殭屍真菌的心智操控術！被附身的螞蟻變成「孢子釋放機」——《真菌微宇宙》

大清早，完全昏迷的 18 歲男子，被發現倒在家中。1 小時之後，救護車將他送達北荷蘭省的西北醫院（Noordwest Ziekenhuisgroep）。^[1]

男子發燒，牙關緊閉，心跳飛快，血壓偏高，呼吸急促又阻塞，血氧得靠每分鐘 15 公升的氧氣維持，而且瞳孔放大，雙邊尺寸不等，但對光仍有反應。抵達急診室前，急救人員就已經施予鎮靜兼抗癲癇藥物（benzodiazepines）。然而他現在強直型癲癇（tonic seizures）發作，肌肉僵硬之餘，還尿失禁，口腔中有血液。醫護人員趕緊經由靜脈，給他另一種抗癲癇藥物（levetiracetam），隨後追加鎮靜劑，再為他插管。^[1]

驗血的結果顯示，他有急性腎損傷（acute kidney injury）或白血球增多症（leucocytosis／leukocytosis）的徵兆（CK >10,000 IU/L）；與心臟和肝功能相關的指數異常；還有因呼吸問題引起的代謝性酸中毒（metabolic acidosis）。從腦部電腦斷層掃描，則可見輕微的腦水腫（cerebral oedema）。由於無法排除腦膜炎（meningitis）的可能，醫療團隊決定先投以類固醇（dexamethasone）及抗生素（ceftriaxone 和amoxicillin）。從急診轉至加護病房後，醫護人員又針對他橫紋肌溶解（rhabdomyolysis）的症狀，一邊吊點滴補充水份，一邊用利尿劑促進排尿。^[1]把從肌肉分解出來的蛋白質與電解質沖出體外，以避免心臟和腎臟受到傷害。^[2]

原本沒什麼顯著病史的男子，為何會有如此複雜的生理問題？根據友人的說法，他平時喜歡抽大麻和嗑LSD（lysergic acid diethylamide），且有飲酒的習慣。他們猜測男子前晚大概使用了某種娛樂性藥物。^[1]

隔日，男子的腦部核磁共振顯示細胞毒性水腫（cytotoxic oedema），癲癇不時發作，體溫更往上升。入院第 5 天，腦水腫惡化成腦疝脫（cerebral herniation）。^[1]面對這種腦內組織異位的生命威脅，^[3]醫療團隊先是採用滲透療法（osmotherapy），^[1]用藥物提高血漿的滲透壓，將水份引導至血管內。^[4]然而，終究還是得執行開顱術（craniectomy），來降低腦壓。到了第 11 天，男子接受氣管切開術（簡稱「氣切」；tracheostomy），以穩定呼吸。他的神經功能，則要到第 25 天轉至神經科病房時，才有些微好轉。不過，男子就是在出院 1 年後，意識狀態的恢復也依然相當有限（PALOC 5/8），^[1]大概僅能對特定刺激，做出本能的行為或情緒反應。^[5]

自男子進入加護病房的那一刻起，醫療團隊就不斷努力地從血液與尿液檢體，分析到底是什麼毒品，能把他搞得這般悽慘。他們花了數天，排除所有想得到的物質。最後從警方由藥頭那裏取得的樣本，以及男子的血液，比對鑑識資料庫中的 830 種化合物，終於驗出是合成毒品（designer drug）──「2C-B」。^[1]

2C- B於 1974 年首度問世，是一種苯乙胺（phenethylamine）化合物。口服約 10 至 30 毫克後，30 到 75分鐘內，藥效便開始作用，並持續 4 至 8 小時。低劑量會增強視覺、聽覺和觸覺感受；高劑量則導致幻覺。嚴重時，可能產生癲癇、腦水腫，以及血清素症候群（serotonin syndrome）。最後一項的症狀，包含盜汗、體溫過高、心跳太快、瞳孔擴張、牙關緊閉、意識不清，還有下肢反射亢進等。本文中的男子，剛入院時幾乎囊括了以上所有項目。^[1]

2C-B 在臺灣的俗名叫做「六角楓葉」，常見於酒館和俱樂部。^[6]雖然不是每個使用者，都會病得一塌糊塗，但是為了保障大眾健康，《毒品危害防制條例》將其列為第三級毒品。無論是持有、施用或是販賣 2C-B，都要負刑責。^[7]奉勸大家，千萬不要嘗試。

