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食物改變腸內菌

科學月刊_96
・2012/08/19 ・4013字 ・閱讀時間約 8 分鐘 ・SR值 551 ・八年級

攝取的食物種類,將可能影響動物體內腸內菌的組成。那麼,腸道疾病的發生,是否與飲食習慣有關呢?

程樹德

西曆1831 年夏,年輕的達爾文(Charles Robert Darwin, 1809~1882)剛從劍橋大學神學院畢業。當時他還不想立刻進入教會,實習如何當執事或牧師,於是就趁空陪著老師賽吉維克(Adam Sedgwick, 1785~1873)到蘇格蘭做地質調查。幾週後,達爾文回到家中,見桌上靜靜擺著植物學老師韓士婁(John Stevens Henslow, 1796~1861)的信,告訴他一個探險的好機會:有一位年輕有為的海軍艦長費茲羅(Robert FitzRoy, 1805~1865),為了上級所派任務,即將前往南美洲南部與西部的智利、祕魯,並及於太平洋諸島,進行內陸及海岸的測繪;而他倒是誠心地邀請一位牛津或劍橋畢業的博物學家上船,期盼能對各地動植物及地質,進行深入蒐集。

小獵犬號啟程與演化論的萌芽

私邀非軍職平民上軍艦,這是怎麼回事?19世紀30年代,正是鴉片戰爭前夕,英帝國雖已經以鴉片毒害中國人許久,並賺走了大量的金銀,但尚未能順利地打敗並掠奪中國;反倒是其皇家海軍,在過去的兩百多年裡,依次擊敗西班牙、荷蘭以及法國海軍,儼然稱霸世界三大洋。為了持續這海上優勢,其海軍總部且不時派出軍艦,到全球各海域蒐集氣象水文及沿海資料,製作航海用地圖及海圖,以便貿易及戰爭時使用,而剛畢業的達爾文,正好遇上了即將啟航的「小獵犬號」。

根據英國海軍的規定,隨船的軍醫,自然就兼任了自然學家,當然小獵犬號上本來就有位編制內的軍醫,叫麥考密(Robert McKormick),他為了當軍醫,還曾認真學過動植物標本製作法,也算是個稱職的人,費茲羅何以還堅決再私邀一位呢?

原來英國海軍傳統,要求船長不能與屬下有任何社交,這是維持權威的一種作法。在那孤獨的海上,賦予船長獨裁的權利,該是西方文化內,由一位暴烈的頭頭,率領一群虎狼般夥計,進行強盜或打仗等暴力事業時,常用的規範吧!

而年方26的歲的費茲羅,當也深知,長期缺乏社交,不能與人放鬆地接觸交往,對一位船長而言,心理上折磨極大,而小獵犬號的前一位船長,就是因三年遠航,致精神崩潰而舉槍自殺。何況費茲羅心中很清楚,費氏家族有遺傳性的精神異常傾向,像他舅舅,曾當過英帝國外相的凱塞瑞子爵(Viscount Castlereagh, 1769~1822),就是因發狂而切喉自殺的。

故費茲羅要額外聘一位紳士級自然學家上船,是要為他在吃飯時,找個伴,陪他吃船上的每一頓飯。費茲羅想藉此逃避因孤獨而精神崩潰,然而他邀到了一位曠世奇才上船,其所帶來的「副作用」卻是他所始料未及的。這位陪著吃飯,聽船長高談闊論的溫柔紳士,反而因為這5年田野的經驗,醞釀出了演化及天擇理論,而這正是篤信基督教及創世論的費茲羅難以容忍的。

也許達爾文於1859年出版《物種起源》一書的舉動,始終讓費茲羅船長深深懊悔。因為1860年,牛津舉辦「英國科學促進會」之年會時,牛津大主教瑋柏福(Samuel Wilberforce ,1805~1873)大肆攻擊「演化」,而演化論支持者赫胥黎(Thomas Henry Huxley ,1825~1895)奮起反擊,在群情喧騰中,已晉升少將的費茲羅卻高舉聖經,追逐群眾,高喊「聖經、聖經」。五年後,他割喉自殺。

探索腸內菌的變化

時至今日,演化論已然成為生物學的核心思想之一,現代人也逐漸了解到,微生物的演化與人體健康關係密切。有人陪著進餐,心情確實愉快些,但不管有沒有人相伴,當吃飯時,在我們的腸道裡,可是有著數兆的微生物,正等著分享美食!接下來,我們便來談談食物如何影響腸道內與寄主共生的細菌。

