長期嘴破、腹瀉、體重減輕，當心克隆氏症

牛奶、羊奶等生乳中含有乳糖（lactose），可以被乳糖酶（lactase）分解。但是小朋友長大以後，乳糖酶基因便不再表現，失去消化乳糖的能力。幾千年前，世界各地卻出現多款基因突變，讓人能一輩子保有乳糖酶。2022 年一項針對歐洲的研究提出觀點：這項能力之所以受到天擇喜好，是因為能避免拉肚子！？

史上最強遺傳適應，演化過程出乎意料？

人類原本和眾多哺乳動物一樣，小時候依賴母乳餵食，長大後不再喝奶，乳糖酶也失去作用。但是隨著人類馴化牛、羊等動物，即使是成年人也常有機會吃奶。

另一方面，由於乳糖酶基因外頭的調控位置突變，使得許多歐洲、非洲人的酵素在成年後可以持續作用，稱為乳糖酶持續性（lactase persistence，簡稱 LP，也就是乳糖耐受），而且同樣效果的不同突變，至少獨立誕生過 5 次。

具有某方面優點，使得存在感增加的 DNA 變異，稱作遺傳適應（genetic adaptation）。已知的人類案例非常多，天擇的影響力有強有弱，LP 算是受到最強烈天擇力量的基因之一。

由此推敲，當人類開始養牛、養羊，又吃奶以後，同時衍生 LP 應該是順理成章的事？然而，一系列考古學、遺傳學、古代遺傳學的探索，卻徹底打破上述看似合理的推論。

首先，考古學調查發現人類在中東馴化牛、羊，吃奶的歷史至少有 9000 年，接著距今 7000 年前已經引進歐洲多處。再來，由遺骸中直接取得古代 DNA 得知，LP 遺傳變異要等到 4000 多年前才出現，而且超過 3000 年前都還很小眾，最近 2000 年內才大幅提升存在感。

• 延伸閱讀：起司、優格與馬奶酒：歐亞草原的乳製品，開啟遊牧民族新時代！

顯而易見，人類開始吃奶的年代，比獲得成年後消化乳糖的能力，更早好幾千年。 2022 年新發表的研究透過更廣泛的取樣分析，再度確認這件事。

再度確認：吃奶比遺傳突變更早好幾千年

隨著技術進步，如今有好幾種方法判斷古代人會不會吃奶，像是分析牙結石中的乳蛋白、容器中的乳脂質等等。新研究偵測陶器中的乳脂質，包括以前發表 188 處，以及新取得 366 處，總共 554 處中東、歐洲的遺址中，得知 6899 件乳製品存在的紀錄。

吃奶的文化能追溯到中東，新石器時代擁有農業的人群，帶著他們的牛、羊一起移民歐洲，也將吃奶文化傳入歐洲。到了距今 7000 年前，歐洲各大地區已經出現乳製品。也許不見得會直接喝生乳，不過肯定存在起司等生乳加工的食品。

比較特殊的是巴爾幹半島，現在的希臘。那時居民會養牛，養羊，吃肉肉；但是分析超過 870 件陶器，完全見不到乳脂質的蹤影。此處或許更晚才建立起吃奶文化。

總之，7000 年前吃奶文化已經廣傳歐洲各地。相比之下，比對不同年代、地點的死人骨頭取樣，消化乳糖的 LP 遺傳變異最早在 4600 年前現蹤，比吃奶晚很多。

而且 LP 出現一段時間後，存在感依然非常低，距今 3000 到 5000 年前的青銅時代，LP 並沒有什麼過人之處。到此為止，LP 只能說是人類族群中的一款普通變異，還不能算是遺傳適應。

• 延伸閱讀：不同地區的 LP 上升年代不一致，例如不列顛就比較早 〈青銅時代晚期，不列顛大量移民，和凱爾特語有關？〉

現代社會：能代謝乳糖沒有好處，不能代謝只有小小壞處

儘管比本來以為的晚很多，LP 遺傳變異在歐洲族群的比例，還是於最近 3000 年內明顯上升。它到底因為什麼優點才受到天擇青睞，歷來爭論不休，有人提出營養、維生素D 等假說，可是都缺乏決定性的證據。

