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試管嬰兒「非侵入性胚胎著床前染色體篩檢」,有效提升懷孕成功率

careonline_96
・2022/05/12 ・2484字 ・閱讀時間約 5 分鐘

「不孕症其實是文明病!」禾馨生殖醫學中心陳菁徽醫師指出,現在平均結婚的年紀遠比十幾、二十年前晚了七、八歲左右,隨著年紀越大,自然受孕也就越困難。根據統計,約有 15% 的夫妻會面臨不孕症,也就是每七對夫妻就有一對遭遇不孕的問題。

如果夫妻沒有避孕,卻長達一年無法自然受孕,即符合不孕症定義。究竟何時該尋求生殖醫學的協助呢?陳菁徽醫師表示,這需要依據備孕時的年齡來決定,如果是 35 歲以下,努力一年就該找醫師;如果是 35 至 39 歲之間,大概半年即可尋求協助;如果是 40 歲以上的女性,最好是一有備孕需求,就先諮詢醫師,預先進行基礎檢查,了解自身當下的生理功能狀態,再進一步擬定生育計畫。

父母染色體都正常,為何胚胎染色體會異常?

不孕的原因很多,除了功能異常與生殖系統相關疾病外,其中約有六成與染色體異常有關。陳菁徽醫師解釋,習慣性流產常發生於高齡夫妻,其中約有四成原因是因為胚胎染色體數量異常而造成流產,且流產機率隨著年齡上升。

聽到染色體異常,患者通常都會感到困惑,「為何夫妻的染色體都正常,卻會出現染色體數量異常的胚胎?」

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這就要從減數分裂說起,人類在產生精子或卵子的時候,細胞會經過減數分裂的過程,從原本 46 條染色體分裂成 23 條,如此一來,當未來精子與卵子結合時,才會形成具有 46 條染色體的正常胚胎細胞。

陳菁徽醫師指出,染色體數量異常的原因,可能發生在產生精子或卵子的減數分裂時期,由於沒有正常分裂成 23 條染色體,所以受精後便會形成染色體數量異常的胚胎。這是在每個人體內都可能發生的狀況,而且隨著年齡增長,發生機率也越高。所以國健署規定,34 歲以上的孕婦,羊膜穿刺及染色體檢查是必要的檢查項目。

通常減數分裂異常的狀況,較常發生在女性身上,因為女生的卵子自出生之後,就已存放於卵巢中,而男性的精子則是可以不斷製造。陳菁徽醫師比喻說明,減數分裂的過程需要耗費能量,如同電池的蓄電力,當年紀越大,電池的電量越不足,而無法正確地把染色體平均分成兩半,以至於胚胎的染色體異常率,會隨著年紀節節上升。

為了預防胚胎染色體數量異常的問題,目前在生殖醫學方面,試管嬰兒已可運用胚胎著床前染色體篩檢 (PGS/PGT-A) 來提高懷孕成功的機率。

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胚胎著床前染色體篩檢(PGS)有效提升懷孕率

試管嬰兒的過程為分別取出女性的卵子以及男性的精子,使其在體外受精並培養成健康的胚胎,再放回女性的子宮內,增加懷孕的機率。試管嬰兒成功的關鍵在於母體狀況是否良好、是否具有正常染色體數量,以及型態良好的胚胎。

陳菁徽醫師也提及,自然懷孕的成功率約 10% 至 15%,且會隨著年齡增長而下降;若能夠成功取卵並透過試管嬰兒療程的幫助,懷孕成功率可以增加至 4 成;若試管嬰兒療程再加上胚胎著床前染色體篩檢 (PGS/PGT-A),則可以將懷孕成功率進一步提升至大約 7 成。

「胚胎著床前染色體篩檢(PGS/PGT-A)」的過程為在受精卵培養至第五天,大約有 200 多個細胞時進行胚胎切片,資深專業胚胎師會在顯微鏡下,使用一根極細的玻璃針,小心取出胚胎外圍的數顆細胞來進行檢測。

陳菁徽醫師表示,胚胎切片取樣的是胚胎最外層的細胞,又稱為「滋養層細胞」,也就是將會發展成胎盤的部位,因此不會影響到未來發育成寶寶的「內細胞群」。

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目前胚胎切片技術的發展已經相當成熟,但侵入性的切片取樣仍有約 1% 的耗損風險,主要與胚胎的發育狀況有關。因此,發育不佳的胚胎,並不適合使用胚胎切片進行胚胎著床前染色體篩檢。

替胚胎抽羊水,非侵入性胚胎著床前染色體篩檢(niPGS)

如果想要知道胚胎的染色體狀況,但又不想動到胚胎,有沒有什麼其他的方法呢?

