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燃燒吧,小宇宙!疫情之下,研發疫苗大絕招有哪些?

Jaffer Yang
・2020/04/09 ・4340字 ・閱讀時間約 9 分鐘 ・SR值 598 ・九年級

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此時此刻,全球最大的頭號公敵,非COVID-19(俗名:武漢肺炎)莫屬。臨床上除了找出可治療的藥物來緊急救援,另一個真正一勞永逸的解決方案是研發疫苗。因此,各國科學機構都紛紛加緊腳步,各種疫苗研發的方法在此刻也可稱得上是百花齊放。

一大堆的研發方法是否讓你暈頭轉向呢?接下來我們就要來介紹近期各種疫苗研發的技術。而首先,就要從人體的免疫系統開始講起。

還記得《聖鬥士星矢》的故事中,有這樣的設定:同樣的招數對聖鬥士是無效的!

還記得《聖鬥士星矢》的故事中,有這樣的設定:同樣的招數對聖鬥士是無效的!同招式再來,看破手腳喔!圖/GIPHY

人體的免疫系統,就如同聖鬥士般,當第二次面臨相同或相似的病原體時,免疫系統能夠發揮其記憶特性,快速產生強大的免疫反應以消滅病原體,欲侵略身體的外敵則沒了可趁之機。所以,疫苗的首要作用就是讓免疫系統,在面對真正的敵人之前,可以事先預演一番。

那麼,以疫苗作為免疫系統的假想敵,從技術層面上,可以運用很多種類型。就像是拳擊比賽之前,你可以練習跟師傅打或是跟沙袋打,學習成果當然也會隨之產生差距。

下文接著就來分別介紹,目前世界各國的生技或製藥公司,重點開發中的 COVID-19 疫苗,以及採取了什麼樣的策略或技術?又有那些優劣之處?

傳統疫苗:製備風險高,研發時程緩不濟急

疫苗最傳統的策略是使用「整個病原體 (whole-organism)」,又可分為兩大類,活的減毒疫苗 (attenuated) 與死的去活化疫苗 (inactivated),簡單來說就是將被打殘或被打死的病原體,用來作為免疫系統的假想敵。

使用傳統減毒疫苗的優點在於,可以模仿「自然感染」的免疫反應,當刺激免疫系統後,所產生的保護力較為持久。目前市面上的疫苗如流感疫苗、小兒麻痺疫苗等均是由這類傳統方法製備而來。

然而,無論是減毒或去活化疫苗,這兩類在製備時都需要培養大量的病原體,操作人員可能因病原體去活化不完全,而被意外感染的風險較高,再加上傳統疫苗的開發時程漫長 (約 10-15 年),又需依經驗證明其療效。

所以對於需求急迫、傳染性極高的 2019 新型冠狀病毒 (2019-nCoV),各國研發團隊都未採取傳統疫苗的策略。

最受矚目的 mRNA 疫苗,研發速度最快

mRNA 意思為「訊息核糖核甘酸 (messenger Ribonucleic acid, mRNA)」,其在細胞中的功能是在基因 (DNA) 到產生蛋白質的中間過程提供所需訊息,也就是 mRNA 承接上級 DNA 的指令再引導蛋白質的合成(DNA→RNA→蛋白質)。

圖/分子生物學的中心法則﹕DNA→RNA→蛋白質 (作者自繪)

mRNA 疫苗的原理是將病毒某些遺傳物質片段製作成 mRNA 送入人體。人體細胞可以直接將其轉譯出病毒的蛋白質,這些能夠引起免疫反應的蛋白質就是疫苗很重要的抗原(Antigen,縮寫 Ag)。這些抗原進而可以引發後續的免疫反應,讓人體的免疫系統可以有效辨認出病毒。

mRNA 疫苗的優點是能縮短開發時間,只要擁有病毒的序列,可以立即把其中的序列片段製成 mRNA 疫苗,並以人體作為直接合成病毒抗原的代工廠,而無需體外的抗原製備過程。但缺點是 mRNA 分子並不穩定且保存不易,mRNA 對熱敏感,很容易被普遍存在於環境或皮膚上的 RNA 酶 (RNase) 降解。因此,mRNA 疫苗的有效性仍待進一步證實。