搜集幾十萬人遺傳資訊的英國生物樣本庫（UK Biobank），近來被大量用於各色分析。這項研究從中探討 LP 的影響，分析對象中大部分人具有 LP，少數人沒有（論文用語是 lactase non-persistent，縮寫為 LNP，也就是乳糖不耐）。比對得知，LP 並不會影響喝奶、食用乳製品的行為。

直接喝奶才有乳糖代謝的問題，加工成起司等乳製品可以避免，但是「問題」也許不是真的問題。更進一步比對，LP 對於健康狀況也沒什麼影響。簡單說就是：對 33 萬位英國人的分析發現，LP 與否，無關緊要。

加上其餘資訊推論，現代社會在正常情況下，缺乏 LP 大概就是喝奶拉肚子，不是什麼嚴重的問題。例如隨著中國經濟發展，沒有 LP 的中國人大量喝奶，多數也沒怎麼樣。

這也符合台灣人的經驗，台灣人配備 LP 的比例不高，可是隨著飲食習慣改變，多數人也就是這樣喝奶。另外喝奶會改變人的腸道菌，影響消化狀況，也是一個影響因素。

飢荒、疾病，時代力量的逆境考驗？

為了解釋歐洲歷史上 LP 比例的大幅上升，許多論點提出喝奶的優點，但是想想頗有可疑。把鮮奶加工製成乳製品，就能輕易抵銷 LP 問題，即使是飢荒時節也不例外；不能直接喝奶也不會餓死，吃起司就好。在營養加分方面，能喝奶真的有什麼優勢嗎？

由人群中遺傳變異的比例變化，我們能評估天擇影響的結果，但是不見得能抓到當初天擇真正的目標。新研究的分析指出，LP 的意義似乎不在創造優勢，而是避免劣勢。

跑完一大堆統計分析後，有兩項因素和 LP 的關聯性最高。一項是人口數量的波動，另一項是人口的密度。論文的解釋是，人口數量波動和飢荒有關（飢荒讓人口減少），密度和傳染病有關（人變多會增加傳染病的機率）。

沒有 LP 的人直接喝奶，副作用往往是腹瀉，在豐衣足食的現代社會多半沒有大害，還能刺激代謝，順便減肥；雖然對某些人而言，拉肚子依然是困擾的問題。

至於營養不良的人，腹瀉更可能出問題；某些疾病下，拉肚子造成脫水，容易重傷害健康。時常被營養不良、傳染病、飢荒等災厄糾纏，是古代的常態。

由此推論，不論是饑荒的短期逆境，或是傳染病的長期逆境（論文沒有特別討論，我想也包括寄生蟲？），配備 LP 的人由於能少拉肚子，生存機率也會大一點。

魔鬼藏在拉肚子？

影響最大的年齡層可能介於 5 到 18 歲。此一小大人的階段，乳糖酶將漸漸失去作用；營養不良、體弱多病的人身體比較脆弱，拉肚子是要命的事，這或許正是天擇的目標！

古時候衛生狀況不佳，拉肚子大概很常見，而未成年人的死亡率也遠勝現在，小孩死掉並不意外。在此之下，能減少拉肚子的 LP 遺傳變異，長期累積下來，正面影響力或許頗為可觀。

這項研究的說法是否正確？它仍不足以算是決定性的證據，不過脈絡頗有道理。非洲也有多個獨立誕生的 LP 遺傳變異，相較於歐洲了解少很多，這是個潛在的研究方向。

另外不可忽視，讓乳糖酶維持作用的 LP 遺傳變異，也受到飲食習慣、生活背景影響，不單純是遺傳的事。例如自古牧業發達的蒙古、哈薩克，居民的 LP 比例一直很低，幾千年來也活得很好。少拉肚子也許能解釋歐洲的狀況，其餘地區不宜過度延伸。

延伸閱讀

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• 短篇  新石器時代適應歐洲北部，不吃魚的乳酪理論？
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• 小河公主等4000年前新疆人，遺傳不是西方人，也不是現在的東方人
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參考資料

