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基因工程大突破!移除胚胎遺傳性疾病基因再也不是夢?

florinn
・2017/08/11 ・2978字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 565 ・九年級

美國科學家利用 CRISPR-Cas9 技術,首度成功修復人類胚胎的遺傳性疾病基因,成功率大幅提高至 72.4%,這項研究成果於今年八月二日發表在《自然》期刊,可說是基因編輯技術進展的里程碑,不過要將這項技術應用於臨床治療,還需要更多的實驗測試才能確定不會有罕見的錯誤發生。

圖/ZEISS Microscopy @Flickr

利用 CRISPR-Cas9 修正胚胎中的遺傳性疾病基因

帶領研究團隊的通訓作者,也是《自然》雜誌評選的 2013 年度十大科學家──美國奧勒岡健康與科學大學的米塔利波夫(Shoukhrat Mitalipov)教授,再一次為世界帶來劃時代的研究。他曾以開發出極受爭議的粒線體置換療法(也就是常聽到的三親嬰兒)和利用人類皮膚細胞培養出幹細胞而聞名於世,這次他的團隊的驚世之作,則是將目前超夯的基因編輯技術── CRISPR-Cas9 ──直接注射入胚胎,成功修正遺傳性疾病基因。

研究團隊選擇用來測試的,是常見的遺傳性心臟病──肥厚心肌症(Hypertrophic cardiomyopathy, HCM)的基因,這個疾病平均每500人就有一人患病,而且通常不會在年幼時發病,因此帶有這個遺傳性疾病的基因並沒有因為天擇而消失,好發於中年人以及年輕運動員。


影片/本文所提研究之實驗操作過程
(S-phase injection:受精後18小時注射,M-phase injection:受精前注射)

研究人員為了測試這個方法是否能夠將遺傳性疾病基因修正,他們將 CRISPR-Cas9 注射到帶有一套正常基因和一套疾病基因的受精卵中,看看最後胚胎是否能成功被修正成不帶疾病基因。

實驗室將正常基因的卵子,以及帶有疾病基因的精子,進行體外人工授精,並且在不同的時間注射 CRISPR-Cas9 (「受精前(和精子一起注射)」和「受精後18小時」)。當 CRISPR-Cas9 注射之後,它會辨認出疾病基因,並將該段疾病基因剪切成DNA雙股斷裂,再交由細胞本身的DNA修補機制將DNA修復完成。

他們發現在「受精後」才將 CRISPR-Cas9 注射的話,因為受精卵已經開始進行細胞分裂,所以無法有效的修復胚胎內所有的細胞,使得部分胚胎內含有不同基因組的細胞(如下圖上排最右邊,藍色是正常細胞,褐色是仍含有疾病基因的細胞),而形成鑲嵌式胚胎(Mosaic embryo),或者是完全沒有被修復,胚胎內仍然具有基因缺陷。成功被修復的比例約 66.7%(36/54)。

如果在「受精前」將精子、CRISPR-Cas9 和正常基因片段一起注射,就能在 DNA 開始複製前進行修復,獲得較佳的修復結果。研究人員分析發現,所有的胚胎都進行了基因修復的步驟,72.4%的胚胎修復成功(42/58),剩下其他的胚胎則是正確辨認疾病基因的位置,但修復失敗了。

圖/Ma et al., Nature

研究團隊還發現,在使用這個基因修正的方法時,胚胎會使用本身的 DNA 進行修復,而非研究人員額外加入的 DNA 片段,意思是在胚胎發育初期,只會根據原本就存在於細胞中的基因進行修正,而不會使用外來的基因片段。這和他們一開始預期的不同,顯示胚胎在發育的早期修復 DNA 的機制可能和後期所使用的不太一樣。

同時為了要檢驗 CRISPR-Cas9 在運作時,是否錯誤的處理到其他基因,造成了不必要的突變(這種突變稱為「脫靶突變 off-targeting mutation」),他們也做了胚胎的全基因組定序。他們發現在所有正常基因的細胞裡面,完全沒有這樣的現象發生,這也顯示了這個基因修正方法的可行性與穩定性大大的提高。

