本文與 美商德州博藝社科技 HEART 合作，泛科學企劃執行。

提到台灣令人焦慮的交通，多數人會想到都市裡的壅塞車潮，但真正致命的「塞車」，其實正悄悄發生在我們體內的動脈之中。

這場無聲的危機，主角是被稱為「壞膽固醇」的低密度脂蛋白（ Low-Density Lipoprotein，簡稱 LDL ）。它原本是血液中運送膽固醇的貨車角色，但當 LDL 顆粒數量失控，卻會開始在血管壁上「違規堆積」，讓「生命幹道」的血管日益狹窄，進而引發心肌梗塞或腦中風等嚴重後果。

科學家們還發現一個令人困惑的現象：即使 LDL 數值「看起來很漂亮」，心血管疾病卻依然找上門來！這究竟是怎麼一回事？沿用數十年的健康標準是否早已不敷使用？

膽固醇的「好壞」之分：一場體內的攻防戰

膽固醇是否越少越好？答案是否定的。事實上，我們體內攜帶膽固醇的脂蛋白主要分為兩種：高密度脂蛋白（High-Density Lipoprotein，簡稱 HDL）和低密度脂蛋白（ LDL ）。

想像一下您的血管是一條高速公路。HDL 就像是「清潔車隊」，負責將壞膽固醇（ LDL ）運來的多餘油脂垃圾清走。而 LDL 則像是在血管裡亂丟垃圾的「破壞者」。如果您的 HDL 清潔車隊數量太少，清不過來，垃圾便會堆積如山，最終導致血管堵塞，甚至引發心臟病或中風。

因此，過去數十年來，醫生建議男性 HDL 數值至少應達到 40 mg/dL，女性則需更高，達到 50 mg/dL（ mg/dL 是健檢報告上的標準單位，代表每 100 毫升血液中膽固醇的毫克數）。女性的標準較嚴格，是因為更年期後]pacg心血管保護力會大幅下降，需要更多的「清道夫」來維持血管健康。

相對地，LDL 則建議控制在 130 mg/dL 以下，以減緩垃圾堆積的速度。總膽固醇的理想數值則應控制在 200 mg/dL 以內。這些看似枯燥的數字，實則反映了體內一場血管清潔隊與垃圾山之間的攻防戰。

那麼，為何同為脂蛋白，HDL 被稱為「好」的，而 LDL 卻是「壞」的呢？這並非簡單的貼標籤。我們吃下肚或肝臟製造的脂肪，會透過血液運送到全身，這些在血液中流動的脂肪即為「血脂」，主要成分包含三酸甘油酯和膽固醇。三酸甘油酯是身體儲存能量的重要形式，而膽固醇更是細胞膜、荷爾蒙、維生素D和膽汁不可或缺的原料。

這些血脂對身體運作至關重要，本身並非有害物質。然而，由於脂質是油溶性的，無法直接在血液裡自由流動。因此，在血管或淋巴管裡，脂質需要跟「載脂蛋白」這種特殊的蛋白質結合，變成可以親近水的「脂蛋白」，才能順利在全身循環運輸。

肝臟是生產這些「運輸用蛋白質」的主要工廠，製造出多種蛋白質來運載脂肪。其中，低密度脂蛋白載運大量膽固醇，將其精準送往各組織器官。這也是為什麼低密度脂蛋白膽固醇的縮寫是 LDL-C (全稱是 Low-Density Lipoprotein Cholesterol )。

當血液中 LDL-C 過高時，部分 LDL 可能會被「氧化」變質。這些變質或過量的 LDL 容易在血管壁上引發一連串發炎反應，最終形成粥狀硬化斑塊，導致血管阻塞。因此，LDL-C 被冠上「壞膽固醇」的稱號，因為它與心腦血管疾病的風險密切相關。

高密度脂蛋白（HDL） 則恰好相反。其組成近半為蛋白質，膽固醇比例較少，因此有許多「空位」可供載運。HDL-C 就像血管裡的「清道夫」，負責清除血管壁上多餘的膽固醇，並將其運回肝臟代謝處理。正因為如此，HDL-C 被視為「好膽固醇」。