隨著生殖醫學科技的進步,現在已有不需要侵入胚胎的染色體檢測技術,稱為非侵入性胚胎著床前染色體篩檢(niPGS/niPGT-A)。 

陳菁徽醫師也提到,因為胚胎在培養液裡生長的過程中,會不斷釋放出微量 DNA 到培養液中,所以我們只需要抽出培養液,取得微量 DNA,不需取用胚胎上任何細胞,此做法很像是在幫胚胎「抽羊水」,然而,培養液中的 DNA 量非常少,所以需要非常精密的技術來進行檢測。

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非侵入性胚胎著床前染色體篩檢(niPGS/niPGT-A)是未來的趨勢,陳菁徽醫師說,對胚胎生長狀況較差的媽媽們來說,也是一大福音,更能廣泛使用於試管嬰兒療程的胚胎染色體篩檢,幫助醫師判斷並選擇最有潛力的胚胎進行植入,提升懷孕成功率。

貼心小提醒

陳菁徽醫師同時也分享,「我自己也是病人,一路走來,我能了解在做試管嬰兒的過程中,會很需要家人與醫護人員的支持,夫妻才可以共同渡過這一關。」

不孕症、習慣性流產常與胚胎染色體數量異常有關,目前有多項科技都已隨著生殖醫學的發展而誕生,包括胚胎著床前染色體篩檢(PGS/PGT-A)、胚胎切片,以及非侵入性胚胎著床前染色體篩檢 (niPGS/niPGT-A)等,所以在進行試管嬰兒療程的同時,更能夠協助醫師診斷以及提高懷孕率。

陳菁徽醫師也鼓勵,希望大家都可以互相支持,不要灰心、也不要失望,我們都會陪伴大家一起度過,迎接寶貝的到來!

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發育中胚胎如何淘汰異常細胞?——《生命之舞》
商周出版_96
・2023/10/21 ・2937字 ・閱讀時間約 6 分鐘

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為了理解染色體異常細胞對鑲嵌型胚胎的影響,我們必須要創造出數百個小鼠胚胎,並研究數千個胚胎不同部位的細胞。這麼龐大的工作量需要有一位專職的科學家,也需要資金。

在匯整如何測試這個假設的思緒時,我在絨毛膜採樣檢查後又進行了另一個羊膜穿刺檢查,這個檢查一樣在超音波影像的引導下,將針插入包圍發育胎兒的羊膜囊中,以取得少量的透明羊水樣本來進行分析。保護胎兒的羊水會帶有胎兒細胞,可以用來確認是否具有染色體問題。這次的檢查結果是沒有問題的,我們都鬆了一口氣。不過,得要到我把孩子抱在手上那時,我才能百分之百地放心。

圖/unsplash

還有其他的好消息是,我有了資源可以進行了解我檢查結果的研究。我在發現懷孕那天所進行的面試,讓我獲得惠康基金會的資深研究補助金。這筆補助金原本打算用在另一個計畫上,不過他們給我足夠的自由度,可以直接挪用其中部分資金來為鑲嵌型胚胎建立模型。

如何製造染色體異常的細胞?

我們有一大堆事情要做。首先,我們得要找到一種可信的方式(最好不只一種)來製造染色體異常的細胞。然後我們還要找到一種方式來標記這些細胞,好讓它們在正常細胞旁發育時,我們可以追蹤到它們。製造異常細胞比我們原先所想得更加困難。海倫測試許多種不同的方法來干擾染色體分離的過程,我們最後用到一種名為逆轉素(reversine)的藥物,這是我們實驗室中另一個研究計畫使用過的藥物。

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逆轉素是種小分子抑制劑。我們想要使用逆轉素來抑制染色體分離中的一個關鍵過程。那是一個分子檢查點,在正常情況下會暫停細胞分裂(有絲分裂),直到有正確數目的染色體(帶有 DNA)被拉開,並分離到兩個不同的子細胞間為止。逆轉素會阻斷名為單極紡錘體蛋白激酶(monopolar spindle 1 kinase)的酵素,而這種酵素會在細胞分裂時確保染色體公平分配。