延伸閱讀

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參考資料

1. Spoelder AS, Louwerens JKG, Krens SD, et al. (2019) ‘Unexpected Serotonin Syndrome, Epileptic Seizures, and Cerebral Edema Following 2,5-dimethoxy-4-bromophenethylamine Ingestion’. Journal of Forensic Sciences, 64(6):1950-1952.
2. Rhabdomyolysis. (22 APR 2019) U.S. Centers for Disease Control and Prevention.
3. Riveros Gilardi B, Muñoz López JI, Hernández Villegas AC, et al. (2019) ‘Types of Cerebral Herniation and Their Imaging Features’. RadioGraphics, 39 (6): 1598-1610.
4. Freeman N, Welbourne J. (2018) ‘Osmotherapy: science and evidence-based practice’. BJA Education, 18 (9): 284-290.
5. Eilander H, Van Erp W, Driessen D, et al. (2022). ‘Post-Acute Level Of Consciousness scale revised (PALOC-sr): Adaptation of a scale for classifying the level of consciousness in patients with a prolonged disorder of consciousness’. Brain Impairment, 1-6.
6. 王勝盟、賴欣宜、魏志嶽、黃偉城（2011）〈層析技術結合質譜法在新興濫用藥物分析之應用〉《科儀新知》第三十三卷第四期
7. 《毒品危害防制條例》全國法規資料庫（Accessed on 21 OCT 2022）

好細菌能讓我們的身體發揮重要的功能，但壞細菌卻會溜進我們體內，害我們生病！該怎麼趕跑討厭的壞細菌呢？

這些就是細菌
These are bacteria.

肉眼看不見的細菌，可是五花八門。

細菌是很小很小的生物。
Bacteria are very small living things.

細菌比我們的細胞還要小，但別小看了這群生物。

你的身體裡面跟外面，都有很多細菌，這一大群細菌就叫做微生物相。
Your body has lots of bacteria both inside and outside. This is called your microbiome.

身體若要維持健康，缺不了一群好細菌。

抗生素只對細菌有用，卻對病毒或真菌沒有效，所以沒辦法讓病毒引起的感冒好起來。
Antibiotics only work on bacteria, not viruses or fungi, so they won’t help you get over a cold (which is a virus).

細菌、病毒、真菌可是不一樣的病原體喔。

很多抗生素都會黏住細菌體內稱為蛋白質的特殊小工人。
Many antibiotics stick to special workers in the bacteria, called proteins.
在抗生素的作用下，蛋白質就沒辦法做它們的工作了，例如蓋細胞壁或是閱讀指令。
With the antibiotic in the way, the protein can’t do its job, like building a wall or reading instructions

抗生素的作用機制各異，像是阻止蛋白質工作。

——本文摘自《寶寶醫學院：中英雙語繪本系列套書》（細菌與抗生素），2022 年4月，台灣愛思唯爾出版。

由霍亂弧菌（Vibrio cholerae）引發的霍亂，是常見的人類傳染病。有意思的是，霍亂弧菌這般能入侵生物體的細菌，本身也會被病毒等異形入侵，有免疫的需求。

在最近發表的論文中，霍亂向我們展現了以前未知的免疫手法，不但能抵抗病毒，還能對付「質體」。霍亂究竟如何避免成為宿主的命運？質體又是什麼呢？^{[參考資料 1, 2]}

細菌 vs 質體 vs 病毒大亂鬥：細菌也不想被寄生

細菌和人類一樣，都是用染色體上的 DNA 承載遺傳訊息。不過除了染色體以外，細菌也常常配備額外的「質體（plasmid）」，它們是 DNA 圍成的圈圈，獨立於細菌的染色體之外，具有自己的遺傳訊息，會自己複製。

質體如果單方面依賴細菌供養、當個快樂的寄生蟲，那麼對細菌來說，質體就是個占空間的東西，只會耗費宿主的資源，對細菌是最差的狀況。但是，質體上也有基因，如果那些基因具備抗藥性等作用，那質體便對細菌有利。換句話說，質體和細菌的關係並不一定，有可能是有利、有害，或是沒有利也沒有害，視狀況而定。

細菌有時候具備攻擊質體的能力，例如近來作為基因改造工具而聲名大噪的 CRISPR，原本便是細菌用來抵禦病毒、質體的免疫系統。神奇的是，許多攻擊目標為質體的 CRISPR 套組，本身就位於質體上頭，令人懷疑其動機不單純。

比方說，A 質體攜帶一套攻擊 B 質體的 CRISPR，那麼 A 質體的目的，到底是保護自己寄宿的細菌不被 B 質體入侵，或是維護自己的地位不要被 B 質體搶走呢？不好說，不好說。

細菌對付質體的手段除了 CRISPR，還有一招是利用「Argonaute」蛋白質，啟動針對質體的排外機制；有時候兩者兼備，就是不給質體活路。^{[參考資料 3]}

了解上述資訊，便能體會霍亂新研究的奧妙：質體無法生存的霍亂弧菌，既沒有 CRISPR，亦沒有 Argonaute，卻有以前不知道的另外兩招。

沒有質體的霍亂弧菌

儘管大家的印象中，霍亂就是一款危害人類的傳染病，不過野生的霍亂弧菌有很多品系，除了 O1 和 O139 兩個亞型之外，大部分其實不怎麼會感染人類。歷史上霍亂有過七次大流行，目前第七次大流行的型號為 O1 旗下的 E1 Tor，也稱作 7PET。