過去數十年來，醫學界主流觀點認為 LDL-C 越低越好。許多降血脂藥物，如史他汀類（Statins）以及近年發展的 PCSK9 抑制劑，其主要目標皆是降低血液中的 LDL-C 濃度。

然而，科學家們在臨床上發現，儘管許多人的 LDL-C 數值控制得很好，甚至很低，卻仍舊發生中風或心肌梗塞！難道我們對膽固醇的認知，一開始就抓錯了重點？

傳統判讀失準？LDL-C 達標仍難逃心血管危機

早在 2009 年，美國心臟協會與加州大學洛杉磯分校（UCLA）進行了一項大型的回溯性研究。研究團隊分析了 2000 年至 2006 年間，全美超過 13 萬名心臟病住院患者的數據，並記錄了他們入院時的血脂數值。

結果發現，在那些沒有心血管疾病或糖尿病史的患者中，竟有高達 72.1% 的人，其入院時的 LDL-C 數值低於當時建議的 130 mg/dL「安全標準」！即使對於已有心臟病史的患者，也有半數人的 LDL-C 數值低於 100 mg/dL。

這項研究明確指出，依照當時的指引標準，絕大多數首次心臟病發作的患者，其 LDL-C 數值其實都在「可接受範圍」內。這意味著，單純依賴 LDL-C 數值，並無法有效預防心臟病發作。

科學家們為此感到相當棘手。傳統僅檢測 LDL-C 總量的方式，可能就像只計算路上有多少貨車，卻沒有注意到有些貨車的「駕駛行為」其實非常危險一樣，沒辦法完全揪出真正的問題根源！因此，科學家們決定進一步深入檢視這些「駕駛」，找出誰才是真正的麻煩製造者。

LDL 家族的「頭號戰犯」：L5 型低密度脂蛋白

為了精準揪出 LDL 裡，誰才是最危險的分子，科學家們投入大量心力。他們發現，LDL 這個「壞膽固醇」家族並非均質，其成員有大小、密度之分，甚至帶有不同的電荷，如同各式型號的貨車與脾性各異的「駕駛」。

早在 1979 年，已有科學家提出某些帶有較強「負電性」的 LDL 分子可能與動脈粥狀硬化有關。這些帶負電的 LDL 就像特別容易「黏」在血管壁上的頑固污漬。

台灣留美科學家陳珠璜教授、楊朝諭教授及其團隊在這方面取得突破性的貢獻。他們利用一種叫做「陰離子交換層析法」的精密技術，像是用一個特殊的「電荷篩子」，依照 LDL 粒子所帶負電荷的多寡，成功將 LDL 分離成 L1 到 L5 五個主要的亞群。其中 L1 帶負電荷最少，相對溫和；而 L5 則帶有最多負電荷，電負性最強，最容易在血管中暴衝的「路怒症駕駛」。

2003 年，陳教授團隊首次從心肌梗塞患者血液中，分離並確認了 L5 的存在。他們後續多年的研究進一步證實，在急性心肌梗塞或糖尿病等高風險族群的血液中，L5 的濃度會顯著升高。

L5 的蛋白質結構很不一樣，不僅天生帶有超強負電性，還可能與其他不同的蛋白質結合，或經過「醣基化」修飾，就像在自己外面額外裝上了一些醣類分子。這些特殊的結構和性質，使 L5 成為血管中的「頭號戰犯」。

當 L5 出現時，它並非僅僅路過，而是會直接「搞破壞」：首先，L5 會直接損傷內皮細胞，讓細胞凋亡，甚至讓血管壁的通透性增加，如同在血管壁上鑿洞。接著，L5 會刺激血管壁產生發炎反應。血管壁受傷、發炎後，血液中的免疫細胞便會前來「救災」。

然而，這些免疫細胞在吞噬過多包括 L5 在內的壞東西後，會堆積在血管壁上，逐漸形成硬化斑塊，使血管日益狹窄，這便是我們常聽到的「動脈粥狀硬化」。若這些不穩定的斑塊破裂，可能引發急性血栓，直接堵死血管！若發生在供應心臟血液的冠狀動脈，就會造成心肌梗塞；若發生在腦部血管，則會導致腦中風。