  • 近期較為出名的 mRNA疫苗為「mRNA-1273」,由美國國家衛生研究所 (NIH) 轄下的國家過敏和傳染病研究所 (NIAID) 與美國的 Moderna 生物技術公司共同合作。第一期臨床試驗已於 2020 年 3 月 19 日完成招募 45 位健康受試者。這也是 COVID-19 疫苗的首個臨床試驗,將評估疫苗的安全性問題,並測試能有效刺激免疫反應的適當的劑量,預計完成日期為 2021 年 6 月 1 日,最快也需要至少一年多的時間才有初步結果。
  • 緊跟在 Moderna 公司之後,美國輝瑞藥廠 (Pfizer) 與德國公司 BioNTech 也宣布要合作開發 COVID-19 的 mRNA 疫苗,預計將於 2020 年 4 月開始臨床試驗。

DNA 疫苗:搶時效的重要策略之一

DNA 疫苗與 mRNA 疫苗的原理相似,也是只需擁有病毒序列就能製備,兩者差異在於進入體内表現病毒抗原的載體從 mRNA 變成 DNA。另一個差異則是,DNA 疫苗必須送進細胞最裡層的細胞核才能發揮作用,而 mRNA 只需進入細胞質即可。

DNA 疫苗的優點也是開發時程較短,同樣為利用人體細胞作為病毒抗原的代工廠。但缺點是需要特殊的傳輸方式才能進入細胞核,像是利用基因槍 (gene gun)、電脈衝穿孔術 (electroporation)、顯微注射 (microinjection) 等方式,此外 DNA 疫苗有可能會嵌入到人體基因組,而產生突變的風險變高,所以安全性方面有所疑慮。所以相對來說,不用進入細胞核又容易被降解的 mRNA 疫苗,其安全性高於 DNA 疫苗。

  • 美國生物製藥公司 Inovio Pharmaceuticals 發展的 DNA 疫苗名為「INO-4800」,預計 2020 年 4 月進行臨床試驗。還有義大利的 Takis Biotech 公司、印度製藥商 Zydus Cadila 是都採用 DNA 疫苗的策略。

上述的核酸疫苗 (DNA 及 mRNA疫苗),一般開發時程也還仍需 4-7 年,是否這次會因為武漢肺炎的疫情緊急而加速通過,仍屬未知之數。

重組病毒疫苗、類病毒顆粒疫苗,運用不同「病毒替身」引發免疫反應

前面提到的核酸疫苗是利用「人體細胞」作為病毒抗原的代工廠;接下來要介紹的疫苗技術則都是在「人體外」製備病毒抗原,而不同策略的差異只在於運用的載體有所不同而已。

病毒結構簡單示意圖。圖片修改翻譯自/wikicommons

先來談談重組病毒疫苗與類病毒顆粒疫苗,重組病毒疫苗是利用活的「弱病毒」作為載體,並加入能表現出病原體抗原的基因;而類病毒顆粒疫苗則是利用不具病毒遺傳物質的「病毒空殼」作為載體,並加入病原體抗原的蛋白質。

這類體外製備病毒抗原的缺點是,技術門檻較為複雜,要耗費的時程也比較久;但好處是利用弱病毒作為疫苗,弱病毒能在被感染的人體內複製,通常可引發較佳的免疫刺激能力;而不具感染力的類病毒顆粒疫苗,其安全性較高,但免疫刺激效果稍差。

  • 美國 GeoVax 生技公司攜手中國武漢的博沃公司 (BravoVax),共同開發 COVID-19 的重組病毒疫苗,值得注意的是 GeoVax 所使用的疫苗載體,名稱為 Modified Vaccinia virus Ankara (MVA),此載體平台已保持 50 多年的安全記錄,因此有望更快地取得 COVID-19 疫苗的監管許可。
  • 此外,中國康希諾公司 (CanSino Biologics) 則是運用腺病毒 (adenovirus) 作為載體,名稱為 Ad5-nCoV,目前已快速地獲得中國的監管批准,正在進行人體試驗階段。

不僅僅是上述介紹的公司,投入 COVID-19 疫苗研發行列的,還有不少大型藥廠,例如﹕英國葛蘭素史克藥廠 (GlaxoSmithKline, GSK)、法國賽諾菲藥廠 (Sanofi) 等等,各有各的獨門疫苗技術。

