療法使用的改造 T 細胞有聚集在腫瘤組織,並且留下了發動攻擊的痕跡。也就是說,TCR-T 確實能向導向飛彈一樣,準確追蹤癌細胞,而且不只追得到,還能展開轟炸!

這次的人體臨床試驗是為了確定 TCR-T 療法的安全性,因此先使用較低的劑量來治療;試驗結果驗證了其可行性,副作用也在可接受範圍內。故接下來的目標為調整出最佳劑量和確認治療條件,且有機會成為泛用型的療法,可治療多種癌症,不侷限於只能針對單一癌種。

製作原理與方法

TCR-T 療法可謂「基因工程+數位科技」攜手合作的成果。

概略來說,TCR-T 是融合了兩股力量才能實現的:一為電腦的演算法,用來推測要怎樣修改 T 細胞裡的特定基因;另一個是基因剪刀 CRISPR-Cas9,按照計算出來的結果去編輯細胞基因。

CRISPR 是這幾年非常熱門的基因編輯技術,簡單來說,這項技術運用了一套特殊的蛋白質加上核酸標記,能夠準確的切下一小段 DNA 序列,然後嵌入人工設計的 DNA;在這裡,我們需要改寫的就是 TCR 的基因。

TCR-T 療法為基因工程與數位科技合作的成果。圖/Envato Elements

人體的細胞會把自己內部製造、或是外來入侵的蛋白質用酵素切碎成片段,接著把這些碎片搬運到細胞表面,放置在一種叫做「第一型主要組織相容性複合物」(Major Histocompatibility Complex class I;簡稱 MHC-I)的分子的頂端。T 細胞會用 TCR 去判讀 MHC-I,如果發現某個細胞表面出現異常的碎片,便會判斷這個細胞已經被病毒、細菌感染或發生病變,馬上出手清除。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

TCR-T 療法便是用人工去改寫 T 細胞裡的 TCR 基因,使轉譯出來的 TCR 蛋白質分子結構發生變化,讓 T 細胞變得能夠認出癌細胞碎片,消滅掉腫瘤細胞。

製造 TCR-T 和進行治療的過程相當繁複,可拆解成 8 個步驟:

  1. 從患者身上抽血,並切下一小部分腫瘤組織,利用 DNA 定序,比對人體細胞和癌細胞的 DNA,找出腫瘤細胞的突變。
  2. 建一個 DNA 資料庫收錄這些腫瘤細胞突變,接著設計演算法,來預測哪些突變產生的蛋白質碎片最可能「挑釁」到 T 細胞,激起免疫反應。
  3. 從患者的血液樣本裡篩選 T 細胞,目標是找出 T 細胞帶有、能對這些蛋白質碎片產生反應的 TCR。
  4. 截錄這些 TCR 的基因片段,加以微調、複製。
  5. 用 CRISPR-Cas9 來改造沒有攻擊癌細胞能力的 T 細胞,插進新的 TCR 基因片段。
  6. 把這批改造後的 T 細胞放進培養槽,分裂繁殖成更大的數量,接著冷凍儲存。
    這時製備作業就已經完成,相當於養了一批腫瘤特種部隊,專門去獵殺癌細胞,接下來就是治療患者的階段了。
  7. 先讓患者接受化療,減少體內免疫細胞的數量。
  8. 把改造過的 T 細胞解凍注射進患者體內,觀察破壞腫瘤的療效,同時也要留意 T 細胞可能引發的副作用。
TCR-T 療法的製造過程。圖/參考資料 1

而 TCR-T 有可能導致的副作用有:「細胞激素症候群」或「神經毒性症候群」,例如受試病人中就有人因為細胞激素上升而發燒,也有 1 人發生腦炎,走路和寫字都困難。

新 CAR-T 療法持續進化

若將 CAR-T 和 TCR-T 比較,可以把 CAR-T 想像成是 T 細胞直接加裝追蹤系統的外掛,提升命中機會;而 TCR-T 則像是精準育種後的 T 細胞,挑選出有效的基因,用來修飾 T 細胞,強化原本就有的火力,讓它發揮得更好。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

