燃燒吧,小宇宙!疫情之下,研發疫苗大絕招有哪些?

此時此刻,全球最大的頭號公敵,非COVID-19(俗名:武漢肺炎)莫屬。臨床上除了找出可治療的藥物來緊急救援,另一個真正一勞永逸的解決方案是研發疫苗。因此,各國科學機構都紛紛加緊腳步,各種疫苗研發的方法在此刻也可稱得上是百花齊放。

一大堆的研發方法是否讓你暈頭轉向呢?接下來我們就要來介紹近期各種疫苗研發的技術。而首先,就要從人體的免疫系統開始講起。

還記得《聖鬥士星矢》的故事中,有這樣的設定:同樣的招數對聖鬥士是無效的!

還記得《聖鬥士星矢》的故事中,有這樣的設定:同樣的招數對聖鬥士是無效的!同招式再來,看破手腳喔!圖/GIPHY

人體的免疫系統,就如同聖鬥士般,當第二次面臨相同或相似的病原體時,免疫系統能夠發揮其記憶特性,快速產生強大的免疫反應以消滅病原體,欲侵略身體的外敵則沒了可趁之機。所以,疫苗的首要作用就是讓免疫系統,在面對真正的敵人之前,可以事先預演一番。

那麼,以疫苗作為免疫系統的假想敵,從技術層面上,可以運用很多種類型。就像是拳擊比賽之前,你可以練習跟師傅打或是跟沙袋打,學習成果當然也會隨之產生差距。

下文接著就來分別介紹,目前世界各國的生技或製藥公司,重點開發中的 COVID-19 疫苗,以及採取了什麼樣的策略或技術?又有那些優劣之處?

傳統疫苗:製備風險高,研發時程緩不濟急

疫苗最傳統的策略是使用「整個病原體 (whole-organism)」,又可分為兩大類,活的減毒疫苗 (attenuated) 與死的去活化疫苗 (inactivated),簡單來說就是將被打殘或被打死的病原體,用來作為免疫系統的假想敵。

使用傳統減毒疫苗的優點在於,可以模仿「自然感染」的免疫反應,當刺激免疫系統後,所產生的保護力較為持久。目前市面上的疫苗如流感疫苗、小兒麻痺疫苗等均是由這類傳統方法製備而來。

然而,無論是減毒或去活化疫苗,這兩類在製備時都需要培養大量的病原體,操作人員可能因病原體去活化不完全,而被意外感染的風險較高,再加上傳統疫苗的開發時程漫長 (約 10-15 年),又需依經驗證明其療效。

所以對於需求急迫、傳染性極高的 2019 新型冠狀病毒 (2019-nCoV),各國研發團隊都未採取傳統疫苗的策略。

最受矚目的 mRNA 疫苗,研發速度最快

mRNA 意思為「訊息核糖核甘酸 (messenger Ribonucleic acid, mRNA)」,其在細胞中的功能是在基因 (DNA) 到產生蛋白質的中間過程提供所需訊息,也就是 mRNA 承接上級 DNA 的指令再引導蛋白質的合成(DNA→RNA→蛋白質)。

圖/分子生物學的中心法則﹕DNA→RNA→蛋白質 (作者自繪)

mRNA 疫苗的原理是將病毒某些遺傳物質片段製作成 mRNA 送入人體。人體細胞可以直接將其轉譯出病毒的蛋白質,這些能夠引起免疫反應的蛋白質就是疫苗很重要的抗原(Antigen,縮寫 Ag)。這些抗原進而可以引發後續的免疫反應,讓人體的免疫系統可以有效辨認出病毒。

mRNA 疫苗的優點是能縮短開發時間,只要擁有病毒的序列,可以立即把其中的序列片段製成 mRNA 疫苗,並以人體作為直接合成病毒抗原的代工廠,而無需體外的抗原製備過程。但缺點是 mRNA 分子並不穩定且保存不易,mRNA 對熱敏感,很容易被普遍存在於環境或皮膚上的 RNA 酶 (RNase) 降解。因此,mRNA 疫苗的有效性仍待進一步證實。

  • 近期較為出名的 mRNA疫苗為「mRNA-1273」,由美國國家衛生研究所 (NIH) 轄下的國家過敏和傳染病研究所 (NIAID) 與美國的 Moderna 生物技術公司共同合作。第一期臨床試驗已於 2020 年 3 月 19 日完成招募 45 位健康受試者。這也是 COVID-19 疫苗的首個臨床試驗,將評估疫苗的安全性問題,並測試能有效刺激免疫反應的適當的劑量,預計完成日期為 2021 年 6 月 1 日,最快也需要至少一年多的時間才有初步結果。
  • 緊跟在 Moderna 公司之後,美國輝瑞藥廠 (Pfizer) 與德國公司 BioNTech 也宣布要合作開發 COVID-19 的 mRNA 疫苗,預計將於 2020 年 4 月開始臨床試驗。