1. Evershed, R. P., Davey Smith, G., Roffet-Salque, M., Timpson, A., Diekmann, Y., Lyon, M. S., … & Thomas, M. G. (2022). Dairying, diseases and the evolution of lactase persistence in Europe. Nature, 1-10.
2. The mystery of early milk consumption in Europe
3. Famine and disease drove the evolution of lactose tolerance in Europe
4. How humans’ ability to digest milk evolved from famine and disease
5. Ancient Europeans farmed dairy—but couldn’t digest milk

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。

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蘋果創辦人賈伯斯因為胰臟腫瘤辭世，然而奪走賈伯斯性命的並非胰臟癌，而是神經內分泌腫瘤（neuroendocrine tumor）。

林口長庚醫院腫瘤科黃文冠醫師表示，神經內分泌腫瘤常發生在消化道，例如胃、小腸、大腸、胰臟等處；值得注意的是，國外的神經內分泌腫瘤是以小腸居多，台灣則是以直腸最多，患者往往是做大腸鏡、直腸鏡時，意外發現神經內分泌腫瘤。

神經內分泌腫瘤是指起源於各種神經內分泌細胞的腫瘤，顧名思義就是具有神經和內分泌這兩種成分，黃文冠醫師指出，神經的意思是，它的結構跟神經元某些部分有點相似，具有比較緻密的核心顆粒。內分泌的意思是，這種腫瘤具有內分泌的功能，可能會分泌胰島素、胃泌素、升糖素等激素對人體造成影響。

神經內分泌腫瘤可分成「功能性」和「非功能性」，黃文冠醫師解釋，大約 20% 至 30% 的神經內分泌腫瘤屬於「功能性」，因為腫瘤分泌激素到血液中，而產生相對應的症狀，不同的激素會造成各種不同的症狀，例如消化性潰瘍引起腹痛、腹瀉、血糖異常升高或降低引起暈眩、咳嗽甚至引發喘鳴，或皮膚潮紅等。

大約 70 至 80% 的神經內分泌腫瘤屬於「非功能性」，這些腫瘤可能也有分泌激素，但是因為分泌的量較少，而沒有產生對應的生理活性，病人不會表現出相關症狀，但是抽血、驗尿還是會發現某些數值異常升高。

神經內分泌腫瘤是源自於神經內分泌細胞，黃文冠醫師指出，由於人體的各個器官，或多或少都具有神經內分泌細胞，所以都有可能產生神經內分泌腫瘤。較常見的是發生在消化道，約占 70% 至 75%，如膽、胃、小腸、大腸、直腸、胰臟等；大約 20% 至 25%，是發生在呼吸系統；出現在其他內分泌器官較為罕見，如甲狀腺、腎上腺等。

由於大部分病人沒有明顯症狀，不容易察覺神經內分泌腫瘤，往往是健康檢查作胃鏡、大腸鏡時意外發現。黃文冠醫師說，至於有症狀患者，在診斷上仍有相當複雜度，因為腹痛、拉肚子、咳嗽、暈眩等非特異性症狀很容易跟其他疾病混淆，無法在第一時間診斷，所以從症狀發生到確診神經內分泌腫瘤，可能會經過大概 5 至 7 年。

大家如果有消化性潰瘍、低血糖、腹瀉、暈眩等症狀，持續反覆性且莫名查不出原因，務必就醫接受評估或進一步檢查。

突破晚期神經內分泌腫瘤治療瓶頸

神經內分泌腫瘤的治療方式很多元，黃文冠醫師說，「開刀是最優先的治療考量，如果第一時間沒辦法開刀，可以使用生長抑制素、標靶治療、化學治療、放射性核素療法等。醫師會根據是否有功能性症狀、病理分期、腫瘤大小、腫瘤、腫瘤檢體生長抑制素受體表達情況、腫患者的身體狀況等因素，並整合各科別的專業，擬定合適的治療計畫。」