L5：心血管風險評估新指標

現在，我們已明確指出 L5 才是 LDL 家族中真正的「破壞之王」。因此，是時候調整我們對膽固醇數值的看法了。現在，除了關注 LDL-C 的「總量」，我們更應該留意血液中 L5 佔所有 LDL 的「百分比」，即 L5%。

陳珠璜教授也將這項 L5 檢測觀念，從世界知名的德州心臟中心帶回台灣，並創辦了美商德州博藝社科技（HEART）。HEART 在台灣研發出嶄新科技，並在美國、歐盟、英國、加拿大、台灣取得專利許可，日本也正在申請中，希望能讓更多台灣民眾受惠於這項更精準的檢測服務。

一般來說，如果您的 L5% 數值小於 2%，通常代表心血管風險較低。但若 L5% 大於 5%，您就屬於高風險族群，建議進一步進行影像學檢查。特別是當 L5% 大於 8% 時，務必提高警覺，這可能預示著心血管疾病即將發作，或已在悄悄進展中。

對於已有心肌梗塞或中風病史的患者，定期監測 L5% 更是評估疾病復發風險的重要指標。此外，糖尿病、高血壓、高血脂、代謝症候群，以及長期吸菸者，L5% 檢測也能提供額外且有價值的風險評估參考。

隨著醫療科技逐步邁向「精準醫療」的時代，無論是癌症還是心血管疾病的防治，都不再只是單純依賴傳統的身高、體重等指標，而是進一步透過更精密的生物標記，例如特定的蛋白質或代謝物，來更準確地捕捉疾病發生前的徵兆。

您是否曾檢測過 L5% 數值，或是對這項新興的健康指標感到好奇呢？

• 作者／照護線上編輯部
• 本文轉載自 Care Online 照護線上《晚期肝癌治療對策，免疫合併抗血管新生標靶顯著縮小腫瘤、提升存活期，腫瘤專科醫師圖文解析》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
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「那是一位 50 歲男士，有B型肝炎帶原。在發現肝癌後便接受手術切除，但是術後半年腫瘤便復發。」臺北榮民總醫院腫瘤內科陳三奇醫師表示，「當時向健保申請使用免疫治療合併抗血管新生標靶藥物，每三週回門診做一次治療。經過幾個月治療後，腫瘤顯著縮小，沒有明顯副作用，僅出現輕微的皮膚搔癢，讓患者能夠維持原本的工作與日常生活。」

目前，患者已接受疫治療合併抗血管新生標靶藥物的組合式療法達一年以上，病況仍穩定控制。甚至在兩次治療之間，患者還可以安排休假出國旅遊，維持良好的生活品質。

過去晚期肝癌的治療多採用單一藥物，但近年來治療策略已轉變為合併治療，利用兩種藥物共同作用，以提升治療成效，包括免疫治療合併抗血管新生標靶藥物、雙免疫合併治療。

在選擇治療方案時，主要會考量腫瘤縮小的機率與疾病控制的時間，希望能讓患者的腫瘤縮小機率更高、疾病穩定期更長。若腫瘤控制效果較佳，也有助維持患者的肝功能，減少併發症。陳三奇醫師說，目前的臨床研究顯示，「免疫治療合併抗血管新生標靶藥物」的腫瘤縮小率較高，且患者的腫瘤控制時間較長，因此在治療選擇上會優先考慮此方案。若腫瘤體積較大或有血管侵犯，目前的臨床證據也較支持採用免疫治療合併抗血管新生標靶藥物治療。

免疫治療的機轉與免疫檢查點有關，人體免疫系統中的T細胞原本具有辨識並毒殺癌細胞的能力，但是當肝癌細胞上的 PD-L1 與 T 細胞上的 PD-1 接合時，就像踩下剎車一般，讓T細胞受到抑制。免疫治療便是利用 PD-1 抑制劑或 PD-L1 抑制劑去阻斷 PD-L1 與 PD-1 的結合，T細胞就能辨識並毒殺癌細胞。