圖/unsplash

為了確認逆轉素確實會造成染色體異常,我們經由標記隨機選出的三個染色體來分析有用藥及無用藥的胚胎。我們所使用的標記方法名為螢光原位雜合技術(fluorescence in situ hybridization, FISH),這種技術會外加一個探針(短 DNA 序列)及一個螢光標記。當探針在樣本中碰到類似的 DNA 片段時,就會在螢光顯微鏡下發光。經由螢光原位雜合技術的追蹤,確認了海倫使用逆轉素後,確實會增加染色體異常胚胎的數量。

逆轉素的效用是暫時性的,海倫一把藥劑洗掉,檢查點就恢復正常功能。這很重要,因為這表示我們可以將胚胎染色體異常的發生限制在特定的發育期間內。

染色體異常的胚胎能正常發育嗎?

確信可以製造出染色體異常的胚胎後,我們需要確定這些施用過逆轉素的胚胎是否會完全發育。海倫對四細胞胚胎施用逆轉素,並觀察到在發育 4 天後,它們的細胞數量比未施藥的胚胎要來得少。不過雖然細胞數量較少,還是可以形成三組基本的細胞世系。

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為了找出施用內逆轉素的胚胎是否可以長成小鼠,我們將這些胚胎植入母體中。這個時間點是在我們創造出體外培養胚胎的技術之前。每 10 個正常胚胎有 7 個會著床,而這個比例在施藥後的胚胎上則降了一半。最重要的是,施用逆轉素的胚胎沒有一個能夠成長為活生生的老鼠。這個實驗顯示,當胚胎中大多數的細胞都出現染色體異常時,它們的發育最終會以失敗收場,即使它們著床了、也發育了一陣子。

圖/unsplash

製造同時有異常與正常細胞的胚胎

現在我們可以進一步來探討那個重要的問題:若是只有部分胚胎細胞帶有染色體異常,發育又會受到何種程度的影響?為了找出答案,我們必須製造出鑲嵌型胚胎,也就是混合了染色體異常細胞與染色體正常細胞的胚胎。因此我們決定經由製造嵌合體來達到這個目的。

因為我們無法在對同個胚胎施用逆轉素時只讓其中一些細胞出現染色體異常,所以無法經由這個方式製造出鑲嵌型胚胎,因此我們想到了運用嵌合體的作法,將來自不同胚胎的細胞結合建構成嵌合體(鑲嵌型胚胎是由單顆受精卵生長發育而成的)。創造嵌合體而非鑲嵌型胚胎的好處是,我們可以系統性地去研究要具有多少異常細胞才會干擾到發育。很幸運地,這個作法成功了。

圖/unsplash

海倫在小鼠胚胎從兩細胞階段分裂到四細胞階段時,經由口吸管的方式施用逆轉素,並在八細胞階段將細胞一個個地分開。然後她將來自正常胚胎的四個細胞與來自施藥胚胎的四個細胞結合創造出八細胞嵌合體胚胎。

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我們要追蹤細胞的命運就需要標記。我朋友凱特.哈迪安東納基斯(Kat Hadjantonakis)與金妮.帕帕約安努在紐約對小鼠進行基因改良,讓牠們的細胞核具有綠色螢光蛋白,所以我們就採用了具有這種特性的小鼠。我們將這類小鼠胚胎施予逆轉素,施過藥的細胞會與未施過藥的細胞有不同的顏色,這樣我們就可以做出區別。具有綠色螢光蛋白的細胞讓我們可以明確看到新細胞是在何時與何處誕生以及新細胞的後續分裂,還有,若是細胞死亡了,我們也可以看到是在何時與何處死亡的。我們可用此種方式為個別細胞建立「譜系圖」。

染色體異常細胞在胚胎發育過程中會被清除嗎?

我們為這些鑲嵌型胚胎拍攝了影片,以精準追蹤每個細胞的命運。海倫在螢幕上看見,異常細胞數量的下降主要發生在產生新個體組織的那一部分胚胎,也就是上胚層。這些異常細胞會在凋亡的過程中死去,也就是經歷程序性的細胞死亡。在注定成為胚胎本體的那一部分胚胎中,施用過逆轉素的細胞經歷凋亡的頻率是未施藥細胞的兩倍以上。

圖/unsplash

這個結果表示,在注定成為胎兒的那一部分胚胎中,異常細胞有被清除的傾向。這支持了我的假設,也就是在這一部分的胚胎中,異常細胞競爭不過正常細胞,不過實際運用的機制跟我原來所想的不一樣。

我簡直不敢相信。這是我們真的會研究出重要成果的第一個徵兆,發育中的胚胎不僅可以自我建構,也同樣可以自我修復。幾年前當我懷著賽門那時,絨毛膜採樣檢查所檢測到的染色體異常細胞的後代,有沒有可能在成長為賽門的那部分胚胎中自我毀滅了呢?

