明明都是人工生殖，「人工授精」跟「試管嬰兒」到底差在哪？

• 作者／照護線上編輯部
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「醫師，我有卵巢早衰的現象，所以打算凍卵，但是聽說每天都要打排卵針，讓我好猶豫……」李小姐說。

「打排卵針是為了促使卵泡發育，才有辦法取得較多的卵子。」醫師說，「現在也有一針抵多針的友善排卵針，施打一次效果可以持續一週，便利性較高，也可大幅減少打針的次數。」

在台灣，每十對夫妻中大約有兩對會遭遇不孕的困擾。大新婦產科診所生殖中心陳志宏院長指出，「如果沒有避孕超過一年都沒有懷孕，就算是不孕症。至於 35 歲以上的婦女，如果超過半年還沒有受孕，便要盡快尋求專業的協助。」

有許多因素會導致不孕症，卵巢早衰是個常見的原因。陳志宏院長說，卵巢早衰通常沒有明顯症狀，患者往往是在接受檢驗後，才驚覺有卵巢早衰的狀況。

卵巢早衰的原因可分成先天因素和後天因素，大部分是先天因素，例如在出生之後，卵巢的細胞存量就比較少。陳志宏院長說，後天因素包括卵巢發炎、卵巢手術、壓力過大、作息不正常、吸菸等。

年輕女性發生卵巢早衰時，大多沒有明顯症狀，還是有規則的月經。陳志宏院長說，部分女性可能會發現月經週期縮短，本來是 28 天來月經，當卵巢功能衰退時，可能變成 26 天、24 天、甚至 21 天就來月經。月經週期縮短可能是卵巢早衰的徵兆，但是有些人的月經本來就不規則，所以也不會發現月經週期縮短的狀況。

卵巢早衰對生殖能力有顯著的影響，陳志宏院長說，除了卵巢存量過少，卵子品質也會下降，導致患者懷孕機率降低，而受精後的胚胎也可能無法順利發育。

有生育規劃的女性一定要留意卵巢早衰的問題，陳志宏院長說，抽血檢測抗穆勒氏管荷爾蒙（AMH）可以評估卵巢功能，抗穆勒氏管荷爾蒙（AMH）由卵巢中的小卵泡分泌。抗穆勒氏管荷爾蒙（AMH）的正常範圍在 2 ng/ml 至 5 ng/ml，當抗穆勒氏管荷爾蒙（AMH）小於 2 ng/ml 就代表卵巢功能衰退。

另一個評估方式是由陰道超音波檢查大於 2mm 的小卵泡數量，陳志宏院長說，若小卵泡數量減少，代表卵巢庫存下降。

及早了解卵巢功能，積極把握卵實力

「隨著年紀增長，卵巢功能將持續衰退。」陳志宏院長說，「女性可以透過抗穆勒氏管荷爾蒙（AMH）或超音波評估卵巢功能，預作生育規劃。如果打算晚一點生育，或已經發現有卵巢早衰的現象，可以考慮凍卵，保存卵實力。」

在較年輕的時候取卵，能夠一次取到較多卵子，而且卵子的品質比較好。陳志宏院長解釋，舉例來說，在 30 歲時，也許凍 8 至 12 顆卵，未來就有機會成功生下一個活產寶寶；到了 40 歲，可能要凍 20 至 40 顆卵，才有機會成功生下一個活產寶寶。而在 30 歲時，可能只要取一、兩次卵就足夠，但在 40 歲時，便需要多次取卵。

陳志宏院長提醒，「建議育齡年齡的女性要了解自己的卵巢功能，及早做好生育規劃。」

無論是要凍卵或是做人工生殖都需要從卵巢中取出卵子，而得先施打排卵針。陳志宏院長說，傳統的作法是使用短效型排卵針，每天一劑，連續施打 7 至 10 次。患者可以在家自行施打，或者回醫療院所施打。

如果很怕打針、不敢自己打針、或時間無法配合的患者可以考慮使用可以一針抵多針的友善排卵針。陳志宏院長說，施打後，醫師可依患者個情況追加短效型排卵針，對患者而言方便性較高，也比較友善。