CAR-T 療法亦持續突破,不斷進化出新型態的技術。現在已經發展出一種新技術,把一批 CAR-T 細胞封裝在特製的水凝膠裡面,其內還摻著能提高細胞活性的細胞刺激因子,打進人體後會慢慢崩解融化,釋放出裡面的 CAR-T 細胞;該技術發表在 2022 年 4 月的《Science》。

CAR-T 療法原始的做法是:把 CAR-T 細胞用吊點滴的方式注射到靜脈血管裡,順著血液循環去攻擊癌細胞;但是這樣做,CAR-T 細胞可能在人體環境裡面不斷消耗掉活力,如果攻擊對象是實體腫瘤的話,很容易後繼無力,沒辦法消滅掉腫瘤。此外,實體腫瘤還有各種方法來武裝自己,例如:改變腫瘤微環境來抑制 CAR-T 細胞的活性。

有了水凝膠封裝的方式,就可以緩緩一直釋放出 CAR-T 細胞,把細胞濃度維持在一定的範圍內,並且不斷釋出刺激因子,提升細胞活性,等於和腫瘤打持久戰,一點一滴把實體腫瘤瓦解掉。

CAR-T 細胞封於含有細胞刺激因子的水凝膠中。圖/參考資料 2

還有一種對策:讓 CAR-T 細胞自帶興奮劑。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

在腫瘤微環境之中,除缺乏氧氣外,腫瘤本身還會分泌出許多化學物質,抑制了 CAR-T 細胞的活性。

解決方法就是:在 CAR-T 細胞中再插進一段基因,讓細胞表面多長出另一種蛋白質,一旦碰觸到癌細胞,就會啟動 T 細胞裡的細胞激素分泌機制,這種細胞激素對於 T 細胞來說就如同興奮劑,能夠提升活性。

也就是說,CAR-T 一邊在奮力廝殺的時候,一邊還自己分泌能夠刺激自己興奮的物質,強化攻擊力和延長續航力,使 CAR-T 能夠破壞實體腫瘤;這項研究也於 2022 年底發表在《Science》。

隨著醫學科技進步,不論是 CAR-T 還是 TCR-T,是否能達成剷除實體腫瘤的終極目標、治好疾病,二者的發展令人期待。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

歡迎訂閱 Pansci Youtube 頻道 獲取更多深入淺出的科學知識!

參考資料

  1. Foy, S.P., Jacoby, K., Bota, D.A. et al. Non-viral precision T cell receptor replacement for personalized cell therapy. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05531-1
  2. Grosskopf, A. K. et al. Delivery of CAR-T Cells in a Transient Injectable Stimulatory Hydrogel Niche Improves Treatment of Solid Tumors. Science Advances (2022), 8(14). https://doi.org/10.1126/sciadv.abn8264

1

4
1

文字

分享

1
4
1
高效率生存!生物界的空間利用大師:遍在遠洋桿菌——《細菌群像》
麥田出版_96
・2023/03/11 ・1874字 ・閱讀時間約 3 分鐘

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

  • Candidatus Pelagibacter ubique 
  • 遍在遠洋桿菌
  • 外觀:通常如月牙般略彎之小桿 
  • 長:0.37 至 0.89 微米 寬: 0.12 微米至 0.20 微米
遍在遠洋桿菌。圖/《細菌群像》。

高效率利用生存空間

假使將我們肚裡大腸桿菌的體型比作兔子,遍在遠洋桿菌的體型就如同小老鼠。這種無所不在的海洋細菌不只是能獨立生存的細菌中體積最小的[1],可能也是全世界最有效率也最成功的生物。每公升的海水裡,就有數以百萬計這種細菌,據推測,遠洋桿菌屬的總菌量在地球上高達 1027 至 1028,這個數目是宇宙中目前可觀測到之恆星數量的十萬至一百萬倍。

但這種細菌所創下的紀錄不只這項: 海水所含養分非常貧乏,微生物要生存,就必須主動將所需養分分子輸送進細胞內部。這會消耗能量,最後也一定會有所剩餘。遍在遠洋桿菌則生活在極限邊緣:擁有正好足夠其吸收養分及生長繁殖所需的能量,剛剛好,不多也不少。