台灣拼研發 COVID-19 疫苗,多管齊下

台灣這次也不落人後,疫苗國家隊在 2020 年 2 月 7 日啟動後,國家衛生研究院宣布同時投入四種疫苗的研發,包括 DNA、重組病毒、胜肽、次單位疫苗。後兩者尚未介紹到的胜肽、次單位疫苗,其原理是以病原體部分結構作為疫苗,也屬於在「人體外」製備病毒抗原。優點為不具感染性,安全性高,但缺點是必須深入了解病毒特性後,才可找出真正有效的抗原,以利產生正確的免疫記憶力。

台灣產業界方面,高端疫苗公司已與美國國家衛生研究所 (NIH) 簽約,合作開發 COVID-19 疫苗,成為 NIH 目前唯二授權合作的公司。國光生技公司也成立了專案研發團隊,正透過基因重組等方式開發 COVID-19 疫苗。

除此之外,台灣中央研究院還有兩項極具潛力的疫苗技術,可以應用於開發 COVID-19 疫苗,也都屬於在「人體外」製備病毒抗原。其一是「奈米疫苗」,原理是以生物材料製成中空的奈米粒子來模仿病毒結構,在表面附著病毒抗原,內部裝有可加強免疫反應的佐劑 (adjuvant)。其二是「醣蛋白疫苗」,原理是將病毒蛋白質表面的醣分子修飾並保留重要的核心結構來引發免疫反應,由於被醣分子蓋住的蛋白質序列不太會改變,因此醣蛋白疫苗具備應付病毒變異,並有成為廣效性疫苗的優勢。

  • 講了這麼多種疫苗技術,簡易統整於下表(全球研發中的不只這些)
病毒抗原 疫苗技術 研發團隊 優缺點
體內製備 mRNA 疫苗 美國 NIAID 與美國 Moderna 合作

 

美國 Pfizer 與德國 BioNTech 合作

優點﹕有病毒序列即可開發,開發時程短,無需體外抗原製備過程。

 

缺點﹕mRNA 分子不穩定,很容易降解,有效性仍待證實。

DNA 疫苗 美國 Inovio Pharmaceuticals

 

義大利 Takis Biotech

印度 Zydus Cadila

台灣國衛院

優點﹕有病毒序列即可開發,開發時程短,無需體外抗原製備過程。

 

缺點﹕需特殊方式送進細胞核,可能嵌入到人體基因組而產生突變。

體外製備 重組病毒疫苗

 

類病毒顆粒疫苗

美國 GeoVax 與中國 BravoVax 合作

 

中國 CanSino Biologics

台灣國衛院

優點﹕弱病毒作為疫苗,可引發較佳的免疫刺激能力。

 

缺點﹕技術門檻複雜,耗時久。

胜肽疫苗

 

次單位疫苗

台灣國衛院 優點﹕不具感染性,安全性高。

 

缺點﹕須深入了解病毒特性,找出真正有效的抗原,才能產生正確的免疫記憶力。

奈米疫苗 台灣中研院 優點﹕不具感染性,安全性高。

 

缺點﹕須深入了解病毒特性,找出真正有效的抗原,才能產生正確的免疫記憶力。

醣蛋白疫苗 台灣中研院 優點﹕不具感染性,安全性高,有機會應付病毒變異,成為廣效性疫苗。

 

缺點﹕須深入了解病毒特性,找出真正有效的抗原,才能產生正確的免疫記憶力。

不管是哪種疫苗技術,重點是在疫情的陰影底下, COVID-19 疫苗盡早核准上市才是最要緊的關鍵,千萬別像當年 SARS 疫苗研發那般無果而終!衷心期盼安全有效的 COVID-19 疫苗能夠即時問世,讓全球疫情得以緩解。

註解

  • 抗原 (Antigen,縮寫 Ag):任何可以引起免疫反應的物質即為抗原,在疫苗製備時希望提供人體近似於目標病原體的抗原,如此免疫系統實際上遇到該病原體時,就能出現免疫反應將其消滅。

參考資料

  1. 中央研究院生物醫學研究所,林宜玲副研究員,人體疫苗之發展
  2. 新冠病毒 (COVID-19) 疫苗開發公共研發投資組合評估:以CEPI為例
  3. 報導者,【全球疫苗競速關鍵】8種疫苗比一比,台灣競爭潛力在哪裡?
  4. 生技中心產業技術評析,賴瓊雅分析師,讓身體自己變藥物製造工廠-從創史上最大生技 IPO 紀錄看 mRNA 療法之潛力
  5. 硅谷洞察,新冠肺炎疫苗生死時速!中、美、歐疫苗研發五大賽道盤點
  6. Jeff Craven, Regulatory Affairs Professionals Society (RAPS). COVID-19 Vaccine Tracker.
  7. 中央社,台灣生技抗疫國家隊成軍 檢測及疫苗成焦點
  8. BBC 中文,武漢肺炎:新冠疫苗會像非典疫苗一樣無果而終嗎

截至目前為止,通過 WHO 緊急許可的疫苗已有六款,一起來看看吧!