PD-L1 抑制劑搭配抗血管新生標靶藥物能夠發揮相輔相成的效果，因為抗血管新生標靶藥物不僅可以有效抑制血管新生，抑制腫瘤長大，還能改變改變腫瘤周圍的免疫環境，顯著提升反應率，增強對肝癌細胞的毒殺效果。

免疫治療合併抗血管新生標靶藥物的組合式療法可顯著提升晚期肝癌患者的治療成效，約 30% 患者的腫瘤可顯著縮小，腫瘤惡化時間平均可延長至七個月以上，讓病情穩定期更長。相較於傳統治療，晚期肝癌患者的存活期可從約一年延長至一年半至兩年。

根據臨床研究結果，免疫治療合併抗血管新生標靶藥物的副作用相對較少，幫助維持生活品質。陳三奇醫師說，「許多患者年齡介於 50 至 60 歲，仍需工作並肩負家庭經濟責任。因為只要每三週到醫院門診接受一次治療，便可有效控制腫瘤，且副作用較溫和，能夠維持原本的生活與工作，對患者有很大的幫助。」

國際治療指引 NCCN guidelines 已將免疫治療合併抗血管新生標靶藥物列為晚期肝癌之一線治療選擇，台灣健保也納入給付，只要符合給付條件，便可向健保署申請使用。

在接受治療後，若肝臟腫瘤顯著縮小，可再次評估局部治療的可能性，例如肝動脈栓塞、射頻燒灼、手術治療等，運用多元化治療，幫助提升治療成效。手術治療是較具治癒性的治療方式，如果患者的腫瘤縮小至可開刀範圍，且符合相關條件，便會鼓勵患者接受手術切除，以提高痊癒的可能性。

近年來，中晚期肝癌的治療已大幅進步，尤其在免疫治療的發展後，合併治療已成為主要策略，幫助許多患者的腫瘤獲得良好控制，甚至部分患者能夠接受手術，達到痊癒的可能性。建議患者與醫師充分溝通，根據病況選擇適合的治療方式！

筆記重點整理

• 過去晚期肝癌的治療多採用單一藥物，但近年來治療策略已轉變為合併治療，利用兩種藥物共同作用，以提升治療成效，包括免疫合併抗血管新生標靶、雙免疫合併治療。
• 臨床研究顯示，「免疫合併抗血管新生標靶」的腫瘤縮小率較高，且患者的腫瘤控制時間較長，因此在治療選擇上會優先考慮此方案。若腫瘤體積較大或有血管侵犯，目前的臨床證據也較支持採用免疫合併抗血管新生標靶。
• 免疫治療便是利用 PD-1 抑制劑或 PD-L1 抑制劑去阻斷 PD-L1 與 PD-1 的結合，T細胞就能辨識並毒殺癌細胞。抗血管新生標靶藥物不僅可以有效抑制血管新生，抑制腫瘤長大，還能改變改變腫瘤周圍的免疫環境，顯著提升反應率，增強對肝癌細胞的毒殺效果。
• 免疫合併抗血管新生標靶治療可顯著提升晚期肝癌患者的治療成效，約 30% 患者的腫瘤可顯著縮小，腫瘤惡化時間平均可延長至七個月以上，讓病情穩定期更長。相較於傳統治療，晚期肝癌患者的存活期可從約一年延長至一年半至兩年。因為只要每三週到醫院門診接受一次治療，便能有效控制腫瘤，且副作用較溫和，能夠維持原本的生活與工作，對患者有很大的幫助。
• 在接受治療後，若肝臟腫瘤顯著縮小，可再次評估局部治療的可能性。如果患者的腫瘤縮小至可開刀範圍，且符合相關條件，便會鼓勵患者接受手術切除，以提高痊癒的可能性。

• 本文轉載自 Care Online 照護線上《晚期肝癌治療對策，免疫合併抗血管新生標靶顯著縮小腫瘤、提升存活期，腫瘤專科醫師圖文解析》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
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本文轉載自顯微觀點