遍在遠洋桿菌可說是生物界的空間利用大師,其用來維持新陳代謝和繁殖的胞內空間,少到令人難以想像。細胞內三分之二的空間用於新陳代謝,剩下的三分之一被遺傳物質占滿。在小小的空間裡備有感應系統,能偵測含碳、氫、鐵化合物及光線的位置,擁有必要的運輸系統,以及一切所需的酵素,能自行生產二十種維持生命不可或缺的胺基酸。

體積若是再小,就只能放棄全部或部分的新陳代謝。例如,更小的病毒基本上就是壓縮緊密的基因,會侵入其他生物的細胞中,將別人的新陳代謝系統據為己用。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

如果養分充足,細胞內無須再具備持家基因,生活在這種環境的細菌或古菌的確可以小過遍在遠洋桿菌。例如生殖道黴漿菌(Mycoplasma genitalium),這是一種對人類致病的病原體,會在尿道、子宮等黏膜造成感染,體積僅有三百乘以六百奈米左右,但無法獨立生存[2]。二○一五年有學者聲稱在地下水裡發現更小的細菌,但直至今日為止尚未能成功培養,因此學界相當懷疑是否真實存在。

精簡而高效的演化結果

此外,遍在遠洋桿菌的維生機制,效率也出奇地高。它只有一百三十萬組鹼基對,共含約一千四百個基因,是至今已知可獨立生存的物種中最少的。沒有任何多餘的東西,只有必要的配置。甚至連遺傳密碼,也似乎為了減少能量消耗而有過最佳化的調整。

一如其他生物,遠洋桿菌的遺傳密碼由四種鹼基 A(腺嘌呤)、C(胞嘧啶)、G(鳥嘌呤)、T(胸腺嘧啶)所組成。但比起其他細菌,遠洋桿菌裡 A 與 T 出現較為頻繁,此點便是出於效能,因為 C 與 G 含有較多的氮(而這在海水中是稀有元素),製造起來較為困難,如同人們以盡可能節省墨水的方式寫作一樣。

遍在遠洋桿菌在其所屬的立克次體目裡,算是特異獨行的一支。因為除了它之外,所有立克次體目的細菌,都必須在其他生物細胞內才能存活,其中也有不少病原菌,例如普氏立克次體菌,流行性斑疹傷寒的病原菌,透過蝨子傳染。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

生物學家研究遍在遠洋桿菌並不只因為其驚人的能源效能和基因體的構造,對生態而言,它也相當重要。因為所有遠洋桿菌加起來的重量,比全球海洋魚類總重量還要多,且占有海洋細菌生物量的四分之一;在溫暖的夏季,甚至可能高達二分之一。由於它的主要食物來自死亡生物殘留下來的可溶性有機物,因此在地球的碳循環上,也扮演一個重要的角色。

遍在遠洋桿菌加起來的重量,比全球海洋魚類總重量還要多。圖/envatoelements。

由於數量實在太龐大,因此也容易引起敵人的覬覦:至今已知有數種病毒,會侵占並消滅此種細菌。

遲至二○○二年,人們才知道遍在遠洋桿菌的存在。在那之前,人們只認得它的 rRNA(核糖體核糖核酸)序列,是一九九○年研究人員在北大西洋馬尾藻海的海水樣本裡所發現。這也是首批運用當時最新的序列鑑定方法檢測到的細菌之一,但當時無法成功地培養出來。最後研究人員用了養分很低的培養基,以及高度稀釋的樣本,並添加一種能附著在核糖體上的染劑用以判別才成功。

註解

  • [1] 審定注:一些寄生型細菌和古菌更小。
  • [2] 審定注:該菌倚賴人類細胞裡的現成養分存活。

——本文摘自《細菌群像:50種微小又頑強,帶領人類探索生命奧祕,推動科學前進的迷人生物》,2023 年 3 月,麥田出版,未經同意請勿轉載。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
所有討論 1
麥田出版_96
24 篇文章 ・ 15 位粉絲
1992,麥田裡播下了種籽…… 耕耘多年,麥田在摸索中成長,然後努力使自己成為一個以人文精神為主軸的出版體。從第一本文學小說到人文、歷史、軍事、生活。麥田繼續生存、繼續成長,希圖得到眾多讀者對麥田出版的堅持認同,並成為讀者閱讀生活裡的一個重要部分。