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Jaffer Yang
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畢業於成大微免所,現職醫學寫作。出於對醫學領域的興趣及工作經驗實務接觸,樂於將自己喜愛的科普知識,以淺白的文字讓更多人了解,曾著有《圖解醫療》一書。

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・2022/11/01 ・2113字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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特發性肺纖維化難預料,盤點危險因子及身體警訊提醒
careonline_96
・2022/12/01 ・2270字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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60 多歲的陳太太慢性咳嗽、走路越來越喘持續有一段時間,由於症狀越來越嚴重而前往就醫,不料透過高解析度電腦斷層檢查竟確診為特發性肺纖維化。

有一回,陳太太因為急性惡化住院治療,由於她的肺功能已明顯受損,必須佩戴呼吸器才能幫助正常呼吸,也無法下床,為避免肺功能持續惡化,她經過醫師評估開始以抗纖維化藥物治療。台北慈濟醫院胸腔內科黃俊耀醫師回憶,經過藥物與復健治療一段時間後,陳太太的症狀獲得明顯改善,不用仰賴呼吸面罩就可以呼吸,也終於順利出院。

黃俊耀醫師說,抗纖維化藥物造福很多特發性肺纖維化的病人,幫助延緩病程、維持生活品質,像陳太太現在回門診時,肺部狀況維持得十分穩定,日常也可以自行出門散步、運動。

特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是在找不出特定原因的狀況下,病人的肺泡漸漸形成結締組織,使得肺臟逐漸失去彈性、越來越硬,並形成一個一個空洞,而影響氣體交換的功能。

黃俊耀醫師表示,部分新冠肺炎 COVID-19 患者的肺臟也會出現局部纖維化,但是經過一段時間的追蹤,這些患者的纖維化會慢慢改善,而特發性肺纖維化則會持續惡化,相當棘手。

黃俊耀醫師指出,特發性肺纖維化是不可逆的變化,且患者容易因為感冒或感染等外部因素刺激,導致肺功能一直往下掉。

如果沒有接受適當治療,平均存活期僅 2 至 3 年。此外,硬皮症、類風濕性關節炎、皮肌炎等自體免疫疾病患者也是肺纖維化的高風險群,這類患者與特發性肺纖維化相似,肺功能會持續惡化,因此,在診斷與治療上也要謹慎對待。

盤點特發性肺纖維化危險因子

特發性肺纖維化是一種進程難以預料的疾病,假使出現呼吸道感染,容易造成肺炎,特發性肺纖維化患者一年大概有 16% 的病人會有急性惡化的風險,可能導致死亡。黃俊耀醫師說,「早期診斷特發性肺纖維化相當重要,如果患者沒有接受合適的治療,死亡率甚至比一些常見癌症的死亡率還高!」

目前認為特發性肺纖維化的風險因子,包括年齡(50 歲以上)、長期抽菸、胃食道逆流、空氣汙染、遺傳等。黃俊耀醫師回憶,曾經遇過一個家族中,6 個兄弟姊妹,便有 5 個特發性肺纖維化。所以會提醒患者的家屬也要去做肺纖維化篩檢,例如肺功能檢查、高解析度電腦斷層掃描等,希望能夠早期診斷、早期治療。

特發性肺纖維化可能出現慢性咳嗽、容易疲倦、越來越喘等症狀,因為不具特異性,很多患者會認為是老化現象或一般感冒,沒有放在心上,而延誤就醫。

黃俊耀醫師說,常見有患者直到症狀較嚴重時才就醫檢查,例如在運動的時候,覺得氣吸不上來,或感到體力越來越差,從前可以爬樓梯到四樓,現在可能爬二樓就必須停下來休息,但越晚治療也相對難以維持肺部正常功能。