如果腫瘤較小顆，能夠接受手術的患者，相對預後較好，黃文冠醫師說，因為神經內分泌腫瘤的生長相對緩慢，術後只要定期追蹤即可。

如果發現時已經無法開刀、或是轉移、復發等相對比較晚期的患者，就會需要全身性治療，但往往經過生長抑制素、標靶治療、化學治療後，疾病可能還是漸漸惡化。

為了突破治療瓶頸，目前還可以使用放射性核素療法例如鎦。黃文冠醫師說，因為神經內分泌腫瘤常具有很豐富的生長抑制素受體，放射性核素療法便是將放射同位素與能夠和生長抑制素受體結合的藥物綁定在一起，如此一來，藥物就像精準導引的飛彈，一端能與神經內分泌腫瘤結合，一端能發出放射線，針對腫瘤細胞準確地進行放射線治療，有助於提升晚期神經內分泌腫瘤的治療成效。

因為放射性核素療法需要利用生長抑制素受體，所以腫瘤細胞的生長抑制素受體必須呈現陽性，才有辦法發揮作用。黃文冠醫師說，患者可以和醫療團隊詳細討論，共同選擇合適的治療方案。

貼心小提醒

神經內分泌腫瘤大多沒有症狀，如果出現症狀，可能會以反覆腹痛、腹瀉、潰瘍、低血糖、暈眩來表現，黃文冠醫師提醒，如果有相關症狀且反覆發作卻查無明顯原因，務必盡快就醫，才能及早發現，把握治療時機！

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克隆氏症通常好發於 20 ～ 30 歲年輕上班族以及 40 ～ 60 歲中老年族群兩階段，但各年齡層亦可能發生。台中榮民總醫院胃腸肝膽科陳家昌醫師表示，目前克隆氏症病因仍不清楚，可能與遺傳、免疫系統、腸道菌種等因素有關，可確定的是在歐美屬較常見疾病，亞洲克隆氏症患者則相對較少，推論或許與環境、體質、基因有關。

克隆氏症常見症狀有哪些？如何診斷？

陳家昌醫師指出，克隆氏症常見症狀為腹痛、腹瀉，這些症狀一般人或多或少會遇到，然而克隆氏症或潰瘍性結腸炎屬不易好轉的慢性疾病，如果症狀反覆發生、持續超過 3 ～ 6 個月都未好轉，就要警覺，應盡快至醫院檢查。

除腹痛腹瀉之外，克隆氏症還可能出現血便、發燒、腸道狹窄等症狀，有些病況較嚴重的患者，體重也會驟減。有些患者因症狀較輕微而忽略就醫導致延誤確診，錯失及早治療的時機。

發炎性腸道疾病的診斷較複雜困難，醫師會先評估患者症狀，再透過胃鏡、腸鏡確認是否有較典型的克隆氏症、潰瘍性結腸炎症狀。有些患者會做電腦斷層，看看腸道是否有狹窄或發炎的狀況。

進行內視鏡檢查時醫師通常會做切片，讓病理科醫師檢查是否有克隆氏症的病理表現，綜合各種線索來下診斷。

克隆氏症能痊癒嗎？目前有哪些治療方式？

陳家昌醫師解釋，每個病患疾病表現皆不太一樣，有些患者出現過一次嚴重的發作後，會有很長一段時間好好的，感覺上似乎痊癒，但後來仍可能會再次發作；有些患者狀況可能一直都不太好，持續有輕度發炎狀況，一直不太舒服。

克隆氏症是個不易痊癒的慢性疾病，多數患者無法完全停藥，仍需持續服用免疫調節藥物，將病情控制穩定。若積極配合治療，大部分患者可像一般人正常生活。

克隆氏症治療不外乎內科藥物治療跟外科手術治療，藥物則是免疫調節藥物，如免疫抑制劑、類固醇等，有些患者可考慮使用生物製劑，原則上都是為了調節免疫系統。各藥物的機轉不盡相同，每個患者發炎程度也不同，故醫師會依患者狀況進行調整。

有些患者起初較嚴重，需直接使用生物製劑；症狀較輕微的患者，服用免疫調節藥物即可。類固醇是醫師蠻常使用的藥物之一，效果不錯且快速，但類固醇不能長期使用，通常使用於急性期。