DNA 疫苗:搶時效的重要策略之一

DNA 疫苗與 mRNA 疫苗的原理相似,也是只需擁有病毒序列就能製備,兩者差異在於進入體内表現病毒抗原的載體從 mRNA 變成 DNA。另一個差異則是,DNA 疫苗必須送進細胞最裡層的細胞核才能發揮作用,而 mRNA 只需進入細胞質即可。

DNA 疫苗的優點也是開發時程較短,同樣為利用人體細胞作為病毒抗原的代工廠。但缺點是需要特殊的傳輸方式才能進入細胞核,像是利用基因槍 (gene gun)、電脈衝穿孔術 (electroporation)、顯微注射 (microinjection) 等方式,此外 DNA 疫苗有可能會嵌入到人體基因組,而產生突變的風險變高,所以安全性方面有所疑慮。所以相對來說,不用進入細胞核又容易被降解的 mRNA 疫苗,其安全性高於 DNA 疫苗。

  • 美國生物製藥公司 Inovio Pharmaceuticals 發展的 DNA 疫苗名為「INO-4800」,預計 2020 年 4 月進行臨床試驗。還有義大利的 Takis Biotech 公司、印度製藥商 Zydus Cadila 是都採用 DNA 疫苗的策略。

上述的核酸疫苗 (DNA 及 mRNA疫苗),一般開發時程也還仍需 4-7 年,是否這次會因為武漢肺炎的疫情緊急而加速通過,仍屬未知之數。

重組病毒疫苗、類病毒顆粒疫苗,運用不同「病毒替身」引發免疫反應

前面提到的核酸疫苗是利用「人體細胞」作為病毒抗原的代工廠;接下來要介紹的疫苗技術則都是在「人體外」製備病毒抗原,而不同策略的差異只在於運用的載體有所不同而已。

病毒結構簡單示意圖。圖片修改翻譯自/wikicommons

先來談談重組病毒疫苗與類病毒顆粒疫苗,重組病毒疫苗是利用活的「弱病毒」作為載體,並加入能表現出病原體抗原的基因;而類病毒顆粒疫苗則是利用不具病毒遺傳物質的「病毒空殼」作為載體,並加入病原體抗原的蛋白質。

這類體外製備病毒抗原的缺點是,技術門檻較為複雜,要耗費的時程也比較久;但好處是利用弱病毒作為疫苗,弱病毒能在被感染的人體內複製,通常可引發較佳的免疫刺激能力;而不具感染力的類病毒顆粒疫苗,其安全性較高,但免疫刺激效果稍差。

  • 美國 GeoVax 生技公司攜手中國武漢的博沃公司 (BravoVax),共同開發 COVID-19 的重組病毒疫苗,值得注意的是 GeoVax 所使用的疫苗載體,名稱為 Modified Vaccinia virus Ankara (MVA),此載體平台已保持 50 多年的安全記錄,因此有望更快地取得 COVID-19 疫苗的監管許可。
  • 此外,中國康希諾公司 (CanSino Biologics) 則是運用腺病毒 (adenovirus) 作為載體,名稱為 Ad5-nCoV,目前已快速地獲得中國的監管批准,正在進行人體試驗階段。

不僅僅是上述介紹的公司,投入 COVID-19 疫苗研發行列的,還有不少大型藥廠,例如﹕英國葛蘭素史克藥廠 (GlaxoSmithKline, GSK)、法國賽諾菲藥廠 (Sanofi) 等等,各有各的獨門疫苗技術。

台灣拼研發 COVID-19 疫苗,多管齊下

台灣這次也不落人後,疫苗國家隊在 2020 年 2 月 7 日啟動後,國家衛生研究院宣布同時投入四種疫苗的研發,包括 DNA、重組病毒、胜肽、次單位疫苗。後兩者尚未介紹到的胜肽、次單位疫苗,其原理是以病原體部分結構作為疫苗,也屬於在「人體外」製備病毒抗原。優點為不具感染性,安全性高,但缺點是必須深入了解病毒特性後,才可找出真正有效的抗原,以利產生正確的免疫記憶力。