過往導致大流行的型號以及野生霍亂品系，細菌中一般都帶著質體，可是如今廣傳的 E1 Tor 卻常常沒有。假如人為將質體送進細菌體內，一開始倒是沒什麼阻礙，可是複製繁殖十代以後的細菌，卻幾乎不再擁有質體。

因此我們可以假設，霍亂第七次大流行的主角，可能比同類們多出些什麼，讓它新增了排除質體的能力。既然不是其餘細菌使用的 CRISPR 與 Argonaute，應該是某種目前未知的手段。

研究者一番搜尋後，從霍亂基因組上找到 2 處有關係的區域，稱它們為 DdmABC 和 DdmDE（Ddm 為 DNA-defence module 縮寫），兩者各自都有排擠新質體的能力，一起合作效果更好。

兩套手法獨立運作，就是不要讓質體留下！

DdmABC 與 DdmDE 都能替霍亂細胞排除質體，但是運作方式不同。

DdmDE 會直接攻擊，令質體無法繼續在細菌體內生存，尤其容易攻擊比較小的質體；這個攻擊過程中，應該有其他蛋白質參與，不過詳細機制仍有待探索。

負責打擊質體的 DdmDE，其基因周圍還有兩套免疫系統的基因：R/M 與 Zorya，它們的任務都是消滅入侵的噬菌體（感染細菌的病毒）。因此霍亂的染色體上，這些基因共同構成一組對抗外來異形的陣地，稱為防禦島（defence island）。

DdmABC 則似乎更傾向「促進選汰」的手法，霍亂如果攜帶質體，不論質體自身大小，DdmABC 都會產生毒性；這使得質體數目較少的細菌，繁殖時產生競爭優勢，多代以後脫穎而出的霍亂，將剩下不再攜帶質體的個體。

有意思的是，霍亂細胞的 DdmABC 能排擠質體，也能屠殺入侵的噬菌體。所以它是一套雙重功能的免疫系統，同時防禦噬菌體和質體這兩種異形。

演化上 DdmABC 與 DdmDE 從何而來呢？在資料庫中比對 DNA 序列，ABCDE 這 5 個基因都找不到非常相似的近親基因，所以本題暫時不得而知。

其餘霍亂同類都沒有這兩串基因，所以它們是 E1 Tor 品系新獲得的玩意；幾個新基因組合形成新功能，或許有助於 E1 Tor 當年在霍亂內戰中勝出，成為第七次大流行的主角。總之，它們都通過長期天擇競爭的考驗，贏得一席之地。

質體對細菌可能有害也可能有利，若是通通不要，等於是徹底斷絕獲利的機會。如今廣傳的這款霍亂，為什麼演化成這般樣貌，值得持續探索。

戒備森嚴，多重防禦的細菌免疫

由這些研究我們可以觀察到，細菌儘管是只有一顆細胞的簡單生物，也配備多重免疫系統，抵抗各種入侵者。以極為成功的霍亂 E1 Tor 品系來說，它配備 R/M、Zorya、DdmDE 三款防禦病毒的機制，以及 DdmABC、DdmDE 兩套排擠質體的手法，能夠全方位對抗試圖入侵的病毒和質體。

霍亂弧菌之外的許多細菌，又配備記錄入侵者遺傳訊息的 CRISPR 系統，精準識別目標並且攻擊，類似人類的後天免疫。CRISPR 此一特質，使它變成智人的基因改造工具。

而類似先天免疫，無差別切割入侵者的 R/M 系統，其各種限制酶（restriction enzyme），早已從 1970 年代起成為常見的基因改造工具，可謂分子生物學實驗的元老。

新發現霍亂的 DdmABC、DdmDE 免疫系統，除了增加學術知識，也有應用潛力。探索細菌、質體、病毒間的大亂鬥，不只能認識更多免疫與演化，也可能找到對付細菌的新招，還有機會啟發分子生物學的新工具。

延伸閱讀

• 現代流行病學之父──約翰・斯諾誕辰│科學史上的今天：3/15
• 鼠疫桿菌至少 3800 年前，成為跳蚤騎士
• 推理要在實驗室：為什麼有些細菌會致病、有些不會呢？
• 當科技發展跑在世界前面，科學家該做什麼？基因編輯技術 CRISPR 共同發明人——珍妮佛．道納專訪
• 【2020 諾貝爾化學獎】基因剪刀 CRISPR：它如何改寫人類的生命密碼？

參考資料

1. Jaskólska, M., Adams, D. W., & Blokesch, M. (2022). Two defence systems eliminate plasmids from seventh pandemic Vibrio cholerae. Nature, 1-7.
2. Cholera-causing bacteria have defences that degrade plasmid invaders
3. Kuzmenko, A., Oguienko, A., Esyunina, D., Yudin, D., Petrova, M., Kudinova, A., … & Kulbachinskiy, A. (2020). DNA targeting and interference by a bacterial Argonaute nuclease. Nature, 587(7835), 632-637.

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。