技術突破使成功率大增,但仍需要更多實驗確認安全性

這項研究是由米塔利波夫的團隊聯合南韓與中國的團隊共同進行。雖然在他們發表之前,還有另外三個中國團隊也發表過使用 CRISPR-Cas9 來修正胚胎基因的研究,但他們這項研究的重要性,在於首次有這麼高的成功率,能直接對人類胚胎進行基因工程修正遺傳性疾病基因,並且大大減少了鑲嵌式胚胎的數量,以及 CRISPR-Cas9 常被質疑的問題:脫靶突變的現象,也沒有被偵測到。

雖然成功率目前只有 72%,不過米塔利波夫對此有信心可以藉由調整實驗條件來達到成功率 90%以上。儘管如此,仍然要謹慎面對這項技術,這樣的技術算是生殖細胞工程(Germline engineering),會使得修正後的基因能夠傳到後代子孫,如果失敗的話,將導致突變或疾病基因代代相傳,研究中的實驗數據量也只有五十幾,還需要更多的實驗才能確定不會有罕見的錯誤發生

設計出你的理想寶寶?還有很長一段路要走

未來想要設計出你的理想寶寶,會像現在選擇遊戲角色造型一樣簡單嗎?圖/Wiki

有人說:這個胚胎基因編輯技術成功後,「設計嬰兒」就指日可待了。《自然》期刊的評論員 Heidi Ledford 在 Nature Podcast 的訪問中表示,這樣的想法是個「滑坡謬誤」。這個利用 CRISPR-Cas9 修正胚胎基因的方法,只能將有問題的部分修改成原本就已經存在的基因序列(例如實驗中父方的疾病基因被修正為母方的正常基因),無法說我選擇要這樣的眼睛、這樣的鼻子、或者超高 IQ,然後提供一段基因片段,就把你的「完美寶寶」製造出來,這個方法做不到,而且技術上還有很多困難要克服,還有很長的一段路要走。而這大概也是通訊作者米塔利波夫堅持使用「基因修正(correction)」來描述他們的方法,而非使用「基因編輯(editing)」的原因。

麻省理工學院的一位癌症研究學者 Richard Hynes 認為,一旦胚胎基因修正技術的困難被克服,那我們就需要開始思考與討論這項技術對社會的影響,以及該如何立法規範這種技術的使用。而這篇堪稱里程碑的研究,就是告訴我們,是時候該開始討論了。

 

參考資料:

  1. Correction of a pathogenic gene mutation in human embryos, Nature (2017), Hong Ma et al., doi:10.1038/nature23305
  2. Biotechnology: At the heart of gene edits in human embryos, Nature | News & Views (2017), Nerges Winblad & Fredrik Lanner, doi:10.1038/nature23533
  3. CRISPR fixes disease gene in viable human embryos, Nature | News (2017), Heidi Ledford, doi:10.1038/nature.2017.22382
  4. In Breakthrough, Scientists Edit a Dangerous Mutation From Genes in Human Embryos, New York Times
  5. Deadly gene mutations removed from human embryos in landmark study, The Guardian
  6. First Human Embryos Edited in U.S. – MIT Technology Review, July 26, 2017

延伸閱讀:

  1. 打造完美寶寶,工業技術與資訊月刊285期2015年07月號
  2. 「DNA編輯大師」張鋒與CRISPR / Cas9 / Cas9基因編輯技術 – PanSci泛科學
  3. 《自然》雜誌2013年度十大人物 – PanSci泛科學
  4. CRISPR發展之英雄榜 – 科學Online

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florinn
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曾任泛科學實習編輯,是個從學術象牙塔逃離的化學系、化學所學生。比起做實驗,更喜歡分享科學故事、聽科學趣聞,寫科普文的目的就是希望能和大家一起領略科學的力與美。


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控制進食時間與熱量,小鼠可以更長命?

台灣科技媒體中心_96
・2022/05/22 ・2156字 ・閱讀時間約 4 分鐘

目前越來越多動物實驗的研究結果顯示,「特定時段禁食」在延緩老化或延長壽命上的效果,不比「限制總熱量攝取」差,甚至效果更好。

圖/envato elements

控制吃飯時間,可以延長壽命?