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這張圖片的 alt 屬性值為空,它的檔案名稱為 0823--300.jpg

——本文摘自《生命之舞》,2023 年 9 月,出版,未經同意請勿轉載。

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明明都是人工生殖,「人工授精」跟「試管嬰兒」到底差在哪?
威廉氏後人-李毅評醫師_96
・2021/01/09 ・3379字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 460 ・五年級

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  • 文/鍵盤婦產科——威廉氏後人

新朋友中有許多備孕新手,對於人工生殖的這幾個作法常常傻傻分不清楚。其實也不只是患者們搞不清楚,常常其他科的醫師會診時,也搞不清楚。

今天,就讓我一次完整說明這幾個類似的名詞吧!

你說的「人工」不等於他說的「人工」——人工生殖技術 (ART)

所有現代西醫科技介入的方法,都可以列入人工生殖的範圍,這是一個統稱。

主要就分兩大類:1. 人工授精 (IUI) 2. 試管嬰兒 (IVF)

不過呢,大部分的人常常說:我做過幾次「人工」,或者說:我這胎是「植入」懷孕的。往往患者自己也搞不清楚自己是做了什麼。這時候其實醫生們在意的是,到底是做過幾次「人工授精」、幾次「試管嬰兒」、「植入」的究竟是什麼?

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這兩種做法、效果、成功率、都完全不同,做過三次人工授精失敗跟做過三次試管嬰兒失敗,對我們醫生來說是完全不同的概念。

所以慢慢的,這些名詞不斷地被大部分人所誤用,你說的「人工」不等於他說的「人工」的情形反覆出現,也才會出現連其他科醫師都搞不清楚的情況發生。再重複一次,人工生殖 (ART):也就是所有西醫科技介入的方法都算,主要分為「人工授精」和「試管嬰兒」兩種。

人工授精與試管嬰兒都屬於人工生殖。圖/Benjamin Chan

「精」銳部隊產地直送進子宮及輸卵管內——人工授精 (IUI) aka. 人工受孕

所謂的人工授精,也有許多人稱作人工受孕,這是一個從古代幫種馬配種時代就存在的一個古老技術。這個作法是把處理過的「精子」,直接注射進子宮腔及輸卵管內。

所以人工授精植入的是「精子」!!!

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精子的取出很容易嘛,我相信大部分的男生女生都懂怎麼回事。從青春期時代,很多人可能就看過很多外國語言的影片做示範,這這裡就不多贅述。

然後呢,把自行取出來的精子經過處理,取其精銳部隊,產地直送,送進女方的子宮及輸卵管內守著,等卵子從卵巢排出的那一刻。

也就是說人工授精,只有「先生取精」、「精子處理」、以及 「植入精子」三個步驟,沒有取卵、沒有胚胎培養、沒有胚胎切片、也沒有什麼卵子冷凍的問題。

當然啦,為了增加成功率,在做人工授精之前通常會給女方吃排卵藥或打排卵針等等,讓這一次的週期卵多一點,可以有效地增加人工授精的成功率。先生自己取精的部分就多說了,當然也可以請太太幫忙取。總之醫院是不會有人幫你先生取精的,請不要再從取精室打電話到生殖中心來詢問怎麼還沒人來幫你取精,不會有人過去的,麻煩您自己努力吧。

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為增加成功率,在做人工授精之前通常會給女方吃排卵藥或打排卵針。圖/Unsplash

精子處理的部分道理很簡單,就是利用不同的溶劑與離心,篩選出活動力好的精子,不好的就讓它隨著雜質一同沉沒吧。

最後,醫生會拿一個又細又長的管子,直接把處理過的「精兵」,直接送進子宮和輸卵管。這樣的好處在於省去精子千里長征的過程,女生的子宮頸到輸卵管雖然只有 10 公分,但對一隻精子來說如果按身高等比例放大來算,就好像一個成人要游泳七站捷運這麼遠。