平價嶄新技術 擴張毫微蠅腦

2023 Taiwan顯微攝影競賽銀獎 Wiring the Brain，題材為果蠅大腦的多巴胺神經網路。蠅腦中比頭髮纖細數千倍的神經纖維與突觸，放大印刷到超過人腦直徑，依然清晰可數。

由於果蠅具有與人類高同源性的基因，也能表現複雜的行為（求偶、覓食、打鬥等），精密解析其腦部構造與整體運作方式，是科學家探索人心智奧秘的重要里程。果蠅的大腦尺寸約為 0.59mm × 0.34mm × 0.12mm，比針尖更細小。其中的神經纖維與突觸更細小數千倍，僅有數百奈米，有時小於光學顯微鏡 200 奈米的繞射極限。即使透過最精密的轉盤式雷射共軛焦顯微鏡，科學家也難窺全像。

到了 21 世紀，在突觸等級分析果蠅大腦仍是相當困難的工程。以掃描式電子顯微鏡（SEM）逐步分析被切成薄片的蠅腦樣本，提供奈米等級解析度的同時，也是侵入性極高，而且可能破壞神經原貌的耗時作法。在AI協助下，2018 年首先問世的立體果蠅全腦圖譜就是由大量平面電子顯微影像重建而成。

對於持續探索腦神經真實立體結構的科學家，除了鑽研更極致的光學放大效果（如螢光消去顯微術、晶格層光顯微術等足以達到超解析影像，也需要昂貴設備的技術），也有人另闢蹊徑，擴張樣本以浮現原本被繞射極限遮蔽的細節。

2015 年，麻省理工的波伊登（E. Boyden）提爾貝里（P. W. Tillberg）與陳飛等科學家發表擴張顯微術，以實驗室常見的水凝膠（Hydrogel）、蛋白質水解酶（Protease）等材料，就能將螢光染色的組織均勻（Isotropic, 各方向等量均質）放大，以傳統光學顯微鏡就能觀察原本相距數百奈米的微小構造。

即使有擴張顯微術的幫助，建立果蠅的連接體圖譜仍是一番繁複工程。取出果蠅大腦的顯微手術，需要數周到數月的時間才能熟練。成功擴張的樣本也必然遭遇螢光訊號被稀釋，影像解析度降低的問題。

聚合、分解與吸水 尿布材質推動腦科學

擴張顯微術的基本步驟包含

錨定 / Anchoring：將樣本浸泡於水凝膠（常用丙烯酸鈉，與尿布吸水部位相同的材料分子），讓水凝膠單體分子滲入樣本，與樣本的蛋白質黏合固定。

聚合 / Polymerization：加入藥劑，讓水凝膠單體間形成聚合並交聯（Cross-link），形成一個緊密滲入、黏合樣本的立體網狀結構。

分解 / Digestion：以蛋白質水解酶分解樣本中的蛋白質骨架，除去擴張時來自樣本的抵抗，但盡量保留螢光蛋白。

擴張 / Expansion：將水凝膠與樣本的結合體加入水中，讓聚合水凝膠吸水擴張，使樣本隨之擴大，每個方向可均勻擴張4到5倍。反覆吸水，各維度最多可擴張近 20 倍。

2023 Taiwan 顯微攝影競賽銀獎得主劉柏亨分享，其中的「分解」步驟最為關鍵。如何除去樣本內部的拉力，又盡量保持螢光蛋白的訊號，就是實驗的技巧所在。除了使用蛋白質水解酶分解細胞骨架，也能採替代方案，以藥物將蛋白質骨架「變性（Denature）」減少原有的拉力，保留全部螢光蛋白。但是殘存的拉力也會影響擴張過程，使其失去各向同性（Isotropic）的均衡性質，導致樣本扭曲。

他的訣竅是，結合兩種途徑，在過程中不斷調整實驗溫度等變項，並使用「生物素化（Biotinylation）」在擴張前放大螢光訊號；或是使用鍵擊化學（Click Chemistry）在樣本擴張後染上螢光，在每次嘗試中逐步接近理想的解析度與信號強度。

• Expansion sequencing: Spatially precise in situ transcriptomics in intact biological systems Science
• Expansion Microscopy Science