美國德克薩斯大學西南醫學中心的小彼得.奧唐納腦研究所 (Peter O’donnell Jr. Brain Institute) 研究團隊,今(2022)年 5 月 5 日在國際期刊《科學》(Science)公開研究論文,使用小鼠為實驗對象,研究進食熱量與進食時間,與小鼠壽命之間的關係。

團隊先讓小鼠自由的取食飼料 6 週後,再分成 5 個不同組別,分別是:

  1. 只能在日間每隔 90 分鐘進食、
  2. 只能在晚間每隔 90 分鐘進食、
  3. 只能在日間開始兩小時內進食、
  4. 只能在晚間開始兩小時內進食、
  5. 全天內每隔 160 分鐘允許進食。

這 5 組小鼠被限制攝取的熱量相同,實驗過後,再和完全自由取食且沒有限制熱量攝取的小鼠比較。

研究結果顯示,與完全自由進食的小鼠相比,有限制進食時間的小鼠平均壽命較長,其中第 2.4 組(只能在晚間每隔 90 分鐘進食,以及只能在晚間開始兩小時內進食)延長壽命的效果最好,平均可延長 35% 壽命;而只能在日間進食的兩組小鼠,平均可延長20%壽命。

與完全自由進食的小鼠相比,有限制進食時間的小鼠平均壽命較長。示意圖/envato elements

研究也觀察到其它有趣結論:

  • 隨著年齡增長,五組小鼠的體重,都比自由進食的小鼠更輕,且在非主要活動的時間(白天)進食的小鼠,白天的活動變多了。
  • 在完全自由取食的小鼠肝臟中,原本與老化相關的基因表現隨年齡增長而改變,有些基因表現降低,有些增加,且基因表現的晝夜節律性也隨老化而降低。但在只能晚間進食的兩組小鼠身上,這些因老化而造成的改變較少。

作者根據研究結果指出,僅僅限制熱量攝取而不在特定時間禁食,可以延長小鼠的壽命,禁食可以對延長壽命效果有加分的作用,而不是主要造成效果的原因。

研究凸顯了「晝夜節律」的重要性

國立陽明交通大學生化暨分子生物研究所教授 許翺麟 表示,目前越來越多,動物實驗的研究結果顯示,「特定時段禁食」在延緩老化或延長壽命上的效果,不比「限制總熱量攝取」差,甚至效果更好。

特定時段禁食,有可能比限制總熱量更能延緩老化。圖/envato elements

過去研究飲食中,熱量限制對老化與壽命的影響時,常常無法分辨原因到底是因為「總卡路里攝取較少」還是「固定且有規律的長時間禁食」。最近幾年,科學家開始針對此一問題進行更深入的研究。

去年一項使用小鼠的研究顯示,限制飲食的熱量可延緩老化的效果,可能大部分來自於長時間且有規律的禁食[1]。此外,另一項在果蠅的研究中也指出,不但是要有規律的禁食,何時禁食也同樣重要。最有效延緩老化的方式,要與動物本身的生理時鐘配合,在本來就比較少進食的時候進行禁食[2]

  • 編註:小鼠是夜行性動物,上述文字中的「日間」指的是白天光線照射,對小鼠而言是休息和睡眠的時段,「晚間」沒有光照,才是小鼠活動和主要進食的時段。

這次的研究中更進一步證實,單純只是限制總熱量攝取,只能提供很少的延長壽命效果,反而熱量限制並配合生理時鐘進行間歇性禁食的效果最好。小鼠是夜行性動物,日間禁食對延長壽命的效果,遠比夜間禁食的效果更加顯著,至於每日禁食 12 小時或 22 小時則差異不大。此外本研究也顯示,調控生理時鐘的基因在調控老化上的重要性。

配合生理時鐘進食很重要。圖/envato elements

人類比照辦理也會有用嗎?

許翺麟教授 說明,本研究最大的限制來自於其僅用單一品系、單一性別的小鼠來進行研究。從過去其他研究已知,飲食限制對不同品系與不同性別的動物,效果不盡相同。因此本研究雖然頗具參考價值,但是能否推論到其他品系的小鼠,甚至其他物種與人類,仍有待未來更多研究來支持。

雖說人類遠比實驗動物複雜,會影響老化的因素也不僅止於飲食,然而維持平衡且有規律的飲食習慣,加上適當的限制進食時間,也許是一種相對可行,且有效促進健康老化的方式。也期待未來更多相關研究,能協助我們進一步釐清這些結果在人類中是否相同。

參考文獻


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