因此,民眾若發現有慢性咳嗽,越來越喘的狀況,一定要及早就醫。黃俊耀醫師提醒,病史詢問、聽診後背下肺葉、肺功能檢查、高解析度電腦斷層掃描等都是有助於診斷特發性肺纖維化的方式。

積極治療特發性肺纖維化,維持生活品質

目前已有抗纖維化藥物可用於特發性肺纖維化的治療,黃俊耀醫師說,抗纖維化藥物能夠延緩病程進展,減慢肺功能惡化的速度。

「抗纖維化藥物從 2015 年納入健保給付,對特發性肺纖維化患者幫助很大。按時服藥的患者,可以減少約 7 成急性惡化的風險,延緩約 50% 肺功能的惡化,並能夠維持生活品質、延長存活期。」

黃俊耀醫師說,「在沒有治療藥物的年代,特發性肺纖維化患者的存活期大概只有 2 至 3 年,自從抗纖維化藥物問世之後,有些患者在門診追蹤了 7 年以上,肺功能都維持的相當穩定。」

除了藥物治療,特發性肺纖維化病人還需要接受復健治療、呼吸治療,幫助維持患者的肺功能。黃俊耀醫師說,肺纖維化到了非常嚴重的程度,便會協助患者登錄,等待肺臟移植的機會。

貼心小提醒

特發性肺纖維化初期症狀不明顯,如果有慢性咳嗽、容易疲倦、越來越喘等症狀,請及早就醫。黃俊耀醫師叮嚀,抗纖維化藥物對患者很有幫助,一定要規律服用藥物,並接受復健治療、呼吸治療,每年要記得接種流感疫苗,如果有上呼吸道感染的症狀,務必立刻就診,不可以拖延!

此外,在新冠肺炎 COVID-19 流行之後,坊間出現許多號稱可以治癒肺纖維化的偏方。黃俊耀醫師提醒,「這些偏方都沒有科學根據,千萬不要冒險使用,以免造成更多的傷害。」呼籲民眾若對藥物有疑慮時,都可以和主治醫師討論。

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被 Covid-19 感染後,病毒進入人體後去了哪裡?嗜好你哪一個細胞?——《從一個沒有名字的病開始》
商周出版_96
・2022/11/14 ・3757字 ・閱讀時間約 7 分鐘

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我們的生命被機緣所定義,即使是那些我們錯過的。
——《班傑明的奇幻旅程》

「有症狀的人,請戴口罩。」

這是長久以來,預防呼吸道感染的策略。我們一貫以呼吸道症狀,來辨識誰是那個可能散播病毒的「行動病毒複製機」。但隨著新冠病毒的出現,呼吸道症狀不再適用於辨識感染性與否;於是在疫情蔓延期間,防疫策略是無論有沒有症狀都得戴上口罩,甚至激進一點的作法,直接規定大眾關在家中、減少移動。

疫情蔓延期間,無論是否有症狀都得戴上口罩。圖/Pixabay

但是病毒真的這麼安分,就只待在呼吸道嗎?透過不同研究,我們可以一窺在 Omicron 出現前,新冠病毒在人體內到底「去了哪裡」。

最受新冠病毒青睞的人體細胞

新冠病毒透過棘蛋白與人類細胞表面的 ACE2 蛋白質受體結合。與特定細胞受體結合,是病毒「可能」入侵人體的第一個步驟。

那麼人體中哪些地方有最多 ACE2 呢?不管是口腔或鼻腔黏膜的上皮細胞,都有非常高量的 ACE2。

值得注意的是,與 SARS 病毒相比,新冠病毒棘蛋白與人體 ACE2 分子的親和力,增加了 10~20 倍[1]

也就是說,當你吸入含有病毒的空氣(機率較低),這些新冠病毒在路過上呼吸道之際,附著在上皮細胞的機率可能是 SARS 病毒的 10~20 倍,或者更有可能是透過你沾染病毒的手,觸摸鼻腔、口腔、眼睛的黏膜表皮(機率較高),而給了病毒機會感染上皮細胞。這足以解釋,為何新冠病毒最初感染階段,都是先在上呼吸道複製,且被感染的人甚至在沒有症狀的情況下,就具有傳播病毒的能力。這一點與 SARS 病毒非常不一樣,SARS 主要感染下呼吸道,且病人要在肺炎重症發病後 3~4 天才具有效感染性。