讓精銳的精子,省去舟車勞頓,直接在輸卵管裡等卵子排出。但問題是這樣的方法還是不能保證精子鑽得進去卵殼裡面,也就是「卵子是否受精」這個問題,無法得知。

另外,要做人工受精至少要有一條可以通的輸卵管,以及至少要有還算足夠的精蟲可以經過洗滌後才能植入,所以兩條輸卵管都有問題,或者精蟲少到無法經過洗滌,就只能做試管嬰兒了。

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再重複一次,人工授精 (IUI) = 人工受孕:就是將篩選過的「精子」,直接注入子宮。

沒有取出卵子,沒有進行體外受精,沒有進行胚胎培養,因此相對單純,費用也較低 (加上藥費通常在 2 萬元左右) 。

人工授精因為單純、簡單、對精子處理環境要求不高,所以衛福部並沒有特別設立太多的規範去管控,所以很多不是人工生殖機構的醫院或診所也都可以進行人工授精。

快狠準地抓起一隻動的激烈的精蟲,直直的刺進卵子之中——試管嬰兒 (IVF)

試管嬰兒大部分人比較不會講錯,反正簡稱「試管」的也就一個意思。

試管嬰兒的作法是女生經過排卵刺激、吃藥、打針、微刺激、全刺激、標準刺激、自然週期⋯⋯各種刺激方法都有。反正就是讓女生這一個週期內,長出越多、品質越好、成熟度越好、懷孕率越高的卵子就對了,這些藥物用下去之後,接著會進行「取卵手術」。

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取卵手術是用一隻長長的針,藉由超音波瞄準經過肚皮或陰道,刺進卵巢裡把每一顆卵吸出來。這些取出來的卵子呢,再透過現在的科技放在試管裡和精子混在一起,讓它們自然發生受精,但因為這次受精在體外、在試管裡並不在身體裡,所以叫做體外受精 (IVF) 也稱試管嬰兒。

完成受精的卵子變成胚胎,也就是一個試管寶寶、人生的第一天,我們會在實驗室的培養皿裡面養到第二天、第三天、第五天,然後再放回去子宮裡。當然也可以先冷凍起來,下一次解凍後,再放進子宮裡。這些取出的卵、體外受精的過程可以自然發生,也可以人為強迫發生。

試管嬰兒因為受精在體外、在試管裡並不在身體裡,所以叫做體外受精 (IVF)。圖/Pixabay

胚胎師快狠準地抓起一隻動的激烈的精蟲,直直的刺進卵子之中,強迫天雷勾動地火就是俗稱的單一精蟲顯微注射。形成胚胎以後,可以新鮮的胚胎就直接放回子宮,也可以經過冷凍、再解凍的過程後,再放回子宮;也可以給這個胚胎進行切片,確定切片結果後,再放回子宮,這幾種方法都很常用。

由於試管嬰兒療程極其複雜,包括排卵刺激階段、取卵階段、受精階段、胚胎培養階段、和胚胎植入階段,過程嚴格且耗材眾多,畢竟這是要培養的是「人的胚胎」。所有的培養環境,包括培養液、培養氣體、光度、溫度、濕度、全部都受到嚴格管控,所以收費較高,通常在 15 萬左右。衛福部也有專門的規範,每年嚴格的審查這些生殖機構,目前全台合格的人工生殖機構共 85 家,國健署網站上都有可供查詢。

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排卵後從女性生殖器官中收集卵子,將卵子與精子融合在一起,然後將受精的卵子放回子宮。
圖/Wikimedia common

所以「試管嬰兒」跟「人工授精」雖然都屬於「人工生殖」的範圍,但試管嬰兒植入的是「胚胎」,人工授精植入的是「精子」,所以是完全不同的兩個過程。俗稱的「人工」,通常是指人工授精,而俗稱的「試管」,也就是指試管嬰兒。

至於說會不會痛,需不需要麻醉的問題?