在前幾期的專欄中(見2012年四月號,〈腸內菌,玄機多!〉一文),筆者曾報導,腸內菌可以幫動物身體消化某些植物多醣,提供小分子給寄主當能源,故有腸內菌的實驗鼠,與沒腸內菌的無菌鼠相比,體態要胖些,體脂肪多了40%。並且,胖鼠與瘦鼠體內的腸內菌明顯不同。最近Nature期刊出現了一篇由芝加哥大學張尤金(Eugene B. Chang)實驗室發出的成果,顯示寄主所吃的食物種類,能影響腸內菌的種類,而吃了某些飽和油脂,更有可能引發發炎性腸病(Inflammatory Bowel Disease),這使得寄主與腸內菌之互動,更為精彩。

西方食物,尤其美式食物,脂肪比例達到40%左右,這麼高比例的油脂,恐怕也非人類在整個舊石器時代(從250~1萬年前農業文化興起之前)的典型食物比例。故張尤金的小組設計了三種膳食:低脂、飽和高脂肪(牛乳脂肪或是豬油)、不飽和的高脂(有許多雙鍵的紅花油,safflower oil),以之餵食高純度品系無特殊病原存在的小鼠(C57 BL16)及基因改造鼠(將上品系小鼠的兩份10號介白素基因均皆剔除了),高脂的各組,脂肪提供37%總熱量,自21天後,開始分析,止於第24週。

首先看腸內菌種類有無變化,張尤金取小鼠盲腸或糞便內細菌,抽取其核酸,用高速定序機器,定出大量細菌的分類歸屬。他們發現,低脂食物讓小鼠腸內,格蘭氏陽性菌(Firmicutes)的種類增加,然而紅花油及牛奶脂肪卻讓類桿菌 (Bacteroides)大增,但又減少格蘭氏陽性菌種類;最有趣的,倒是只有牛奶脂肪增加了華氏喜膽汁菌( Bilophila wadsworthia),使之高達6%。

牛奶中的脂肪,增加了腸道疾病風險?

華氏喜膽汁菌屬於真細菌域中,最大的分支,變形菌門(Proteobacteria)內第四綱(Deltaproteobacteria)。它是厭氧的,它能還原亞硫酸根,並很能激發寄主免疫反應,它在健康人腸內難以測得,但在盲腸炎及其他小腸的炎症中就出現了,這就引發不少學者的側目,是否它是這些病的元兇呢?

研究小組檢驗的第二項目,是大腸炎的比例。對沒有10號介白素突變的野生種小鼠而言,三種膳食,均不引發大腸炎,但對10號介白素基因剔除鼠而言,低脂食品中有25~30%的自發率,這是這種品系的最低狀態,牛奶脂肪讓60%小鼠患大腸炎(這是食用6個月後的總計),但多重不飽和的紅花油組,卻與低脂肪組相似,沒有額外引發大腸炎。

介白素是蛋白質的信號分子,由一種淋巴細胞分泌,藉此影響別種淋巴細胞的行為,這行為可以是分子層次,即讓基因提高表現量,或是整體層次,即讓細胞有方向地運動。第1 0號介白素主要由單核球(monocytes)分泌,有多重調節免疫活動及降低發炎的效果,尤其對腸道內免疫反應有調節效果,即能對抗過度之免疫反應,所以把兩份10號介白素基因都剔除的小老鼠,會有自發的大腸炎。

張氏小組這一系列檢驗,指出吃很多牛奶脂肪,可讓這華氏喜膽汁菌大增,也讓基因有缺陷的老鼠,患大腸炎的比例增加一倍多,兩者間的相關性,是否即為因果關係呢?即是否華氏菌能突破腸黏膜,進而造成發炎潰瘍呢?

合理的下一步實驗,您一定猜到了!就是讓基因剔除鼠,先沒有任何腸內菌,再餵以三種不同食物,再用灌食的方法,將純種華氏喜膽汁菌注入可憐小鼠的食道內,五週後檢查鼠糞或盲腸,看純菌可曾安穩地住在腸道內。他們先灌了一億隻活菌進去,五週後在低脂及紅花油組老鼠盲腸中,找不到活菌,顯示只有牛奶脂肪能支持喜膽汁菌在腸內建立根據地。

而牛奶加華氏菌可讓大腸炎指數上升,由1以下上升至3左右。這發炎反應,可由丙種干擾素(Interferon γ)及第12號介白素在腸繫膜淋巴結或樹枝狀細胞內的增加看出端倪,依免疫學標準判斷,他們認為這是由第一號幫手T細胞所引發的免疫反應,也即由於華氏菌進駐腸道,其某種物質能破壞腸黏膜的防禦,以致誘發了T細胞及樹枝狀細胞的免疫反抗,對菌發動反擊,順便引發大腸炎。

飲食習慣,決定腸內菌種類

既然初步建立了華氏菌與大腸炎之因果關係,現在他們要討論牛奶脂肪何能獨厚喜膽汁菌的生長呢?此菌既名叫喜膽汁菌,就非膽汁不長。這深綠色的苦澀膽汁,很能破壞及溶化脂肪膜,一旦細菌或細胞的脂肪細胞膜被溶解了,細胞內容物流出,細胞就死亡,故腸內菌通常早已演化了特殊細緻結構,將膽鹽阻擋於細胞膜外,而何以喜膽汁菌特別喜愛膽汁呢?