台灣產業界方面,高端疫苗公司已與美國國家衛生研究所 (NIH) 簽約,合作開發 COVID-19 疫苗,成為 NIH 目前唯二授權合作的公司。國光生技公司也成立了專案研發團隊,正透過基因重組等方式開發 COVID-19 疫苗。

除此之外,台灣中央研究院還有兩項極具潛力的疫苗技術,可以應用於開發 COVID-19 疫苗,也都屬於在「人體外」製備病毒抗原。其一是「奈米疫苗」,原理是以生物材料製成中空的奈米粒子來模仿病毒結構,在表面附著病毒抗原,內部裝有可加強免疫反應的佐劑 (adjuvant)。其二是「醣蛋白疫苗」,原理是將病毒蛋白質表面的醣分子修飾並保留重要的核心結構來引發免疫反應,由於被醣分子蓋住的蛋白質序列不太會改變,因此醣蛋白疫苗具備應付病毒變異,並有成為廣效性疫苗的優勢。

  • 講了這麼多種疫苗技術,簡易統整於下表(全球研發中的不只這些)
病毒抗原 疫苗技術 研發團隊 優缺點
體內製備 mRNA 疫苗 美國 NIAID 與美國 Moderna 合作

美國 Pfizer 與德國 BioNTech 合作

優點﹕有病毒序列即可開發,開發時程短,無需體外抗原製備過程。

缺點﹕mRNA 分子不穩定,很容易降解,有效性仍待證實。

DNA 疫苗 美國 Inovio Pharmaceuticals

義大利 Takis Biotech

印度 Zydus Cadila

台灣國衛院

優點﹕有病毒序列即可開發,開發時程短,無需體外抗原製備過程。

缺點﹕需特殊方式送進細胞核,可能嵌入到人體基因組而產生突變。

體外製備 重組病毒疫苗

類病毒顆粒疫苗

美國 GeoVax 與中國 BravoVax 合作

中國 CanSino Biologics

台灣國衛院

優點﹕弱病毒作為疫苗,可引發較佳的免疫刺激能力。

缺點﹕技術門檻複雜,耗時久。

胜肽疫苗

次單位疫苗

台灣國衛院 優點﹕不具感染性,安全性高。

缺點﹕須深入了解病毒特性,找出真正有效的抗原,才能產生正確的免疫記憶力。

奈米疫苗 台灣中研院 優點﹕不具感染性,安全性高。

缺點﹕須深入了解病毒特性,找出真正有效的抗原,才能產生正確的免疫記憶力。

醣蛋白疫苗 台灣中研院 優點﹕不具感染性,安全性高,有機會應付病毒變異,成為廣效性疫苗。

缺點﹕須深入了解病毒特性,找出真正有效的抗原,才能產生正確的免疫記憶力。

不管是哪種疫苗技術,重點是在疫情的陰影底下, COVID-19 疫苗盡早核准上市才是最要緊的關鍵,千萬別像當年 SARS 疫苗研發那般無果而終!衷心期盼安全有效的 COVID-19 疫苗能夠即時問世,讓全球疫情得以緩解。

註解

  • 抗原 (Antigen,縮寫 Ag):任何可以引起免疫反應的物質即為抗原,在疫苗製備時希望提供人體近似於目標病原體的抗原,如此免疫系統實際上遇到該病原體時,就能出現免疫反應將其消滅。

參考資料

  1. 中央研究院生物醫學研究所,林宜玲副研究員,人體疫苗之發展
  2. 新冠病毒 (COVID-19) 疫苗開發公共研發投資組合評估:以CEPI為例
  3. 報導者,【全球疫苗競速關鍵】8種疫苗比一比,台灣競爭潛力在哪裡?
  4. 生技中心產業技術評析,賴瓊雅分析師,讓身體自己變藥物製造工廠-從創史上最大生技 IPO 紀錄看 mRNA 療法之潛力
  5. 硅谷洞察,新冠肺炎疫苗生死時速!中、美、歐疫苗研發五大賽道盤點
  6. Jeff Craven, Regulatory Affairs Professionals Society (RAPS). COVID-19 Vaccine Tracker.
  7. 中央社,台灣生技抗疫國家隊成軍 檢測及疫苗成焦點
  8. BBC 中文,武漢肺炎:新冠疫苗會像非典疫苗一樣無果而終嗎
 


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關於作者

Jaffer Yang

畢業於成大微免所,現職醫學寫作。出於對醫學領域的興趣及工作經驗實務接觸,樂於將自己喜愛的科普知識,以淺白的文字讓更多人了解,曾著有《圖解醫療》一書。

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