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一窺生物分子私底下在幹嘛!低溫電子顯微技術原子等級突破

linjunJR_96
・2020/12/08 ・1462字 ・閱讀時間約 3 分鐘 ・SR值 530 ・七年級

生物體中的蛋白質分子通常長得非常複雜,不是幾行化學式能解決的。如果想把它的分子結構鉅細靡遺的描繪出來,你有幾種選擇。

讓人類發現 DNA 雙股螺旋的 X 光晶體學

其中一個是 X 光晶體學,也就是讓許多蛋白質分子一同排列成整齊的晶體,接著將 X 光打進去,用繞射圖案進行分析。從 1950 年代以來,科學家便常常使用這種技術來探索分子結構。DNA 的雙股螺旋結構便是透過 X 光晶體學被發現。

圖 1/著名的 51 號照片 (Photograph 51)。葛斯林 (Raymond Gosling) 和富蘭克林 (Rosalind Franklin) 拍到了DNA晶體所繞射出的X型圖樣,帶領了華生與克里克等人提出了雙股螺旋的模型。圖/Raymond Gosling, King’s College London

不過這種方法有其根本上的限制。X 光晶體繞射後的強度很弱,必須藉由晶體內多個重複且整齊的晶格,進行同步繞射來增強訊號,因此沒辦法處理太大的蛋白質分子(單位體積內重複晶格太少),或是結構複雜的蛋白質(像是核糖體是由兩個次單元組成的),而且因為 X 光晶體學仰賴的是晶體結構的繞射,那些無法好好結晶的蛋白質,便不在它的防守範圍內,而細胞中許多的蛋白質都很難形成整齊的晶體。

另外,就算可以成功的結晶,被結晶的蛋白質分子也無法呈現出平常運作時的多種風貌,產生的影像也無法捕捉關於分子的任何動態資訊。

不斷跨越解析度門檻的低溫電子顯微技術

於是我們有另一個選項:低溫電子顯微技術 (cryo–electron microscopy) 。待觀察的分子被凍結在超低溫環境中,而研究人員用電子束轟炸分子,透過電子留下的影像來還原分子的立體結構。這種技術不需要蛋白質進行結晶,不過解析度普遍較差,最後的影像往往只能看出幾個模糊的團塊,因此通常只會用在大的蛋白質分子。

近年來,低溫電子顯微的解析度有明顯的進步。左方為 2013 前的解析度,右方為 2013 年後。 圖/Martin Högbom, The Royal Swedish Academy of Sciences

隨著相關領域人員的持續努力,低溫電子顯微的解析度已經大有進展。2017 年的諾貝爾化學獎便是頒給三位科學家在高解析度低溫電子顯微技術方面的突破。前一陣子的紀錄保持者是日本團隊對缺鐵基蛋白 (apoferritin) 的研究,解析度到達 1.53 埃。不過如果想要清楚的呈現個別原子,解析度差不多需要到達 1.5 埃,還差了一些。

在今年十月 Nature 期刊的一篇最新研究中,一個跨國研究團隊利用改良過的電子束與分析軟體,成功達到了 1.25 埃以上的解析率,足以清楚標示出每顆原子的位置。

聽起來很厲害,不過這代表的是什麼?

低溫電子顯微技術的突破,有助於人類了解複雜蛋白質是如何運作的。圖/giphy

由於生物分子可以在行動中被降溫並「定格」,我們現在能夠清楚的看見蛋白質這類複雜的分子機械如何運作,清楚到每顆原子的動態都盡收眼底。毫無疑問地,這樣的技術將為分子與結構生物學帶來重要的進展。

目前,原子等級的解析度只適用於結構較堅硬的蛋白質分子。做為下一階段的目標,研究團隊希望能將同樣的技術運用在一般柔軟的大型蛋白質結構,並達到一樣好的解析度。在結構生物學的領域中,使用低溫電子顯微鏡的研究人口逐年成長,而這次的技術突破有望繼續加速這個趨勢。

參考資料

  1. Yip, K.M., Fischer, N., Paknia, E. et al. Atomic-resolution protein structure determination by cryo-EM. Nature 587, 157–161 (2020).
  2. Cryo–electron microscopy breaks the atomic resolution barrier at last
  3. X-光晶體繞射學與結構生物學

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linjunJR_96
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清大理工男。不喜歡算數學。喜歡電影、龐克、和翻譯小說。不知道該把科普當興趣還是專長,但總之先做再說。


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試管嬰兒「非侵入性胚胎著床前染色體篩檢」,有效提升懷孕成功率

careonline_96
・2022/05/12 ・2333字 ・閱讀時間約 4 分鐘

「不孕症其實是文明病!」禾馨生殖醫學中心陳菁徽醫師指出,現在平均結婚的年紀遠比十幾、二十年前晚了七、八歲左右,隨著年紀越大,自然受孕也就越困難。根據統計,約有 15% 的夫妻會面臨不孕症,也就是每七對夫妻就有一對遭遇不孕的問題。

如果夫妻沒有避孕,卻長達一年無法自然受孕,即符合不孕症定義。究竟何時該尋求生殖醫學的協助呢?陳菁徽醫師表示,這需要依據備孕時的年齡來決定,如果是 35 歲以下,努力一年就該找醫師;如果是 35 至 39 歲之間,大概半年即可尋求協助;如果是 40 歲以上的女性,最好是一有備孕需求,就先諮詢醫師,預先進行基礎檢查,了解自身當下的生理功能狀態,再進一步擬定生育計畫。

父母染色體都正常,為何胚胎染色體會異常?