2020 年新冠疫情剛爆發時,穿梭在東亞各國的鑽石公主號遊輪[2],因為一位被感染的乘客在香港上了船,造成全遊輪被隔離在日本橫濱港。最終咽喉試子呈 PCR 陽性的有 712 人(占 19.2%),其中超過 50% 的人自始至終都沒有覺察到病毒的存在,這就是無症狀感染的比例。另外,約有 20% 的感染者出現下呼吸道肺炎症狀,以及 30% 屬於輕症的上呼吸道感染。整體來看,最大宗的感染者(80%)呈現輕微或無症狀。

而根據研究,24% 的確診者,眼睛結膜試子也會呈 PCR 陽性,陽性率約可維持五天左右。

現在就很清楚,為什麼防疫宣導一直告訴大家不要用手摸眼睛、嘴巴、鼻子,這是絕對有科學根據的。這些黏膜表皮,就是病毒入侵人體的要害,同時是人體系統受到影響的元凶,值得持續探討。

免疫機制控制病毒不亂竄

病毒在口腔或鼻腔黏膜上皮細胞的複製過程中,我們的身體也不是閒著沒事等病毒大軍進攻。當病毒嘗試與 ACE2 結合時,人體有足夠的時間,透過自身的先天性免疫反應對付病毒。

當免疫系統開始作用,我們可能會出現發燒、流鼻水、咳嗽等症狀。因為鼻腔與口腔是貫通的,病毒可以緩慢移到口咽、鼻咽、喉咽和整個上呼吸道,附著在黏膜上與 ACE2 結合進行複製。所以當我們使用快篩劑,無論是鼻咽或是唾液快篩,很容易從這些部位檢測到病毒。

鼻咽或是唾液快篩容易檢測到病毒。圖/Envato Elements

如果身體的先天免疫機制和肺部防禦能力夠強,透過上呼吸道局部的免疫反應,將病毒圍堵並控制,就可以預防病毒侵入下呼吸道和其他器官。病毒感染上呼吸道的表皮,並沒有影響到關鍵的人體功能(嬰幼兒除外,因為他們的呼吸通道較窄小,若有任何發炎腫脹,就可能造成呼吸困難的緊急狀況),因此新冠感染者多數呈現無症狀,或者可能只有輕微的上呼吸道症狀。最終新冠患者在完全無症狀或症狀輕微的情況下,有效地抵抗了病毒的入侵;大多數健康的年輕感染者都是這樣的情況。

但若是入侵的病毒量過高,或個人先天性的免疫力不足,病毒會在體內持續擴散。嚴重呼吸道感染症狀,甚至呼吸衰竭,可能發生在 1~3% 的人身上,而且經由解剖的結果已證實呼吸衰竭是最主要的死因。

德國解剖註冊中心在 2021 年10 月之前就已收集 1,129 名新冠疫歿者的解剖資料[3],認定 86% 的死因為新冠病毒感染,14% 為其他共病。研究發現,肺部的病變,以及病毒侵襲肺細胞,以至於大量發炎細胞浸潤,從而得出「嚴重發炎反應造成肺功能衰竭」是最主要的死因這個結論。

新冠病毒讓我們再度正視,肺臟這個重要器官,因其功能所需而座落在如此易受傷害的人體部位。台灣每年的十大死因,肺炎都有上榜,可見不論健康與否,一不小心,肺炎都可能成為終結生命的最後一根稻草。

病毒與你的「表面關係」可以很長久

我們已經知道新冠病毒嗜好人體的呼吸道,除此之外,它還有其他落腳處嗎?

回答這個問題之前,得先釐清一個重點:不同變異株喜歡去的人體部位不一樣。Delta 嗜好感染肺部,Omicron 的感染位置大多止於上呼吸道的咽喉部位。(參見第三章)

為什麼要知道病毒在我們體內去了哪裡?根據觀察,新冠確診者癒後可能出現各式與呼吸道功能無明顯關係的症狀,也就是現在俗稱的「長新冠」(Long Covid)。病毒學家因此懷疑,病毒是否透過不同機制持續存活在人體內,造成更深層的器官感染,才會導致多元症狀的長新冠出現。這是非常值得探討的問題。

事實證明,的確如此。

病毒透過不同機制持續存活在人體內。圖/Envato Elements

除了呼吸道的分泌物及口水(咽喉感染相關)等新冠診斷的主要檢體外,糞便也經常被檢測到病毒存在的跡象,頻繁到可以用下水道的病毒監測系統瞭解疫情的起伏,甚至可以監測變異株的多寡[4]