根據臨床試驗，可以一針抵多針的友善排卵針的懷孕率、活產率皆與短效型排卵針無顯著差異。患者可以和醫師討論，選擇合適的方式。

從月經來潮到取卵大約是兩個禮拜，陳志宏院長說，如果要凍卵，就是直接把卵子凍起來，等到適當的時間再解凍、受精；如果要作人工生殖，大概會在取卵後 3 至 5 天植入。

針對不孕，目前的生殖科技有幾種方式可以輔助，例如吃排卵藥、人工受孕、試管嬰兒，各種方式的適用族群與成功率各不相同，需要經過專業的評估。陳志宏院長說，以大新婦產科診所生殖中心為例，每位患者都有個案管理師，醫師也會根據每個人的狀況提供個人化的療程，增加懷孕成功的機率！

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• 林口長庚醫院 兒童內分泌科 邱巧凡醫師／新生兒科 江明洲醫師

兒童內分泌生長門診中很常出現的一個族群是「胎兒小於妊娠年齡」的孩子。

這些小朋友在長大的過程中，相較於正常出生體重的孩子，容易出現身材矮小、性早熟、過重、肥胖，甚至到成人時期罹患代謝症候群與心血管疾病的風險也明顯較高，兒童健康守護者應特別留意。

什麼是「胎兒小於妊娠年齡」

胎兒小於妊娠年齡（small for gestational age, SGA）是指「出生體重低於同樣妊娠週數新生兒第十百分位或低於負二個標準差者」。

如何知道我的孩子是否為「胎兒小於妊娠年齡」

大家可以參考以下圖片對照寶寶出生週數與體重，即可得知寶寶出生體重是否符合該週齡。

舉例來說：一個懷孕 39 週出生的足月寶寶，出生體重只有 1800 公克，屬於「胎兒小於妊娠年齡」。

為什麼會「胎兒小於妊娠年齡」

造成「胎兒小於妊娠年齡」的原因包含：母體因素、胎盤因素與胎兒因素。

• 母體因素：如高血壓、子癲前症、營養不良、甲狀腺功能低下、感染、抽菸、吸毒、飲酒、高齡妊娠等。
• 胎盤因素：如胎盤血管異常（如單一臍動脈、雙胞胎輸血症候群）。
• 胎兒因素：染色體異常、先天性異常、胎兒感染等。

「胎兒小於妊娠年齡」孩子成長過程會面臨哪些健康問題

• 新生兒時期

約有 1／3「胎兒小於妊娠年齡」寶寶，在新生兒時期因為肝醣儲積不足，脂肪量不足，造成「低血糖」的發生。也容易因為體表面積相對較大，皮下脂肪相對不足，而增加「低體溫」的風險。若早產合併胎兒小於妊娠年齡，也明顯「增加新生兒死亡率」。

• 嬰兒期

「胎兒小於妊娠年齡」的寶寶往往在出生後 3～6 個月開始出現「追趕生長」，且常常體重追趕得比身長來的快。研究發現，此階段的體重快速增加將大幅提升未來長期肥胖、代謝性症候群與心血管疾病的風險。

• 兒童時期與青春期

生長

大多數「胎兒小於妊娠年齡」的兒童，可在成長過程發生「追趕生長」。即生長速率可高於同齡同性別之平均值，使生長曲線逐漸邁入正常範圍。將近 90%「胎兒小於妊娠年齡」的兒童可在兩歲前完成「自發性追趕生長」；若「早產」合併「胎兒小於妊娠年齡」，則需要更長時間完成追趕生長，大部分可在四歲前追趕達標。

然而，仍然有 10% 左右的「胎兒小於妊娠年齡」兒童無法完成自發性追趕生長，造成終生持續身材矮小。此族群目前在美國、歐盟與日本皆已列為「生長激素治療」之適應症族群。此族群透過適當的生長激素治療，除了可改善身高預後，還可改善身體組成（減少脂肪量、增加肌肉量）、改善高膽固醇血症，並提升骨質密度。

青春期發育

大多數「胎兒小於妊娠年齡」的青春期發育時間會落在正常時間：女孩 8～13 歲，男孩 9～14 歲。但平均而言，「胎兒小於妊娠年齡」兒童的青春期還是會早於正常出生體重的兒童（初經比正常出生體重兒童提前 5～6 個月），女孩容易發生「早發性陰毛發育」，青春期的進展速度也較快，但青春期階段的生長速率卻較為緩慢，而這樣「偏早又偏快的青春期，以及偏慢的長高速率」，往往不利於理想成人身高的達成。