使用生物製劑還是需搭配傳統口服藥物，一般很少單用生物製劑就將克隆氏症控制穩定，會使用到生物製劑的患者多為是中重度發炎，故還會搭配免疫抑制藥物或免疫調節藥物。

不只有腸道！克隆氏症還可能有多種腸道外症狀

克隆氏症為一種全身各處皆可能出現發炎的免疫疾病，若未及早控制恐引發其他腸道外症狀，如肝炎、關節炎、皮膚、口腔、眼睛、血管性栓塞等。

陳家昌醫師提醒，眼睛部分需特別注意，因嚴重的眼睛併發症恐造成視力減退、甚至失明。克隆氏症患者若覺得視力模糊或眼睛不適，應保持警覺盡快就醫，檢查是否有眼睛病變，如虹彩炎、葡萄膜炎等，及早預防才能避免失明的風險。

克隆氏症病友飲食是否有需特別注意的地方？

陳家昌醫師建議，若發炎狀況嚴重，飲食須特別注意，應以低渣飲食為原則。因腸道發炎會變得狹窄，若食物太硬、太大，不好消化，會造成患者不適。肉類應選擇較嫩的肉類，避免油炸、太硬。水果及蔬菜盡量選擇纖維質較低或打成汁。一些刺激性的食物，如辣椒、胡椒、大蒜等容易刺激腸道引起疼痛。牛奶、奶製品則會讓部分患者脹氣，在急性期要多留意。

如果患者已控制得很好，無發炎狹窄的問題，基本上飲食上無特別限制，但易產生病菌的生食類仍需避免。

日常生活須注意什麼？

陳家昌醫師提醒，患者應定期回診追蹤，積極配合醫師調整治療策略，不少患者剛確診時都會有些半信半疑，用藥一陣子後就感覺改善很多，覺得「應該好的差不多了，不用再吃藥了吧」，過了一段時間再回診通常就會發現疾病再次惡化，且這類案例屢見不鮮。

陳家昌醫師分享，曾有個 20 多歲女性患者出現腹痛、血便等症狀，起初以為是痔瘡，後來因症狀反覆出現，做了腸鏡才發現是發炎性腸道疾病，服用一段時間的免疫調節藥後，症狀曾一度改善，而後她未定期追蹤，直到某次嚴重血便、腹痛、發高燒才再度就診，腸鏡檢查發現已是嚴重發炎，需住院治療，經使用類固醇後，出現變胖、青春痘等副作用。後來醫師協助申請生物製劑治療，讓腸道狀況逐漸好轉，後續在門診追蹤服藥控制。

陳家昌醫師分享，克隆氏症患者本身其實蠻辛苦，家人、朋友的支持對他們有很大的幫助，讓他們不會一個人面對疾病。旁人能適時給予支持，對患者相當重要！

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• 作者／劉育志 醫師
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「林醫師好！」老先生中氣十足地打招呼。

「你是…」醫師回過頭，愣了一會兒才認出來，「哇！你變好多啊！」

「是啊，我現在都吃得下，身體狀況好很多了。」

那是一位克隆氏症的病患，常常因為腹瀉、腹痛而住院，體重也減輕很多。國立陽明交通大學附設醫院肝膽胃腸科林毅軒醫師分享，接受免疫抑制劑治療期間，他的白血球一度降到只剩 100 顆／ul，遠低於正常值，狀況不甚樂觀。

由於腸道有狹窄的狀況，建議手術治療，林毅軒醫師說，為了控制病情，當時有使用生物製劑治療，讓腸道更加穩定。經過半年多，患者的體重回升了 20 公斤，整體狀況大幅改善，讓人非常開心！

什麼是發炎性腸道疾病？

發炎性腸道疾病是腸道處於慢性發炎的狀態，林毅軒醫師指出，可能是因為環境、感染而誘發身體免疫反應，使免疫系統攻擊自己的腸道組織，甚至全身器官，而造成一連串併發症。

發炎性腸道疾病大致分為兩大類，潰瘍性大腸炎以及克隆氏症。林毅軒醫師解釋，潰瘍性大腸炎病患主要會有腹瀉、血便等狀況，可能因為裡急後重而坐立難安。在腸道慢性發炎下，患者可能有貧血的情形，容易感到倦怠，恐影響學業、工作及生活品質。