不孕的原因很多,除了功能異常與生殖系統相關疾病外,其中約有六成與染色體異常有關。陳菁徽醫師解釋,習慣性流產常發生於高齡夫妻,其中約有四成原因是因為胚胎染色體數量異常而造成流產,且流產機率隨著年齡上升。

聽到染色體異常,患者通常都會感到困惑,「為何夫妻的染色體都正常,卻會出現染色體數量異常的胚胎?」

這就要從減數分裂說起,人類在產生精子或卵子的時候,細胞會經過減數分裂的過程,從原本 46 條染色體分裂成 23 條,如此一來,當未來精子與卵子結合時,才會形成具有 46 條染色體的正常胚胎細胞。

陳菁徽醫師指出,染色體數量異常的原因,可能發生在產生精子或卵子的減數分裂時期,由於沒有正常分裂成 23 條染色體,所以受精後便會形成染色體數量異常的胚胎。這是在每個人體內都可能發生的狀況,而且隨著年齡增長,發生機率也越高。所以國健署規定,34 歲以上的孕婦,羊膜穿刺及染色體檢查是必要的檢查項目。

通常減數分裂異常的狀況,較常發生在女性身上,因為女生的卵子自出生之後,就已存放於卵巢中,而男性的精子則是可以不斷製造。陳菁徽醫師比喻說明,減數分裂的過程需要耗費能量,如同電池的蓄電力,當年紀越大,電池的電量越不足,而無法正確地把染色體平均分成兩半,以至於胚胎的染色體異常率,會隨著年紀節節上升。

為了預防胚胎染色體數量異常的問題,目前在生殖醫學方面,試管嬰兒已可運用胚胎著床前染色體篩檢 (PGS/PGT-A) 來提高懷孕成功的機率。

胚胎著床前染色體篩檢(PGS)有效提升懷孕率

試管嬰兒的過程為分別取出女性的卵子以及男性的精子,使其在體外受精並培養成健康的胚胎,再放回女性的子宮內,增加懷孕的機率。試管嬰兒成功的關鍵在於母體狀況是否良好、是否具有正常染色體數量,以及型態良好的胚胎。

陳菁徽醫師也提及,自然懷孕的成功率約 10% 至 15%,且會隨著年齡增長而下降;若能夠成功取卵並透過試管嬰兒療程的幫助,懷孕成功率可以增加至 4 成;若試管嬰兒療程再加上胚胎著床前染色體篩檢 (PGS/PGT-A),則可以將懷孕成功率進一步提升至大約 7 成。

「胚胎著床前染色體篩檢(PGS/PGT-A)」的過程為在受精卵培養至第五天,大約有 200 多個細胞時進行胚胎切片,資深專業胚胎師會在顯微鏡下,使用一根極細的玻璃針,小心取出胚胎外圍的數顆細胞來進行檢測。

陳菁徽醫師表示,胚胎切片取樣的是胚胎最外層的細胞,又稱為「滋養層細胞」,也就是將會發展成胎盤的部位,因此不會影響到未來發育成寶寶的「內細胞群」。

目前胚胎切片技術的發展已經相當成熟,但侵入性的切片取樣仍有約 1% 的耗損風險,主要與胚胎的發育狀況有關。因此,發育不佳的胚胎,並不適合使用胚胎切片進行胚胎著床前染色體篩檢。

替胚胎抽羊水,非侵入性胚胎著床前染色體篩檢(niPGS)

如果想要知道胚胎的染色體狀況,但又不想動到胚胎,有沒有什麼其他的方法呢?

隨著生殖醫學科技的進步,現在已有不需要侵入胚胎的染色體檢測技術,稱為非侵入性胚胎著床前染色體篩檢(niPGS/niPGT-A)。 

陳菁徽醫師也提到,因為胚胎在培養液裡生長的過程中,會不斷釋放出微量 DNA 到培養液中,所以我們只需要抽出培養液,取得微量 DNA,不需取用胚胎上任何細胞,此做法很像是在幫胚胎「抽羊水」,然而,培養液中的 DNA 量非常少,所以需要非常精密的技術來進行檢測。

非侵入性胚胎著床前染色體篩檢(niPGS/niPGT-A)是未來的趨勢,陳菁徽醫師說,對胚胎生長狀況較差的媽媽們來說,也是一大福音,更能廣泛使用於試管嬰兒療程的胚胎染色體篩檢,幫助醫師判斷並選擇最有潛力的胚胎進行植入,提升懷孕成功率。

貼心小提醒

陳菁徽醫師同時也分享,「我自己也是病人,一路走來,我能了解在做試管嬰兒的過程中,會很需要家人與醫護人員的支持,夫妻才可以共同渡過這一關。」

不孕症、習慣性流產常與胚胎染色體數量異常有關,目前有多項科技都已隨著生殖醫學的發展而誕生,包括胚胎著床前染色體篩檢(PGS/PGT-A)、胚胎切片,以及非侵入性胚胎著床前染色體篩檢 (niPGS/niPGT-A)等,所以在進行試管嬰兒療程的同時,更能夠協助醫師診斷以及提高懷孕率。

陳菁徽醫師也鼓勵,希望大家都可以互相支持,不要灰心、也不要失望,我們都會陪伴大家一起度過,迎接寶貝的到來!


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careonline_96
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