神經發展與認知

大部分「胎兒小於妊娠年齡」兒童的腦部發育是正常的。但在極度早產兒，會增加發展遲緩、認知功能障礙、注意力不足過動症與學習障礙的風險。

• 成人時期

相較於正常出生體重的兒童，「胎兒小於妊娠年齡」兒童在成人階段有較高的機率罹患中樞型肥胖、脂質異常、胰島素阻抗、葡萄糖代謝異常、高血壓等代謝症候群與心血管疾病，特別是兒童時期高熱量飲食、體重快速增加的肥胖兒童。由此可見「小時候胖」幾乎註定成人以後肥胖的趨勢，甚至助長成人肥胖併發症的發生。

「胎兒小於妊娠年齡」的寶寶，從出生一直到長大成人，都有許多健康議題需要特別關注。建議此族群家長，應格外留意以下幾點：

1. 「胎兒小於妊娠年齡」的寶寶，於兩歲以前的生長曲線未達標請先不要過度擔心，出生後應密切配合新生兒科醫師或兒科醫師的追蹤安排，留意後續的生長發育狀況。
2. 若 3～4 歲生長曲線仍明顯落後，請就診兒童內分泌科進一步評估診療。
3. 應留意是否過早出現第二性徵。若女孩 8 歲前胸部、陰毛發育，10 歲前初經來潮；男孩 9 歲前睪丸長大、陰莖明顯變長變粗、長陰毛，請務必就診兒童內分泌科。
4. 應避免不當餵食導致過度的體重增加，因為這將大幅提升未來代謝症候群與心血管疾病的風險。

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當我第一次驚喜瞥見打破對稱性的可能起源時，我驚訝地發現到這段歷程似乎很早就開始了，而這也為我運用綠色螢光蛋白追蹤細胞分化的研究鋪起了大道。卡羅琳娜與我想要進一步探索這個研究發現，所以我們提出了一個有關其終極源頭的簡單問題：精子進入卵子的位置是否對於胚胎一開始失去對稱性有任何影響？在線蟲與青蛙這類動物的胚胎中確實是這樣，但在哺乳動物（例如小鼠）的胚胎中也一樣嗎？

對稱藝術

當我們將生命的起源以動畫演繹出時，常常看到的影像就是精子設法進入沒有任何特徵的圓形卵子上，並融入其中。若情況是這樣的話，就很難看出精子進入卵子的位置是要如何對未來一切發育有所影響。在這個理想化的卵子上，任一處表面都與其他表面沒有任何差異。不過，當然還是存在有個參考指標，那個等同於「這邊是上面」的指標就是：極體。

極體是從減數分裂的不對稱過程中所產生，細胞「骨架」在這個過程中會聚集以協助細胞進行分裂。這個細胞骨架稱為紡錘體，它會從細胞中心點往細胞邊緣移動，產生出一個大大的卵子與一個小小的極體。我們可以合理認為，紡錘體與染色體的移動可能打破了卵子的對稱性，也造成了擠壓極體的發育。許多人的確注意到極體最終總是會落在受精卵進行分裂的那個平面上。

理查．加德納這位我們之前見過的科學家，發現極體會附著在卵子上，它不只會確立受精卵首次分裂成兩個細胞的那個平面，它還會在幾天後確立出囊胚的對稱軸。這項發現讓我們有所啟發。這真的是因為卵子中的軸向資訊會一直持續到囊胚階段，還是有其他的因素會影響胚胎發育的對稱性？在我們進行科學研究的過程中，我與卡羅琳娜在當下這個時間點想要知道的是，精子進入卵子的位置是否也會影響胚胎發育，並提供第二個定位線索。

卵子上的座標——精子進入的位置會影響胚胎發育嗎？

就像在地表上某個地點跟北極的相對位置，可以定義所謂的經線，我與卡羅琳娜想要知道，精子進入卵子的位置是否也可以提供相對於極體位置的另一位置資訊。若真的是這樣，我們就能更精準確立進行首次分裂的那個平面。這感覺起來很合理，因為極體的形成與精子的進入位置都會重新排列之後會運用在卵子分裂上的細胞骨架。若不是這樣，分裂的那個平面與精子的進入位置之間就只有隨機的關係。