這要談到牛磺酸(taurine)了。牛磺酸是一種小的有機酸,有個乙烷的骨幹,一頭加了胺基,另一端是磺酸(Solfonic acid)。它並非胺基酸(即非蛋白質的最小單元),但廣泛存於動物組織內;它在膽汁內存量多,可結合膽酸,而成牛黃膽酸,另外也扮演抗氧化、調節滲透壓、穩定細胞膜等諸功能,故增強精力飲料中,常大肆吹噓牛磺酸的效果。

由於牛磺酸有個氧化態的硫原子,故喜膽汁菌極喜歡牛磺酸,將它拿入細菌內,當其電子傳送鏈的最後電子接受者,副產物即為硫化氫,這由喜膽汁菌所排出的硫化氫,是否即為殺腸壁細胞之元兇?可能性很大,但有待未來實驗呢!

張尤金的團隊知道,別人曾報導過,由於牛奶脂肪比較厭水,因此喝牛奶後,會刺激肝多分泌牛磺酸,以此結合膽酸,形成牛黃膽酸,其乳化牛奶脂肪能力增強,方能吸收入小腸內。他們第三項實驗,即要證實:老鼠吃了三種不同食物後,其膽汁內的牛磺膽酸是否不同量呢?

這可以先餵小鼠三種食物五週,然後取膽汁,以質譜儀偵測所含的牛磺膽酸量,果然其含量由低脂食物的30%,到紅花油食物之40%多,至牛奶脂肪組的90%,支持他們的假設,即牛奶脂肪能強力刺激牛磺膽酸分泌。

其最後一系列實驗,首先要試驗,在培養皿內,牛磺膽酸能否支持喜膽汁菌生長,進一步,若無菌鼠腹中,只給低脂食物及灌以華氏菌,就可以鑑驗是否純粹的牛磺膽鹽或別種膽鹽,能幫助華氏菌在腸內定居。

這兩項實驗都指出:的確,華氏菌在培養皿或鼠腸裡,一定要有牛磺膽酸才能生存。張氏小團隊一系列實驗,環環相扣,建立了他們的主要論點,即動物吃的食物,會決定何種腸內菌能生長,而某些腸內菌生長後,反破壞腸壁,導致嚴重發炎或潰瘍。

由這個小鼠實驗,作者們很快想到,西方飲食不但脂肪比例高,而且牛奶用量大。人類除了飲用鮮奶,還使用奶油及乳酪於多種食品中。而包含潰瘍性結腸炎及克隆氏症的所謂發炎性腸症(inflammatory bowel disease),在西方過去半世紀持續增加,連台灣的發病率也高昇,達到萬分之二點五;是否即因飲食西化而來,當然除了增食牛奶脂肪外,還要有遺傳上的傾向,方可能導致腸子發炎。

作者們一下子捉住三個因素:牛奶、華氏菌、抗發炎介白素之缺失,可以說,為發炎性腸炎之研究,做了重大的突破。

參考資料

  1. Devkota, S. et al., Dietary-fat-induced taurocholic acidpromotes pathobiont expansion and colitis in Il10-/-mice, Nature, Vol. 487: 104-108, 2012.

程樹德任教陽明大學微免所

原文發表於科學月刊第四十三卷第八期

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揭開人體的基因密碼!——「基因定序」是實現精準醫療的關鍵工具

科技魅癮_96
・2021/11/16 ・1998字 ・閱讀時間約 4 分鐘

為什麼有些人吃不胖,有些人沒抽菸卻得肺癌,有些人只是吃個感冒藥就全身皮膚紅腫發癢?這一切都跟我們的基因有關!無論是想探究生命的起源、物種間的差異,乃至於罹患疾病、用藥的風險,都必須從了解基因密碼著手,而揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。

揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。圖/科技魅癮提供

基因定序對人類生命健康的意義

在歷史上,DNA 解碼從 1953 年的華生(James Watson)與克里克(Francis Crick)兩位科學家確立 DNA 的雙螺旋結構,闡述 DNA 是以 4 個鹼基(A、T、C、G)的配對方式來傳遞遺傳訊息,並逐步發展出許多新的研究工具;1990 年,美國政府推動人類基因體計畫,接著英國、日本、法國、德國、中國、印度等陸續加入,到了 2003 年,人體基因體密碼全數解碼完成,不僅是人類探索生命的重大里程碑,也成為推動醫學、生命科學領域大躍進的關鍵。原本這項計畫預計在 2005 年才能完成,卻因為基因定序技術的突飛猛進,使得科學家得以提前完成這項壯舉。