通常人工授精一定不需要麻醉,只是把一個細長管子放入子宮腔內並不會痛,所以不需要麻醉。至於試管嬰兒,取卵的過程可以麻醉也可以不麻醉。要看卵子的數目、患者的身體狀況而定。卵子少的通常不需要麻醉也沒關係,大概就像抽血、打針那樣刺一兩針就沒事了。

而試管嬰兒的胚胎植入部分就如同人工授精一樣,也是使用一根細長的管子放入子宮腔內,只是這次植入的是胚胎過程幾乎完全一樣,所以也一樣不會疼痛並不需要麻醉。

這些,大概就是人工生殖的一個概論,希望經過了這一篇文章的說明,對於備孕新手的妳來說可以清楚了解到大家常說的人工、試管究竟是怎麼回事。也比較不會對它的過程因為未知而感到恐懼。

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以上,一點淺見提供參考。

我特別喜歡幫我自己做成功的患者接生,每次看到這些小孩,就會想起他們還在精子跟卵子的階段,我就在照顧他們了。

參考資料:

  1. Jaideep Malhotra (2015). Practical Tips for Infertility Management: The Rainbow Protocols. New Delhi: Jaypee Brothers Medical Publishers Private Limited.
  2. 衛生福利部國民健康署 – 人工生殖機構許可通過名單
威廉氏後人-李毅評醫師_96
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我是威廉氏後人-李毅評醫師,畢業於台灣大學醫學系,現職為新光醫院婦產科主治醫師,專長為不孕症。喜歡寫文章、喜歡分享、也喜歡用幽默有趣的方式為大家解說難懂的醫學知識。我是位專業的醫師,也是ptt上的標準鄉民,歡迎大家閱讀我的文章,更歡迎跟我一起參與討論!

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改造基因預防愛滋,是否搞錯了些什麼?——賀建奎基因編輯嬰兒事件(下)
寒波_96
・2019/02/04 ・4478字 ・閱讀時間約 9 分鐘 ・SR值 563 ・九年級

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CRISPR 到底是基因編輯,還是基因改造?

我們趁機更仔細地來了解 CRISPR 到底是什麼?有些人指稱賀建奎對胚胎做的是「基因編輯」,而「不是基因改造」,很明白這是錯的。你可以用 「為什麼用基因編輯預防愛滋,是很糟的主意?」稱呼這些實驗是基因編輯,但它們當然也都是基因改造。

這種認知似乎來自台灣某些人討論農業與法律時的用語,認為基因編輯意思是「不加入外源基因」。OMG!也許有些法律條文這樣定義,卻也讓大家產生了誤解。姑且不論我個人的認知,讓我們客觀的去討論編輯這個名詞,編輯的英文是「edit/editing」,各位讀者可以搜尋「genome editing」、「gene editing」、「DNA editing」等關鍵字,瞭解「編輯」一詞在國際上,這幾年來怎麼定義與使用。

例如這篇 2018 年的 review〈The CRISPR tool kit for genome editing and beyond〉,讀到第三段大概就能理解基因編輯簡單的發展歷史,以及國際上對「編輯」的定義1

我的認知中,用分子生物學的方式,人為改變遺傳序列,都算是廣義的基因改造 (modification)。近年 TALEN、Zinc finger,以及大家最熟悉的 CRISPR 問世以後,能夠比較精確地改變特定位置的 DNA 序列,所以又被稱作基因編輯 (editing),聽起來比基因改造厲害;相對地,無法針對特定目標的基因改造,例如用轉座子或病毒,攜帶 DNA 片段插進基因組,就不適合叫作基因編輯。

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如果 CRISPR 只能改變原本的 DNA 序列,不能送進外源基因,它怎麼可能這麼萬用?如上文提及,CRISPR 有兩種改造策略,一種是直接改變,另一種是插入外來序列。一個很簡單的概念,在各國大量文字記錄中,一般提到 CRISPR,不管哪種作法,都是以編輯描述。假如基因編輯的定義限制是不能插入外來基因,現已發表的眾多論文、新聞都要更正用詞,或是全世界各科學家要召集會議,重新定義了。

而這次各界之所以使用「基因編輯」描述基改寶寶事件,主因是由於賀建奎以 CRISPR 改造基因,和有沒有外源基因卻是一點關係都沒有。更別提極端的觀點:加州大學戴維斯分校的 Paul Knoepfler 在 Nature 森77的投書,賀建奎對胚胎的基因改造根本不算是精準修改,沒資格使用基因編輯之名2 (強者我朋友 os:「這個人好無聊啊,別人都在擔心 impact,他在擔心用詞」)。

名詞的定義與內涵會不斷改變,但是至少在最近幾年,基因編輯都不等於改造後沒有外源基因。法律用詞是一回事,而科學界的常用內涵則是另一個領域,希望看到本文的讀者,可以更加明白 CRISPR 基因改造的概念。

不過,與賀建奎帶來的負面影響相比,他的行為叫作基因改造或是基因編輯真的只是小事。大家都沒錯,比碩士生還不如的賀建奎才是錯的!