以現代科技來說，我們很容易就可以解決這個問題。我們可以將這個過程拍成影片，來看看從精子進入卵子後到後續細胞進行分裂的幾天之間究竟發生了什麼事。但在我們開始研究的那個年代，不存在這樣的選項。我們無法拍攝小鼠胚胎從受精開始進入發育的影片，要等到幾天後胚胎進入囊胚階段才行。我們只能想辦法去標記精子進入的位置，以便可以追蹤它與受精卵在數小時後首次分裂的那個平面之間的關係。

我一開始想著要用某種自然一點的東西，像是胚胎幹細胞這種非常微小的細胞，在卵子受精後馬上附著在精子進入點上，因為那時還可以看到進入點，但最後我有了更簡單的辦法：我們改用肉眼看不見的微小螢光珠。我們成功了，但我很後悔沒有給這些珠子取個像「微球體」這樣酷炫的科學名稱。當然，同領域人士不認同的不僅僅只是這些珠子要怎麼命名，但「珠子」這個名稱有種簡樸感，所以批評者會用這個名稱來貶低我們的研究，這就是我們得要付出的代價。

一開始很容易就能看到精子是從哪裡進入卵子的。它會留下一個名為受精錐（fertilization cone）的小小凸起。受精錐是由卵子的細胞骨架所建構，並由肌動蛋白的纖維所組成，它大約會凸起半個小時。這時間剛好足夠嵌入一至兩個珠子來標記位置。

我們將這些珠子浸到名為植物血凝素（phytohemagglutinin）的蛋白質混合物中，珠子就會具有黏性。植物血凝素常用於讓細胞聚集在一起。因為人的手不夠穩定，所以卡羅琳娜會以一隻機械手臂來拿取具有黏性的珠子，並將珠子放到卵子的表面上，同時還會以另一隻機械手臂牢牢固定住剛受精的卵子。

雖然珠子很小，直徑只有 0.0001 至 0.0002 公分，但在紫外線的照射下看起來大多了，亮綠色的點讓我們很容易就可以追蹤它的命運。觀察受精卵的發育時，我們發現珠子最終會來到細胞首次分裂所產生的兩個細胞之間的邊緣，或者是非常接近這個地方。

受精卵的分裂平面真的是由精子決定的嗎？

我們一直都在挑戰我們的思考與發現。上述情況有可能是任何落在卵子表面的珠子都會掉進分裂溝（cleavage furrow）中。所以為了確認，我們進行了一項對照實驗，卡羅琳娜將另一顆類似的珠子隨機放在卵子表面的其他地方。令我們欣慰的是，這顆珠子最終沒有掉進細胞分裂時所產生的分裂溝中。對我們而言，這表示精子進入卵子的位置以某種方式「被記住」了，並且成為受精卵偏好進行分裂的地點。換句話說，若我們是對的，受精卵之所以會在這個平面進行分裂，是因為偏好（biased）而非隨機（randomly）。

我們持續獲得了各種新發現。在胚胎從兩個細胞發育成四個細胞的階段中，帶有精子進入標記的那個細胞，會傾向於先進行分裂。這個細胞的命運之所以會改變，是因為精子帶入的物質滋養了它嗎？受精的三天後，精子進入標記會留置在囊胚兩部位之間的邊緣處，一個部位是含有會形成胚胎本體的胚胎部分，另一個則是胚外部分。

這表示了，兩細胞胚胎內的其中一個細胞較容易發育成胚胎，另一個則傾向於變成胚外部分。我們感到震驚。我們觀察影像好幾個小時，甚至好幾天。我一開始根本不敢相信這些發現，所以我請卡羅琳娜一再重複進行實驗，打破早期對稱性的證據怎麼這麼簡單，會不會太簡單了？

可以理解地，對此感到懷疑的人士可能會吹毛求疵地表示，決定分裂平面的不是精子進入點，而是將珠子嵌在進入點的這個動作。為了驗證這個可能性，我們進行了許許多多的對照實驗，我之後會提到。我們已經確認過，將珠子放置在受精錐以外的任何一個地方，都不足以決定分裂的平面。但我們還有諸多其他事項要一而再、再而三的確認，因為我們必須很確定。

——本文摘自《生命之舞》，2023 年 9 月，商周出版，未經同意請勿轉載。