提到基因定序技術的發展,早期科學家只能測量 DNA 跟 RNA 的結構單位,但無法排序;直到 1977 年,科學家桑格(Frederick Sanger)發明了第一代的基因定序技術,以生物化學的方式,讓 DNA 形成不同長度的片段,以判讀測量物的基因序列,成為日後定序技術的基礎。為了因應更快速、資料量更大的基因定序需求,出現了次世代定序技術(NGS),將 DNA 打成碎片,並擴增碎片到可偵測的濃度,再透過電腦大量讀取資料並拼裝序列。不僅更快速,且成本更低,讓科學家得以在短時間內讀取數百萬個鹼基對,解碼許多物種的基因序列、追蹤病毒的變化行蹤,也能用於疾病的檢測、預防及個人化醫療等等。

在疾病檢測方面,儘管目前 NGS 並不能找出全部遺傳性疾病的原因,但對於改善個體健康仍有積極的意義,例如:若透過基因檢測,得知將來罹患糖尿病機率比別人高,就可以透過健康諮詢,改變飲食習慣、生活型態等,降低發病機率。又如癌症基因檢測,可分為遺傳性的癌症檢測及癌症組織檢測:前者可偵測是否有單一基因的變異,導致罹癌風險增加;後者則針對是否有藥物易感性的基因變異,做為臨床用藥的參考,也是目前精準醫療的重要應用項目之一。再者,基因檢測後續的生物資訊分析,包含基因序列的註解、變異位點的篩選及人工智慧評估變異點與疾病之間的關聯性等,對臨床醫療工作都有極大的助益。

基因定序有助於精準醫療的實現。圖/科技魅癮提供

建立屬於臺灣華人的基因庫

每個人的基因背景都不同,而不同族群之間更存在著基因差異,使得歐美國家基因庫的資料,幾乎不能直接應用於亞洲人身上,這也是我國自 2012 年發起「臺灣人體生物資料庫」(Taiwan biobank),希望建立臺灣人乃至亞洲人的基因資料庫的主因。而 2018 年起,中央研究院與全臺各大醫院共同發起的「臺灣精準醫療計畫」(TPMI),希望建立臺灣華人專屬的基因數據庫,促進臺灣民眾常見疾病的研究,並開發專屬華人的基因型鑑定晶片,促進我國精準醫療及生醫產業的發展。

目前招募了 20 萬名臺灣人,這些民眾在入組時沒有被診斷為癌症患者,超過 99% 是來自中國不同省分的漢族移民人口,其中少數是臺灣原住民。這是東亞血統個體最大且可公開獲得的遺傳數據庫,其中,漢族的全部遺傳變異中,有 21.2% 的人攜帶遺傳疾病的隱性基因;3.1% 的人有癌症易感基因,比一般人罹癌風險更高;87.3% 的人有藥物過敏的基因標誌。這些訊息對臨床診斷與治療都相當具實用性,例如:若患者具有某些藥物不良反應的特殊基因型,醫生在開藥時就能使用替代藥物,避免病人服藥後產生嚴重的不良反應。

基因時代大挑戰:個資保護與遺傳諮詢

雖然高科技與大數據分析的應用在生醫領域相當熱門,但有醫師對於研究結果能否運用在臨床上,存在著道德倫理的考量,例如:研究用途的資料是否能放在病歷中?個人資料是否受到法規保護?而且技術上各醫院之間的資料如何串流?這些都需要資通訊科技(ICT)產業的協助,而醫師本身相關知識的訓練也需與時俱進。對醫院端而言,建議患者做基因檢測是因為出現症狀,希望找到原因,但是如何解釋以及病歷上如何註解,則是另一項重要議題。

從人性觀點來看,在技術更迭演進的同時,對於受測者及其家人的心理支持及社會資源是否相應產生?回到了解病因的初衷,在知道自己體內可能有遺傳疾病的基因變異時,家庭成員之間的情感衝擊如何解決、是否有對應的治療方式等,都是值得深思的議題,也是目前遺傳諮詢門診中會詳細解說的部分。科技的初衷是為了讓人類的生活變得更好,因此,基因檢測如何搭配專業的遺傳諮詢系統,以及法規如何在科學發展與個資保護之間取得平衡,將是下一個基因時代的挑戰。

更多內容,請見「科技魅癮」:https://charmingscitech.pse.is/3q66cw

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《科技魅癮》的前身為1973年初登場的《科學發展》月刊,每期都精選1個國際關注的科技議題,邀請1位國內資深學者擔任客座編輯,並訪談多位來自相關領域的科研菁英,探討該領域在臺灣及全球的研發現況及未來發展,盼可藉此增進國內研發能量。 擋不住的魅力,戒不了的讀癮,盡在《科技魅癮》