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改造人類基因預防傳染病?毫無演化常識

改造生殖細胞,即使不能做,但不是不能討論。比方說,技術進步到一個境界以後,能不能修改胚胎基因,「治癒」病因明確的遺傳疾病呢?這是可以談論,也是遺傳學家遲早會面臨的問題。

但是賀建奎不但做了還做失敗,這個人最天才的就是,既使隨便找個名目做人體實驗,他卻不選遺傳疾病,而是選擇傳染病,甚至美其名為「愛滋疫苗」,嚇死寶寶了!

防治愛滋。圖/取自 123RF

賀建奎似乎真的不懂愛滋、不懂疫苗,也毫無演化常識。我們基因改造抗病蟲害的農產品與動物,多數是要用來吃或實際上的使用,長大就殺來吃了。(神隱少女的台詞默默出現)。

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但用在人身上就很不同,以現在常態來看,大多數的人都可以活到七、八十歲,但病原體在轉瞬之間就能迅速演化。

同一款殺蟲劑使用幾年以後,可能就被害蟲適應了;就算人類出生時不會被感染,1、20 年後呢?一個人如果活到 70 歲,恐怕不到 30 歲時,出生時的基因改造已經被不斷突變的病原體破解了。這是為什麼體細胞的基因療法很有價值,生殖細胞不適合的一個原因。

網路上有替賀建奎辯護的人,找來一大堆論文、資料,把他的實驗設計吹的天花亂墜,但事實卻是,從實驗開始的設計一直到失敗的結果看來,除了花了很多錢以外,賀建奎基因改造的結果,大多數同領域的碩士生也都辦得到。

跟病毒比突變,這個人一定瘋了啊!圖/取自 Science〈Extremely High Mutation Rate of a Hammerhead Viroid

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至於 CCR5 基因被改的慘不忍睹的露露與娜娜,還有一招詭辯是,她們那些突變其實不是全新的,之前有論文報告過,有自然出生的人 CCR5 基因也配備那些突變,所以那都有天然存在,不會有危害。

要騙過敵人,就得先騙過自己人?要替毫無演化常識的人護航,可能得是毫無演化常識的人才能辦到。人類基因組上任何一個位置都能突變,但是很多地方一突變就活不下去,還有許多位置會影響生存與繁衍的機率。以配備一對 CCR5-Δ32,完全沒有原版 CCR5 基因的人來說,儘管能防禦某些愛滋病毒,要是感染西尼羅病毒、登革熱、黃熱病、流感病毒等疾病,卻會面臨更高風險3

基因改造,就算沒有脫靶,非常精準,影響也是牽一髮而動全身。有生醫實驗經驗的人,即使沒學過演化,也應該知道有些突變的效果是條件性 (conditional),一般狀況下沒有影響,特定狀況下才會發生,例如缺少某個基因,常溫下沒事,高溫逆境下卻會死掉。也許某個人確實配備某一突變,那個人平時健康好像也沒什麼問題,這卻實在不該作為亂改基因的藉口。

基因改造人,為何選在中國誕生?

科學研究無法脫離社會脈絡,賀建奎能成功讓基因改造人誕生,與中國獨特的社會狀況或許有些相關。

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賀建奎是在中國本土讀的大學,後來成為美國名校萊斯大學的博士,典型前途大好的年輕海龜。他和萊斯大學的指導教授 Michael Deem 關係應該很不錯,兩位沒有執行過任何臨床計劃的博士,一同成為人類基因改造計劃的合夥人,有酒食先生饌,多麼溫馨的師生美談啊4

萊斯大學一對師生 Michael Deem 與賀建奎,為中美合作史立下特殊的典範。圖/取自 ref 4

美國不能做的壞事,就到中國做!改造人露露與娜娜的降世並不簡單,偽造文書只是小事,張羅實驗經費、設備、材料,有金主應該也不是太困難,關鍵還是要找到精子、卵子,以及子宮。賀建奎在 2017 年 5 月聯繫北京的愛滋病公益組織「白樺林」,找到一批夫妻,男方是愛滋感染者,女方沒有感染,卻有生育障礙,作為他的新創事業孵化器5,6