克隆氏症可能對所有消化道造成影響，包括食道、胃、小腸、大腸等，林毅軒醫師說，克隆氏症會產生腹痛、腹瀉，並使吸收功能變差，導致體重減輕，由於整層腸壁發炎，病患可能出現瘻管、穿孔、腸道狹窄等嚴重併發症。

綜合評估發炎性腸道疾病的嚴重程度

我們可以從病患的主觀症狀，包含腹瀉腹痛次數、嚴重程度，以及病患生活品質做評估。林毅軒醫師說，從客觀的角度，可以抽血觀察發炎指數、檢驗糞便鈣衛蛋白（Fecal calprotectin），另外也可藉由內視鏡，包含大腸鏡、小腸鏡以及膠囊內視鏡，觀察腸道黏膜紅腫、出血、潰瘍的分布範圍及嚴重程度。

除此之外，還能運用影像檢查，如小腸攝影、電腦斷層及核磁共振等，綜合各項資訊可以評估發炎性腸道的嚴重程度。

臨床上會依據主觀和客觀的證據，將發炎性腸道疾病分為輕度、中度、重度，林毅軒醫師解釋，如果以廚師做料理來比喻腸道的發炎程度，輕度是小火燉煮，中度到重度則是大火快炒。

輕度到中度發炎性腸道疾病可以使用傳統的 5－ASA 藥物、類固醇或免疫調節劑，把小火控制住。林毅軒醫師說，若是中度到重度發炎性腸道疾病，使用傳統藥物可能緩不濟急，因此除了使用類固醇，也會盡快以生物製劑介入，減少月亮臉、水牛肩、免疫力下降等副作用的發生。

生物製劑屬於單株抗體藥物，作用機轉較精準，治療成效優於傳統藥物。林毅軒醫師分析，若有皮膚、關節、眼睛等腸道外症狀，可以選擇抗腫瘤壞死因子製劑；若以腸道表現為主，可以使用淋巴球遷徙阻斷劑，因為專門作用於腸道，所以安全性較高，有較少感染風險、較少癌症風險。

「生物製劑能夠改善臨床症狀，有助達到腸道黏膜癒合，」林毅軒醫師說，「腸道黏膜癒合可以減少併發症的發生，降低後續需要手術治療的機會。若是病患出現腸道狹窄需要開刀，使用生物製劑也可以讓腸道在手術前後維持在較穩定的狀態。」

發炎性腸道疾病的治療重點是腸道黏膜癒合

經過治療後，腹瀉、血便等主觀症狀改善，表示發炎性腸道疾病逐漸受到控制，但不代表腸道沒有發炎反應，林毅軒醫師提醒，我們需要透過各種客觀證據來評估，包含抽血、糞便鈣衛蛋白、內視鏡檢查等。

「腸黏膜癒合」是治療發炎性腸道疾病時非常重要的目標，林毅軒醫師強調，在治療前我們會用大腸鏡、小腸鏡觀察腸道黏膜狀況，看看是否有紅腫、潰瘍；而在治療期間，更需要用內視鏡檢查，觀察腸道黏膜紅腫是否改善，黏膜的血管紋路是否明顯。如果可以達到腸黏膜癒合，看起來跟一般人無異的狀態，可以減少嚴重併發症的發生，也是我們追求的目標。

持續接受治療，維持在腸道黏膜癒合的狀態，能夠減少病情反覆發作的機會，降低使用類固醇的機會，生活品質能獲得顯著改善，未來較不會因為嚴重併發症而開刀，罹患腸胃道腫瘤的風險也能夠下降。

貼心小提醒

發炎性腸道疾病會讓人出現腹痛、腹瀉、血便、體重減輕等症狀，很容易被誤認為是腸胃炎，往往需要至腸胃科就診，進行完整的檢查，以免延誤治療時機。

經過治療，症狀改善後，患者仍要定期追蹤治療，林毅軒醫師叮嚀，發炎性腸道疾病的治療目標是腸黏膜癒合，保持腸黏膜癒合，能有較好的預後，對於課業、工作、生活品質都有正面的幫助！

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