腸胃道:病毒長存的溫床

病毒不只頻繁出現在糞便中,還會長期存在某些人的腸胃道內。史丹佛大學團隊進行的長期研究[5],針對 113 名新冠輕症與中症的病人(重症已被排除),追蹤研究十個月,收集並分析他們糞便中是否仍有病毒 RNA。

結果發現,在確診後的第一週內,49.2% 的患者糞便中可檢測到新冠病毒 RNA; 四個月後仍有 12.7% 的人糞便中檢測得到病毒 RNA,但此時這些人的口咽試子的病毒 RNA 都已呈陰性,而在七個月後, 還有 3.8% 的人糞便中仍能檢測到病毒 RNA。仔細分析後,發現胃腸道症狀(腹痛、噁心、嘔吐)與病毒 RNA 是否持續存在於糞便中具有關聯性。

作者同時提醒,以上研究是在變異株 Omicron、Delta 出現之前進行的。不同變異株可能對呼吸道與胃腸道有不同嗜好或親和力,可能也會表現出清除率(每單位時間去除某種物質)的差異,這是病毒變異株固有的生物學特點,可能影響潛在疾病的特性。同時病毒如何存在於體內,也會受到自然感染生成的免疫反應,或疫苗接種引起的宿主免疫狀態的影響而有所差異。

病毒如何存在於體內會受疫苗接種引起的宿主免疫狀態而有所差異。圖/Envato Elements

另一項多中心的合作研究[6],長期追蹤 87 位新冠確診患者六個月,發現他們的 RBD 特異性記憶型 B 細胞數量維持不變(沒有減少),還出現單株抗體細胞有更新的現象,表達的抗體具有更多抗原差異,但病人血清對原始病毒株的中和抗體效價則持續下降。這表示六個月後,這些確診病人體內的 B 細胞仍持續對新冠病毒製造的分子作出反應,而這些病毒分子的來源就是腸胃道。研究指出,14 位確診者當中有一半可以在他們的小腸中檢測到新冠病毒 RNA,同時呈現陽性免疫反應。

病毒不只長存於腸胃,而且還是活跳跳的病毒。另一項研究[7]提供了充分證據。該研究追蹤免疫功能下降的病患,在確診一年之後,還可以從他們的盲腸組織細胞及乳房細胞直接培養出活病毒。研究者的結論是,免疫功能低下的患者,同時經歷了長新冠症狀和持續的病毒複製。整體而言,這些研究結果以及新興的長新冠研究,提高了胃腸道做為病毒長期藏匿之處,且可以長期影響症狀的可能性。

最後我們要問,除了上述提及的部位,還有其他人類的分泌物可以檢測到病毒嗎?我們必須釐清病毒會在哪些分泌物出現,以便在執行防疫措施時,可依重點需求區分輕重緩急的必備資訊,否則防疫很容易落入草木皆兵,造成不必要的恐慌與浪費資源。

* 本文內容所引用的文獻均發表在 Omicron 出現之前。基於 Omicron 與其他變異株在細胞嗜性的差異,本文部分內容不適用於 Omicron 感染。

——本文摘自《從一個沒有名字的病開始》,2022 年 11 月,商周出版,未經同意請勿轉載。

參考資料

  1. Wrapp et al. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science. 2020 Mar 13;367(6483):-1263.
  2. Sakurai et al. Natural History of Asymptomatic SARS-CoV-2 Infection. N Engl J Med. 2020 Aug 27;383(9):885-886.
  3. von Stillfried et al., First report from the German COVID-19 autopsy registry. Lancet Reg Health Eur. 2022 Feb 18;15:100330.
  4. Amman, et al. Viral variant-resolved wastewater surveillance of SARS-CoV-2 at national scale. Nat Biotechnol (2022). https://doi.org/10.1038/s41587-022-01387-y
  5. Natarajan, et al. Gastrointestinal symptoms and fecal shedding of SARS-CoV-2 RNA suggest prolonged gastrointestinal infection. Med (N Y). 2022 Jun 10;3(6):371-387.e9.
  6. Gaebler, et al. Evolution of antibody immunity to SARS-CoV-2. Nature. 2021 Mar;591(7851):639-644.
  7. RNAhttps://www.researchsquare.com/article/rs-1379777/v2
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