凡事都要代價。一對夫妻,男方提供精子、女方提供卵子,還要貢獻子宮懷胎十月,獲得被基因改造過,前途未卜的寶寶,付出這麼多能得到多少報酬?答案是,就只有改造人寶寶,還要按時回診檢查。

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合約中提到 28 萬人民幣這個價碼(約 126 萬新台幣),我有朋友直覺反應是「竟然這種賤價就把小孩賣掉」,可惜誤會了。這 28 萬是幫夫妻做基因改造、試管嬰兒,再加上生小孩,評估的帳面醫療費用,父母實際上一毛錢都拿不到,中途要是退出或發生意外,還要退錢。這麼糟糕的條件,不但不能發大財,風險還很高,為什麼報名還那麼踴躍7

合約說明。圖/取自 ref 7

賀建奎科學專業不行,但是卻很有規劃,他充分運用中國法律、社會制度、愛滋患者的弱點:「在中國,愛滋病患者或家庭不允許做試管嬰兒手術,這些患者通常要去泰國;現在可以免費,她們很想嘗試」(所以賀建奎其實違反了不少中國法律)。還記得前文提到,實驗失敗卻仍然誕生的改造人露露嗎?賀建奎宣稱是露露的父母希望她出生,或許不是謊言,但是真相……

悲劇是這麼上演的。鬧劇是這麼上演的。

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科學界除了自律以外,只能期盼歲月靜好,現世安穩?

賀建奎的脫序演出,令人聯想到科學史上另一件大事:1975 年 2 月的第二次厄西勒瑪會議。當時重組 DNA 的技術全新問世,也帶來潛在的公眾信任危機,一群科學家與記者、律師、作家一同開會討論後,提出將實驗風險分級的四級管制。科學家成功展現自律,也贏得研究的自由8

CRISPR-Cas9 基因改造技術問世以來,學界與公眾的討論與擔憂,和 1970 年代頗有幾分神似。和當初不同的是,當年一群美國人關起門來吵出結論,大家照著遵守就能搞定大部分問題。如今學術界更加國際化,做壞事不但可以選擇管制鬆散的地點,出事還有撤退方案,以前做壞事會被封殺,現在卻能轉進到新的地方繼續當大師。

圖/ Nature〈CRISPR: Science can’t solve it

例如賀建奎雖然在中國執行計劃,卻明顯接受美國來的美援,甚至還有美國人前指導教授的參與,在美國不能做、不敢做的,通通改到中國實現(儘管在中國也是違法)。對於這種跨國犯規,不只少數單位,甚至不只一個國家面臨考驗,中國政府至今的回應還算公道,已經將賀建奎自任職的南方科技大學開除,並持續調查9

然而,賀建奎起了頭,而且昭告天下,中國社會有龐大的生小孩需求,可以讓有心人利用,這會誘惑多少人鋌而走險?賀建奎雖然實驗本身做得亂七八糟,還算有個樣子,他的跟風者卻不一定。用 CRISPR 改造基因非常容易,就算技術、知識很差的人也不難自行操作,假如這種人又不缺胚胎來源與受孕的母體,如此將誕生多少基因編輯成面目全非的寶寶?

事情就這樣發生了,我們該怎麼面對?當科技脫離道德,在一個沒有自我約束的世界中,賀建奎之流何時將二度降臨?

生物科技與遺傳學的前途也許仍一片光明,過去每次危機也順利度過,希望未來也是如此,否則,也只能願使歲月靜好,現世安穩了。

延伸閱讀

參考文獻

  1. The CRISPR tool kit for genome editing and beyond(類似的回顧論文很多,隨便選一篇最近的)
  2. Gene editing: sloppy definitions mislead
  3. Baby gene edits could affect a range of traits
  4. Rice University investigates professor’s involvement in genomic editing of human embryos
  5. 內地艾滋公益團體“白樺林”為賀建奎實驗組織薦50人 倫理委員會和倫理審批仍然是謎
  6. 艾滋病公益组织“白桦林”: 曾被“吹风”两女婴将出生 (白樺林負責人訪問,非常值得一讀)
  7. 基因编辑婴儿同意书曝光:感染艾滋和脱靶均不负责
  8. Human genome editing: ask whether, not how
  9. CRISPR-baby scientist fired by university

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

寒波_96
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生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。